楊庭楷，文 進(jìn)，紀(jì)志剛，董德鑫，葉子興

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 泌尿外科， 北京 100730)

嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma)是起源于腎上腺嗜鉻細(xì)胞的罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要分泌兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性高血壓、低血壓、心悸、頭痛和其他癥狀(臉色蒼白、惡心、腹痛、胸痛、乏力、面色潮紅、發(fā)抖和心律失常等)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)高血壓危象、心力衰竭、心肌梗死等危及生命的癥狀。囊性嗜鉻細(xì)胞瘤(cystic pheochromocytoma)則更為罕見(jiàn)，且其臨床表現(xiàn)常不典型，由于術(shù)前漏診嗜鉻細(xì)胞瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)和可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，臨床醫(yī)生已經(jīng)對(duì)腎上腺囊性占位進(jìn)行更頻繁的診斷篩查，確診囊性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者數(shù)量正在逐漸增加。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外關(guān)于囊性嗜鉻細(xì)胞瘤的部分病例報(bào)道，對(duì)其診斷與治療進(jìn)展做一綜述。

嗜鉻細(xì)胞瘤的囊性改變是腫瘤黏液樣變性或局部出血后壞死的結(jié)果，該過(guò)程始于病灶內(nèi)出血， 然后出現(xiàn)局部壞死，其觸發(fā)機(jī)制可能是腫瘤體積過(guò)大，導(dǎo)致腫瘤血供不足。囊性嗜鉻細(xì)胞瘤患者大多無(wú)明顯臨床癥狀，主要原因是分泌兒茶酚胺的細(xì)胞數(shù)量隨著腫塊中心廣泛壞死的囊性區(qū)域的增加而顯著減少，導(dǎo)致腫瘤主要由不具有生物活性的間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，其他儲(chǔ)存在囊腫中的兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物在腫瘤被分離出來(lái)之前沒(méi)有釋放到血液循環(huán)中[1]，這些因素也會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)囊性嗜鉻細(xì)胞瘤患者實(shí)驗(yàn)室檢查呈陰性。有研究[2]發(fā)現(xiàn)部分囊性嗜鉻細(xì)胞瘤患者主訴腹痛，這可能是導(dǎo)致囊性改變的因素導(dǎo)致的，在囊性化過(guò)程中的任何階段都可能會(huì)出現(xiàn)一定程度的疼痛，因此慢性腹部或腰部疼痛可能是囊性嗜鉻細(xì)胞瘤更為常見(jiàn)的癥狀。曾經(jīng)也有過(guò)囊性嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)為伴有復(fù)發(fā)的非心源性肺水腫、持續(xù)性低血壓休克和急性冠脈綜合征的病例報(bào)道[3]。臨床上，囊性嗜鉻細(xì)胞瘤容易被誤診為腎腫瘤[4]、肝膿腫、肝囊腫、胰腺遠(yuǎn)端腫物[5]等。

1 診斷

1.1 定性診斷

對(duì)于嗜鉻細(xì)胞瘤最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查是24 h尿游離兒茶酚胺測(cè)定。目前推薦的篩查方法是血漿游離腎上腺素或尿腎上腺素的測(cè)定，最新的證據(jù)表明血漿檢測(cè)的敏感性與特異性優(yōu)于尿液檢測(cè)，而且血漿中腎上腺素的測(cè)定結(jié)果比尿中腎上腺素的假陽(yáng)性結(jié)果少，游離腎上腺素、去甲腎上腺素和3-甲氧基酪胺的測(cè)定是首選的血漿測(cè)試方法，兩種及以上兒茶酚胺代謝物的濃度增加高度提示嗜鉻細(xì)胞瘤的可能[6]。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中，血漿腎上腺素的敏感性為89.5%至100%，特異性為79.4%至97.6%。尿中腎上腺素檢測(cè)的敏感性為85.7%至97.1%，特異性為68.6%至95.1%[7]。

