賀艷飛 郭小旭 姚培學(xué) 歐陽(yáng)瑤

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一病區(qū)，貴州省遵義市 563000，電子郵箱：1059455993@qq.com)

【提要】 白細(xì)胞介素17A(IL-17A)是一種重要的促炎細(xì)胞因子，可募集多種炎性細(xì)胞因子參與組織炎癥反應(yīng)，其在炎癥性、自身免疫性和纖維化疾病中具有重要作用。自噬是一種細(xì)胞自我保護(hù)的機(jī)制，即將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和功能失調(diào)的細(xì)胞器降解成代謝成分，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A和自噬與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就IL-17A和自噬在COPD發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)被認(rèn)為是全世界第四大死亡原因，其具有高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)乃家庭生活負(fù)擔(dān)造成嚴(yán)重影響[1]。COPD表現(xiàn)為漸進(jìn)的氣流限制，這一特點(diǎn)與氣道和肺組織對(duì)有毒顆?；驓怏w(如香煙)的異常炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)[2]。但目前COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究其發(fā)病機(jī)制具有重要意義。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17A是一種主要由Th17分泌的致炎細(xì)胞因子，可促使多種細(xì)胞因子的大量釋放，從而導(dǎo)致組織炎癥反應(yīng)[3]。自噬是一種進(jìn)化上保守的真核細(xì)胞的生理現(xiàn)象，它主要以降解衰老或損壞的可溶物質(zhì)和細(xì)胞器，來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)定、代謝等重要功能[4]。越來(lái)越多研究證明IL-17A[5]及自噬[6]在COPD的發(fā)生與發(fā)展中具有重要意義。本文就IL-17A的生物功能、自噬過程，以及兩者在COPD發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展做一綜述，以期更好地了解COPD的發(fā)病機(jī)制，探索新的治療靶向。

1 IL-17A

1.1 IL-17家族及來(lái)源 2005年，Harrington等[7]發(fā)現(xiàn)IL-17主要是由新型的CD4+T細(xì)胞的亞群—Th17細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子。IL-17家族主要有6種亞型，包括IL-17 A～F，IL-17A和IL-17F具備較高的同源性，因此，生物學(xué)特性較為相似；而IL-17E與IL-17A的同源性最低，生物學(xué)特性差異較大[8]。Th17細(xì)胞是IL-17A的主要來(lái)源，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和IL-6或IL-21的相互影響下啟動(dòng)視黃酸相關(guān)孤兒受體γt信號(hào)傳導(dǎo)通路使初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[8]：信號(hào)傳遞因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3在IL-6和IL-21誘導(dǎo)下，結(jié)合視黃酸相關(guān)孤兒受體γt和干擾素調(diào)節(jié)因子4基因，并與堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子組成復(fù)合體，協(xié)同誘導(dǎo)視黃酸相關(guān)孤兒受體γt的表達(dá)，這可進(jìn)一步促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化；同時(shí)，IL-23協(xié)同轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和IL-21作用于Th17細(xì)胞的表面，穩(wěn)定Th17細(xì)胞分化的整個(gè)過程及促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化[9-10]。不僅Th17細(xì)胞可以分泌IL-17，CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、肥大細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-17[11]。

1.2 IL-17A的生物學(xué)特性及功能 IL-17A是IL-17家族中最具有代表性且被研究最多的成員，其是由155個(gè)氨基酸連接構(gòu)成的同型二聚體糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為17 kDa ；研究表明，小鼠和大鼠的IL-17A與人類的IL-17A具有結(jié)構(gòu)同源性，均有保守的糖基化位點(diǎn)[12]。IL-17A主要通過結(jié)合IL-17受體A后與IL-17受體C形成異二聚體，通過有絲分裂原激活蛋白酶與核因子κB-DNA兩條途徑發(fā)揮其重要的生物學(xué)作用[13]。IL-17A具有重要的促炎作用，有研究證明，IL-17A在多種疾病(如癌癥、炎癥性和免疫性疾病)的免疫調(diào)控中可以發(fā)揮重要的生物學(xué)功能[7]，其能夠激活免疫細(xì)胞(如T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)以及非免疫細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞)，誘導(dǎo)釋放更多促炎介質(zhì)，如趨化因子和細(xì)胞因子，這些促炎物質(zhì)誘導(dǎo)和募集中性粒細(xì)胞至炎癥部位，而且能與其他細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用使組織炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，導(dǎo)致局部組織受損，進(jìn)一步促進(jìn)疾病的發(fā)生與發(fā)展[8]。

