夏韻 綜述 田源 審校

1.貴州省疾病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

前列腺癌是全球五大癌癥之一，是發(fā)生于男性的發(fā)病率極高的惡性腫瘤之一，常起源于前列腺外周帶，近年來該病發(fā)病率逐漸升高，目前已經(jīng)是男性第二大癌癥群[1]。前列腺癌的早期診斷和早治療是保證生存率最為關(guān)鍵的因素，因此提高早期前列腺癌的檢出和確診率非常關(guān)鍵，但這不可避免的又會(huì)帶來過度診療的問題。目前對(duì)于早期前列腺癌的最佳檢查手段為直腸指檢聯(lián)合前列腺特異性抗原(PSA)檢查，但PSA在前列腺癌檢測(cè)中的表現(xiàn)不太理想，PSA檢查敏感性高，但特異性較低；其他常見的情況如良性前列腺增生、前列腺炎和尿路感染都可能導(dǎo)致PSA水平升高[2]。而前列腺癌的確診又必須要依靠前列腺穿刺活檢，這意味著很多患者可能要進(jìn)行反復(fù)的穿刺或者不必要的穿刺活檢，造成過度診療。因此目前迫切一種診斷早期前列腺癌的可靠指標(biāo)。PCA3基因即Prostate cancer gene 3，是一種非編碼的大鏈RNA，與非癌前列腺組織相比，它在前列腺癌中高度過表達(dá)[3]。有研究[4]證明PCA3基因mRNA檢測(cè)可作為前列腺癌患者有效診斷方法。而且PCA3可以在前列腺癌患者的尿液中檢測(cè)到，并且被發(fā)現(xiàn)與前列腺大小和血清PSA水平無關(guān)。2012年2月，美國(guó)食品和藥物管理局通過了一項(xiàng)決策，PCA3可作為前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中用于評(píng)價(jià)既往前列腺活檢陰性的男性的是否必要活檢的指標(biāo)[5]。

1 PCA3的檢查方法

由于PCA3在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于非腫瘤性前列腺組織或其他組織，所以只要能檢測(cè)到前列腺腫瘤細(xì)胞的樣本中一般都能檢出PCA3的存在，例如前列腺癌患者的前列腺細(xì)胞組織、尿液、血液、精液及前列腺液[6]，而尿中 PCA3測(cè)定作為一種方便無創(chuàng)的檢查手段應(yīng)用較多。采用上述樣本行RNA抽提，再把所得總RNA用于RT-PCR，之后即可用特定引物擴(kuò)增出PCA3基因片段。

2 PCA3的單獨(dú)應(yīng)用

2.1對(duì)早期前列腺癌的診斷的影響 PCA3作為前列腺癌腫瘤標(biāo)記物特異性極高，它在前列腺癌組織中過表達(dá)，在非前列腺癌的癌組織和正常的前列腺組織中不表達(dá)或低表達(dá)[7]，早在2013年就有研究[8]提出 PCA3是早期前列腺癌檢測(cè)的一項(xiàng)很好的選擇，近幾年也有研究者提出類似觀點(diǎn)，付衛(wèi)華[9]等研究發(fā)現(xiàn)尿 PCA3 評(píng)分對(duì) PSA為10～20 ng/mL的男性具有更高的前列腺癌預(yù)測(cè)價(jià)值，還有研究[10]發(fā)現(xiàn)通過受試者工作特征曲線(ROC)曲線分析后，尿沉渣和尿外泌體中PCA3評(píng)分診斷PCa的曲線下面積(AUC)顯著大于血清PSA(P=0.042、0.027)，對(duì)PCa更具預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2對(duì)前列腺穿刺活檢的影響 目前，前列腺癌的確診主要是依靠前列腺穿刺活檢，但活檢的陽性率低，使得過度診療不可避免，這對(duì)患者來說是有創(chuàng)而痛苦的。而PCA3的特點(diǎn)可以在一定程度上作為對(duì)穿刺結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)，如果能妥善應(yīng)用，可以減少很多不必要的檢查。有研究[11]顯示PCA3對(duì)于選擇第一次活檢為陰性時(shí)應(yīng)重復(fù)活檢的患者特別有用，J.T.Wei等[12]在研究中引入了尿PCA3評(píng)分，發(fā)現(xiàn)當(dāng)評(píng)分大于60的情況下，對(duì)此類患者進(jìn)行初次活檢組的陽性率高達(dá)80%(95%CI，72%～86%)，重復(fù)活檢組陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為88% (95% CI，81%～93%)，這表明如果PCA3的應(yīng)用能顯著減少不必要的前列腺穿刺。而近來關(guān)于PCA3的研究越來越多，其他研究者發(fā)現(xiàn)尿PCA3評(píng)分的確是一種診斷價(jià)值極高的檢查手段，它能幫助判斷PSA升高的患者行前列腺穿刺活檢的必要性，和提供初次活檢陰性的患者是否需行二次前列腺穿刺活檢依據(jù)[13]。還有些國(guó)外研究者也提出在全球范圍內(nèi)，目前的研究趨勢(shì)顯示，在特異性和預(yù)測(cè)值方面，PCA3評(píng)分優(yōu)于 PSA；且有很多研究都表明，PCA3 評(píng)分提高了活檢陽性的預(yù)測(cè)；PCA3評(píng)分在預(yù)測(cè)活檢結(jié)果方面也優(yōu)于 PSA、游離/總PSA和PSA密度[14]，因此使用 PCA3 作為二線標(biāo)記可能會(huì)避免至少 50%不必要的活檢[15]。