目前報(bào)道的大多數(shù)囊性嗜鉻細(xì)胞瘤患者血清及尿?qū)嶒?yàn)室檢查均為陰性，這是因?yàn)槟[瘤分泌的兒茶酚胺大多在腫瘤內(nèi)代謝，只有少量被釋放到血液循環(huán)中，其含量不足以產(chǎn)生異常的尿液及血液化驗(yàn)指標(biāo)，這增加了術(shù)前診斷囊性嗜鉻細(xì)胞瘤的困難，若術(shù)前過(guò)于重視尿液和血漿的看似正常的實(shí)驗(yàn)室檢查，可能會(huì)導(dǎo)致誤診[8]，進(jìn)一步出現(xiàn)術(shù)中及術(shù)后更嚴(yán)重的后果。純腎上腺素分泌型囊性嗜鉻細(xì)胞瘤[9]很罕見(jiàn)，只占嗜鉻細(xì)胞瘤總數(shù)的不到10%，但是其代謝活性比去甲腎上腺素分泌型高10倍，而去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)分泌型通常與持續(xù)性高血壓有關(guān)；分泌大量的腎上腺素(epinephrine,E)與NE和陣發(fā)性高血壓有關(guān)；純E分泌型則可能導(dǎo)致低血壓而不是高血壓。對(duì)于可疑嗜鉻細(xì)胞瘤或者無(wú)功能嗜鉻細(xì)胞瘤患者，可以選擇測(cè)定血漿嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)，血漿CgA水平也可以用于診斷和監(jiān)測(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤的治療效果。

1.2 定位診斷

CT(computed tomography)和MRI(magnetic resonance imaging)是臨床上診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的常用影像學(xué)定位手段。在增強(qiáng)CT上，嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，腫瘤內(nèi)可有壞死囊性變、鈣化及出血等。囊性嗜鉻細(xì)胞瘤在腹部CT上的主要特征是囊壁相對(duì)較厚，在給予造影劑后囊壁出現(xiàn)強(qiáng)化。磁共振成像顯示腫瘤在T1加權(quán)圖像上呈低強(qiáng)度信號(hào)，在T2加權(quán)圖像上壞死區(qū)域呈高強(qiáng)度信號(hào)，并且MRI對(duì)于由病變內(nèi)出血引起的液-液水平的檢查比CT更敏感，而且避免了增強(qiáng)CT檢查時(shí)注射碘造影劑引起高血壓危象的潛在危險(xiǎn)，因此，在評(píng)估腎上腺囊腫時(shí)，如果其他影像學(xué)檢查考慮腎上腺單純囊腫甚至實(shí)驗(yàn)室檢查也正常，應(yīng)行MRI檢查。但是對(duì)于體積較大的囊性嗜鉻細(xì)胞瘤，腹部CT及MRI均不能準(zhǔn)確地檢查出腫瘤的起源器官，巨大的腎上腺腫瘤也會(huì)導(dǎo)致腺體的萎縮，使殘余腺體無(wú)法辨認(rèn)。因此，許多巨大囊性嗜鉻細(xì)胞瘤通常直到手術(shù)切除時(shí)出現(xiàn)了血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定才能被診斷，甚至到術(shù)后病理檢查才能確診。若上述影像學(xué)檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)時(shí)，可以行131I-間碘芐胍(123I-metaiodobenzylguanidine,131I-MIBG)功能顯像[10]。131I-MIBG是胍乙啶的類(lèi)似物，與去甲腎上腺素競(jìng)爭(zhēng)突觸再攝取受體，兒茶酚胺分泌型腫瘤對(duì)該放射性藥物的吸收增加。MIBG顯像的優(yōu)點(diǎn)是能夠檢查全身并定位腎上腺外病變，并且有助于確定在CT或MRI上不明顯的小的嗜鉻細(xì)胞瘤，還可以評(píng)估嗜鉻細(xì)胞瘤的功能狀態(tài)，以及篩查可能復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的嗜鉻細(xì)胞瘤[11]。有研究表明，氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射磁共振成像系統(tǒng)(positron emission tomography-magnetic resonance,PET/MR)或者18F-FDG PET/CT在此類(lèi)疾病中的作用主要在于能夠精確地顯示腫瘤的組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步評(píng)估疾病的程度[12-13]。