1.3 IL-17A與COPD 在COPD患者肺內(nèi)和支氣管腔中以中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥為主，IL-17A可通過招募中性粒細(xì)胞和促使其他細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8)的釋放來(lái)使炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，從而導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清和肺組織中IL-17A的表達(dá)水平與健康人群相比顯著增加，且IL-17A表達(dá)水平與COPD患者痰液中的中性粒細(xì)胞數(shù)目、肺功能的下降程度和血清C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，表明IL-17A在COPD的炎癥反應(yīng)和氣道損傷的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[15]。Xiong等[16]也觀察到與COPD小鼠模型比較，IL-17A敲除的COPD小鼠模型中肺實(shí)質(zhì)破壞減輕及炎癥細(xì)胞因子IL-6和IL-1β的水平降低，這也從反面證明了上述觀點(diǎn)。香煙煙霧的刺激是COPD發(fā)生的重要原因之一。Bozinovski等[17]將COPD患者肺組織標(biāo)本切片進(jìn)行培養(yǎng)并給予香煙煙霧刺激，發(fā)現(xiàn)肺組織內(nèi)IL-17A的水平顯著上升，提示IL-17A可能參與香煙煙霧導(dǎo)致的COPD的發(fā)生發(fā)展。動(dòng)物研究表明，給予香煙煙霧刺激COPD小鼠后，香煙煙霧可通過誘導(dǎo)磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)通路的激活和糖原合成酶激酶-3信號(hào)通路的失活來(lái)上調(diào)IL-17受體的表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞分泌IL-8，這可促使中性粒細(xì)胞進(jìn)入肺組織內(nèi)，從而促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生，進(jìn)而加重肺氣腫[18]。在另一香煙煙霧暴露的小鼠COPD模型中也發(fā)現(xiàn)，與COPD小鼠比較，IL-17A敲除的小鼠其支氣管肺泡灌洗液中包括中性粒細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞數(shù)目減少，并且肺氣腫癥狀減輕；而在IL-17A過表達(dá)的小鼠支氣管管腔中，高水平的IL-17A加速了肺實(shí)質(zhì)的破壞和中性粒細(xì)胞所致炎癥的發(fā)展[19]。以上研究表明，IL-17A在香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD的氣道炎癥和肺氣腫的發(fā)生發(fā)展中扮演著至關(guān)重要的角色。

氣道重塑是COPD的病理基礎(chǔ)，也是COPD治療的難點(diǎn)。IL-17A是一種重要的促纖維化細(xì)胞因子，參與COPD氣道重塑的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A不僅可促使成纖維細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子、誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分泌IL-6和IL-11，還能刺激粒細(xì)胞集落刺激因子的分泌，導(dǎo)致氣道內(nèi)膠原蛋白的大量積累，抑制外基質(zhì)的降解作用，從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增生，促進(jìn)氣道纖維化，參與COPD氣道重塑過程[20]。Lai等[20]研究表明，COPD患者痰液中IL-17A的表達(dá)水平明顯升高，而且與氣道壁的厚度呈正相關(guān)；而該課題組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證明，COPD小鼠氣道纖維化是IL-17A表達(dá)增加的病理結(jié)果。Ke等[21]的研究顯示，在香煙煙霧誘導(dǎo)的大鼠COPD模型中，血清IL-17A的水平顯著增高，提示IL-17A與香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD大鼠模型中的氣道重塑有關(guān)。Lai等[20]進(jìn)一步采用香煙煙霧提取物、IL-17A及兩者聯(lián)合作用于原代人支氣管成纖維細(xì)胞和人氣道上皮細(xì)胞，結(jié)果顯示，IL-17A表達(dá)的增加加重了炎癥因子和膠原沉積，而抑制IL-17A的表達(dá)可減少炎癥因子和膠原沉積。另有研究證實(shí)，香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD小鼠氣道重塑依賴于IL-17A[22]，敲除IL-17A可減輕氣道重塑和炎癥反應(yīng)[23]。這些結(jié)果均表明IL-17A參與香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD氣道重塑和炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。臨床研究方面，大多數(shù)臨床研究報(bào)告，吸煙的COPD患者血清中IL-17A水平顯著高于非吸煙的健康者及非吸煙的COPD患者，且與一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1) 呈負(fù)相關(guān)，表明IL-17A參與COPD患者氣道重塑的發(fā)生發(fā)展[24-25]。Jiang等[26]研究也發(fā)現(xiàn)，在吸煙COPD患者的肺組織中，IL-17A的表達(dá)水平顯著增高，IL-17A是通過調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程而參與COPD氣道重塑的發(fā)病過程。以上研究表明，IL-17A在COPD患者體內(nèi)高表達(dá)，IL-17A促進(jìn)了COPD氣道炎癥、氣道重塑及肺氣腫的發(fā)生發(fā)展，以及介導(dǎo)了香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD的發(fā)生發(fā)展。這些研究結(jié)果提示IL-17A可能將成為治療COPD的新靶點(diǎn)。