2.3PCA3的預(yù)后價(jià)值 H.Alexander等[16]研究發(fā)現(xiàn)前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGPIN)患者的PCA3評(píng)分明顯高于無HGPIN的患者，如臨床分期T2的PCA3評(píng)分比T1的高，Gleason評(píng)分≥7的PCA3評(píng)分比<7的高，癥狀顯著的PCA3評(píng)分比不顯著的高；何平勝等[17]研究中也發(fā)現(xiàn)尿PCA3評(píng)分與腫瘤體積、分期和Gleason評(píng)分均有關(guān)，并且有隨著腫瘤體積增大、分期和Gleason評(píng)分增加而升高的趨勢(shì)，他們推測(cè)這種現(xiàn)象可能與腫瘤細(xì)胞間連接疏松程度有關(guān)，并提出尿PCA3評(píng)分對(duì)前列腺癌病情評(píng)估及監(jiān)測(cè)的有重要參考價(jià)值。但也有研究[18]發(fā)現(xiàn)Gleason評(píng)分和尿PCA3水平之間沒有顯著的關(guān)系。另有研究[19]提出低PCA3評(píng)分似乎與腫瘤無關(guān)和腫瘤體積小顯著相關(guān)，并可能有助于選擇前列腺癌患者進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)。綜上看來，PCA3評(píng)分在預(yù)測(cè)前列腺活檢較高Gleason分級(jí)中的確切作用仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，有待進(jìn)一步研究。

3 與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用

PCA3作為新型前列腺癌參考診斷指標(biāo)，與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能發(fā)揮更大的作用。有研究[20]顯示，對(duì)于位于PSA灰區(qū)的患者，PSA、PCA3和預(yù)測(cè)概率位于臨界值時(shí)，PSA聯(lián)合檢測(cè)PCA3能極大的提高前列腺癌診斷的特異度和敏感度，有助于早期確診。S.A.Tomlins等發(fā)現(xiàn)[21]結(jié)合尿液T2：ERG和PCA3評(píng)分可以提高血清 PSA(或PCPTrc)預(yù)測(cè)活檢中前列腺癌和高級(jí)別前列腺癌的表現(xiàn)。另有研究[22]也表明，PCA3與TMPRSS2-ERG基因融合檢測(cè)相結(jié)合，使PCa檢測(cè)比單一生物標(biāo)志物更優(yōu)，可顯著減少前列腺活檢次數(shù)。張建華等[23]的研究表明，當(dāng)PCA3、fPSA、tPSA三者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)前列腺癌檢測(cè)的靈敏度、特異度都顯著高于它們單獨(dú)應(yīng)用，證實(shí) PCA3、fPSA、tPSA 三者聯(lián)合確實(shí)有較高的實(shí)用價(jià)值。還有人提出尿液中 PCA3、ERG、SPDE基因聯(lián)合能作為前列腺癌診斷的ExoDx評(píng)價(jià)體系，并有研究[24]發(fā)現(xiàn)此檢測(cè)能影響推遲或繼續(xù)活檢的總體決定，并改善患者分層。與mMRI的聯(lián)合應(yīng)用提高了PCA3檢測(cè)的準(zhǔn)確性和敏感性，全模型的使用顯著提高了成本/效益比，可以避免不必要的活檢[25]。

4 PCA3的不足之處

其一，相對(duì)高昂的檢查費(fèi)用和較為復(fù)雜檢測(cè)程序限制了它在臨床中的應(yīng)用[26]。其二，PCA3評(píng)分的表現(xiàn)取決于活檢病史；雖然在重復(fù)活檢中設(shè)置 PCA3評(píng)分的低分界點(diǎn)時(shí)，診斷不足的比率相當(dāng)?shù)?；但在初次的活檢設(shè)置中，這一比率不可以忽略，使得PCA3檢查存在一定的診斷不足的問題[15]。M.C.Gittelman等[27]在關(guān)于重復(fù)活檢的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似不足，在他們的研究中25閾值PCA3的評(píng)分仍會(huì)導(dǎo)致8例高級(jí)別的癌癥患者漏檢。其三、隨著MRI 的應(yīng)用變多，對(duì)于MRI高度懷疑的男性，PCA3的陰性預(yù)測(cè)值較低，陽性預(yù)測(cè)值較高；在對(duì)患者年齡和PSA進(jìn)行控制后，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用MRI懷疑評(píng)分對(duì)PCa的診斷比單獨(dú)使用PCA3更準(zhǔn)確(AUC 0.815 vs 0.690，P= 0.0013)[15]。

5 展 望

目前國(guó)內(nèi)外常用于PCa診斷的PSA、直腸指檢等方法仍然是一線診斷的方法，雖然目前這些方法沒有更好的替代者，但是或多或少這些檢查方法都在某些方面表現(xiàn)出了一定的局限性。而PCA3檢查，尤其是尿PCA3檢查，其檢測(cè)樣本簡(jiǎn)單易得，安全無創(chuàng)，并且已有研究證據(jù)顯示尿PCA3評(píng)分在前列腺癌診斷的特異性和預(yù)測(cè)重復(fù)活檢陽性風(fēng)險(xiǎn)方面有獨(dú)到的臨床效用。雖然PCA3目前只能作為二線的輔助檢查指標(biāo)，但PCA3評(píng)分在指導(dǎo)活檢決策方面的臨床價(jià)值現(xiàn)已得到證實(shí)。未來的PCA3評(píng)分肯定會(huì)在活檢決策過程中起到重要作用，以減少不必要的活檢。而多種生物標(biāo)志物和檢查手段的聯(lián)合應(yīng)用也可能會(huì)成為以后臨床檢驗(yàn)的主要發(fā)展方向，以提高PCa的診斷準(zhǔn)確率。