1.3 病理診斷

目前很難根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查或者組織病理學(xué)的特征來(lái)區(qū)分良惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，而是主要通過(guò)腫瘤有無(wú)局部侵襲或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移來(lái)判斷的，囊性嗜鉻細(xì)胞瘤也是如此[14]。既往認(rèn)為腫瘤體積大小可以預(yù)測(cè)其惡性潛能[15]，然而隨著大量巨大良性嗜鉻細(xì)胞瘤的病例報(bào)告，腫瘤體積大小不再被用作侵襲性疾病的明確指標(biāo)[16]。在組織學(xué)上，PASS評(píng)分(the Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score)可以被用來(lái)區(qū)分腫瘤的良惡性[17]。該評(píng)分系統(tǒng)通過(guò)評(píng)估腫瘤是否有血管及周?chē)M織侵犯、腫瘤生長(zhǎng)方式、腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)等特點(diǎn)來(lái)評(píng)分并將評(píng)分相加，惡性腫瘤的PASS評(píng)分≥4，而良性腫瘤的PASS評(píng)分<4。既往也有過(guò)惡性囊性嗜鉻細(xì)胞瘤病例的報(bào)道，該病例侵犯了肝臟和右腎[18]。

2 治療

2.1 術(shù)前準(zhǔn)備

手術(shù)切除是嗜鉻細(xì)胞瘤的根治手段，但是具有較高的手術(shù)和麻醉風(fēng)險(xiǎn)，任何接受腎上腺手術(shù)的患者均應(yīng)進(jìn)行術(shù)前24 h尿或血漿腎上腺素測(cè)定。鑒于囊性嗜鉻細(xì)胞瘤隱匿的臨床表現(xiàn)導(dǎo)致術(shù)前易漏診、誤診的特點(diǎn)，在手術(shù)治療前進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備是極為重要的。目前針對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤的術(shù)前藥物準(zhǔn)備首選α受體阻滯劑[19]，主要藥物有非選擇性α受體阻滯劑酚芐明和選擇性α1受體阻滯劑如多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪。α受體阻滯劑可以防止術(shù)中兒茶酚胺分泌造成的并發(fā)癥；若α受體阻滯劑控制血壓不理想，或患者無(wú)法耐受α受體阻滯劑的不良反應(yīng)，可以加用或單獨(dú)使用鈣離子拮抗劑，常用的藥物有硝苯地平、氨氯地平及尼卡地平等，鈣離子拮抗劑可以阻斷鈣離子進(jìn)入嗜鉻細(xì)胞，從而抑制兒茶酚胺的釋放。當(dāng)患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速時(shí)，需加用β受體阻滯劑對(duì)抗由α受體阻滯劑引起的反射性心動(dòng)過(guò)速，最常用的藥物為普萘洛爾；但在沒(méi)有應(yīng)用α受體阻滯劑控制血壓之前，不能單獨(dú)使用β受體阻滯劑，否則會(huì)導(dǎo)致高血壓危象，甚至心臟停搏。

2.2 手術(shù)治療

由于囊性嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查經(jīng)常為陰性，因此術(shù)前應(yīng)警惕漏診的可能并做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備，減輕術(shù)中的壓力以及提高患者預(yù)后。手術(shù)成功的關(guān)鍵在于能否正確地暴露腫物以及防止腫瘤包膜破裂[20]。手術(shù)時(shí)嘗試抽吸囊液也不可取，因?yàn)槟乙褐泻写罅康膬翰璺影奉?lèi)物質(zhì)，在被抽取后可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性低血壓[21]。在手術(shù)切除腫瘤的過(guò)程中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)意外的高血壓時(shí)，手術(shù)團(tuán)隊(duì)必須立即考慮嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷。結(jié)扎腎上腺中央靜脈會(huì)阻止大部分兒茶酚胺進(jìn)入血液循環(huán)，降低術(shù)中出現(xiàn)高血壓危象的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)在可行的情況下盡早完成這一步驟[4]。