2 自 噬

2.1 概述 自噬分為選擇性和非選擇性兩種，選擇性自噬負(fù)責(zé)從特定細(xì)胞中清除受損的物質(zhì)，如細(xì)胞器；而非選擇性自噬則是在饑餓期間釋放能量供應(yīng)組織生理代謝反應(yīng)的過程[27]。完整的自噬過程包括3個(gè)階段：(1)起始/誘導(dǎo)(吞噬細(xì)胞的形成)；(2)自噬體的完成(自噬體膜的擴(kuò)張)；(3)成熟/再循環(huán)(自噬溶酶體的形成及其中的成分降解)。正常水平的自噬存在于多種細(xì)胞中，自噬是維持細(xì)胞功能的關(guān)鍵。應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)饑餓、感染和炎癥刺激常常觸發(fā)自噬[28]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)自噬過程發(fā)生異?？蓪?dǎo)致多種疾病的發(fā)生與發(fā)展，如自身免疫性疾病、心血管疾病、炎癥性疾病和腫瘤等[29]。

2.2 自噬與COPD 有研究表明，COPD患者體內(nèi)的自噬水平增強(qiáng)，活化的自噬會(huì)加重病理過程，影響COPD患者的預(yù)后[30-31]。與健康患者相比，COPD患者的外周血單核細(xì)胞中自噬蛋白(LC3Ⅱ /Ⅰ和Beclin-1)水平增加，且與預(yù)測(cè)的FEV1呈負(fù)相關(guān)，與炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α)的表達(dá)水平呈正相關(guān)[32]，這說明自噬活性的增強(qiáng)參與COPD氣道炎癥和氣道重塑的發(fā)生發(fā)展。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道上皮細(xì)胞中哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)表達(dá)明顯降低，而mTOR表達(dá)降低可促使自噬活性增強(qiáng)，并進(jìn)一步促使大量的炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8的釋放，導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥如小氣道損傷和肺實(shí)質(zhì)破壞的發(fā)生；在慢性香煙煙霧暴露的COPD小鼠肺組織中也可觀察到這種變化。Zhu等[33]臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在COPD患者氣道上皮細(xì)胞中自噬活性增強(qiáng)，進(jìn)一步用香煙煙霧提取物誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)自噬活性的增強(qiáng)可加重炎癥反應(yīng)。Wu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠COPD模型中，抑制支氣管上皮細(xì)胞中的自噬相關(guān)基因5的表達(dá)，即抑制自噬活性，可減少氣道炎癥反應(yīng)。這些研究證實(shí)自噬在COPD中被激活，且具有促進(jìn)COPD肺組織內(nèi)炎癥反應(yīng)水平及肺氣腫發(fā)生發(fā)展的作用。

另有研究發(fā)現(xiàn)，自噬水平減弱與COPD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[35-36]。Li等[37]研究發(fā)現(xiàn)，自噬減弱可致COPD氣道上皮細(xì)胞衰老，進(jìn)而加重氣道炎癥反應(yīng)。Monick等[38]報(bào)告，吸煙的COPD患者肺泡巨噬細(xì)胞中自噬囊泡數(shù)量增加，但由于存在自噬體運(yùn)輸至溶酶體的功能障礙，可導(dǎo)致自噬活性減弱，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞清除功能受損，最終導(dǎo)致COPD肺氣腫的發(fā)生；也有研究發(fā)現(xiàn)，在香煙煙霧誘導(dǎo)的小鼠COPD模型中，巨噬細(xì)胞的自噬損傷即自噬水平減弱可增加炎癥反應(yīng)，促進(jìn)COPD的炎癥反應(yīng)[39]。Bodas 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD小鼠模型中，自噬活性不足可加重氣道炎癥，而提高自噬水平后可減輕氣道炎癥；進(jìn)一步采用香煙煙霧提取物作用于人氣道上皮細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)自噬不足可加重炎癥反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)顆粒物可以通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/mTOR信號(hào)通路抑制自噬，從而誘導(dǎo)肺炎癥反應(yīng)和纖維化，參與COPD的發(fā)生發(fā)展[41]。總之，以上研究表明，自噬不足或減弱，可導(dǎo)致細(xì)胞清除功能受損，進(jìn)一步促進(jìn)COPD氣道重塑和氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展。

3 小 結(jié)

IL-17A在COPD患者體內(nèi)呈高表達(dá)且扮演促纖維化及促炎角色，而自噬異常激活及減弱可引起COPD的肺組織破壞、促進(jìn)炎癥反應(yīng)，IL-17A與自噬均參與了COPD的發(fā)生發(fā)展，但二者在COPD發(fā)生發(fā)展中的關(guān)系如何，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)告。筆者認(rèn)為，探究IL-17A、自噬與COPD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，分析二者在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用，或可成為將來(lái)治療COPD的方向。