對(duì)于腫瘤最大直徑≤12 cm的腫瘤，腹腔鏡腎上腺切除術(shù)是安全有效的[22]。腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后疼痛較少，術(shù)后腸梗阻的發(fā)生率更低，美容效果更好以及恢復(fù)更快，但是更容易導(dǎo)致囊腫破裂[20]。目前有4例經(jīng)腹腔鏡切除直徑>10 cm的嗜鉻細(xì)胞瘤的報(bào)道，其中2例采用了經(jīng)腹膜入路[23-24]，1例采用了腹膜后入路[25]，1例未說(shuō)明采用何種入路，但是進(jìn)行了雙側(cè)腎上腺切除術(shù)[26]，這幾例患者術(shù)前均有尿或血漿中腎上腺素升高，明確診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤，所有患者術(shù)前均接受了充分的α和/或β受體阻滯劑治療，手術(shù)過(guò)程順利，未發(fā)生嚴(yán)重的圍手術(shù)期并發(fā)癥，術(shù)后恢復(fù)良好。一項(xiàng)研究對(duì)接受腹腔鏡手術(shù)的嗜鉻細(xì)胞瘤患者根據(jù)腫瘤直徑進(jìn)行分組研究[27]，結(jié)果表明腫瘤直徑較大的患者(≥6 cm)術(shù)前口服酚芐明的劑量更高，24 h尿去甲腎上腺素和腎上腺素的水平更高，并且腫瘤直徑≥8 cm的患者需術(shù)中輸血的更多，在重癥監(jiān)護(hù)病房的監(jiān)護(hù)時(shí)間更長(zhǎng)。

如果術(shù)前懷疑是局部晚期惡性腫瘤，或者是能夠通過(guò)手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的晚期惡性腫瘤，應(yīng)選擇聯(lián)合臟器切除術(shù)[8]，這會(huì)降低兒茶酚胺對(duì)心血管系統(tǒng)的影響和降低病死率。當(dāng)晚期惡性腫瘤有局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不可手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)選擇姑息治療。

對(duì)于診斷為腎上腺囊性占位的患者，通常建議復(fù)雜囊性病變進(jìn)行手術(shù)，例如病變有隔膜、厚壁、鈣化、囊壁強(qiáng)化或病變內(nèi)部有實(shí)性腫塊；有明顯臨床癥狀的患者也應(yīng)行手術(shù)治療，例如無(wú)其他明確原因的慢性腹痛或者腫瘤壓迫其他器官引起的癥狀等[28]。

2.3 術(shù)后處理

由于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)性，患者術(shù)后應(yīng)于重癥監(jiān)護(hù)病房至少監(jiān)護(hù)24 h，以監(jiān)控和處理血壓、心率和血糖波動(dòng)[22]。術(shù)后長(zhǎng)期細(xì)致的隨訪很重要，所有嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)的患者術(shù)后隨訪應(yīng)該至少達(dá)到10年，高風(fēng)險(xiǎn)患者(年輕患者、遺傳病患者、腫瘤體積較大患者等)應(yīng)進(jìn)行終生每年隨訪。

3 小結(jié)

嗜鉻細(xì)胞瘤是分泌兒茶酚胺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其發(fā)病率不高，而囊性嗜鉻細(xì)胞瘤更是罕見(jiàn)，患者通常無(wú)明顯臨床癥狀，術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查也經(jīng)常無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)治療前很難確診，CT、MRI等影像學(xué)檢查上發(fā)現(xiàn)腎上腺區(qū)域有囊性占位時(shí)均應(yīng)警惕嗜鉻細(xì)胞瘤。手術(shù)是囊性嗜鉻細(xì)胞瘤的首選治療方法，充分的術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中細(xì)致的操作、術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)對(duì)于囊性嗜鉻細(xì)胞瘤的成功治療極為重要。