廖柄清，劉欣武，趙成波，王潤(rùn)秀

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江西 贛州 341000）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）正成為日益突出的健康問(wèn)題，其在我國(guó)的患病率為10.8%［1］。礦物質(zhì)代謝紊亂、心血管事件、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)等作為CKD 患者常見的并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重影響CKD 患者的長(zhǎng)期預(yù)后而且明顯提高CKD 患者的死亡率。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（Fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是一種調(diào)節(jié)磷酸鹽和維生素D 代謝的骨源性激素，F(xiàn)GF23 濃度隨著腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的降低而逐漸增加，與健康個(gè)體相比，終末期腎?。‥SRD）患者的FGF23 濃度可以高1 000 倍［2］。目前認(rèn)為，F(xiàn)GF23升高是CKD 患者進(jìn)展至終末期腎病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與慢性腎臟病的發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。本文將圍繞FGF23 的生物學(xué)特性及其在CKD 疾病進(jìn)展中所發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述，并簡(jiǎn)要討論其在慢性腎臟疾病中潛在的作用。

1 FGF23的生物學(xué)特性

1.1 FGF23 的分子結(jié)構(gòu)FGF23 最早于2000 年在人類被鑒定成功。FGF23 是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GFs）家族中的成員，F(xiàn)GFs由包含120 個(gè)高保守氨基酸殘基的核心區(qū)、多變的N 末端及C 末端殘基組成［3］。家族中至少包含22 個(gè)成 員［4］，其 又被分 成7 個(gè) 亞 家族，F(xiàn)GF23 歸 屬于FGF19亞家族。FGF23由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成和分泌，此外，在骨髓靜脈竇的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞、胸腺、淋巴結(jié)、中樞室旁核中也有FGF23 分布，在其他器官的血管床中則缺如［5-6］，其基因定位于染色體12p13，與FGF19 及FGF21 基因產(chǎn)物有著24%和22%的氨基酸相似性。FGF23 是由251 個(gè)氨基酸組成的內(nèi)源性的蛋白，分子量約32 kD。N 端有24 個(gè)氨基酸組成信號(hào)肽，中間肽鏈為FGF 家族同源中心區(qū)，C 端的71個(gè)氨基酸為其特有序列［7］，在氨基末端具有FGF 受體位點(diǎn)，羧基末端具有Klotho 蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，這是FGF23 行使其功能的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在人的循環(huán)血液中測(cè)得FGF23 有兩種形式，分別是全段完整型FGF23（iFGF23）和無(wú)活性的C末端FGF23（cFGF23），cFGF23是iFGF23 裂解后的產(chǎn)物，只有完整的全長(zhǎng)FGF23 被認(rèn)為能夠激活FGFR/αKlotho 復(fù)合物和下游信號(hào)通路［8］。

1.2 FGF23 相關(guān)受體FGF23的作用由FGF受體（Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）介導(dǎo)，F(xiàn)GFR分4種類型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，其中對(duì)于FGFR1-3 膜外D3 結(jié)構(gòu)域的不同的剪切方式又形成了特異性的b 段和c 段受體同工型［9］。FGF23可與多種FGFR 結(jié)合，但是親和力較低，需要在輔因子αKlotho 蛋白的幫助下才能激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，LIU S 等［10］研究表明，在體外FGF23 可以和FGFR1c，F(xiàn)GFR3c 和FGFR4 結(jié)合，但在體內(nèi)FGF23 發(fā)揮效應(yīng)所活化的確切受體亞型目前仍不明確。在FGFR3和FGFR4缺失小鼠中，受體缺失并未影響血磷或1，25（OH）2-VitD3水平，同時(shí)WU A L 等［11］使用FGFR1的選擇性抗體激活劑來(lái)激活FGFR1，結(jié)果顯示FGFR1 受體的激活足以誘導(dǎo)成年小鼠中的FGF23表達(dá)并引起低磷血癥，這說(shuō)明FGFR1 可能是參與FGF23生理活動(dòng)的主要靶受體。

1.3 FGF23 與Klotho 蛋白Klotho 基因是在1997年發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)偶然沉默該基因的小鼠患上了早老性綜合征［12］，該基因主要在腎遠(yuǎn)曲小管、甲狀旁腺、脈絡(luò)叢中表達(dá)。之后另外兩個(gè)旁系同源基因，βKlotho［13］和γKlotho［14］也被發(fā)現(xiàn)，從此Klotho基因編碼產(chǎn)物被分為αKlotho、βKlotho、γKlotho3種。αKlotho在腎臟、甲狀旁腺、大腦和其他器官中均有高表達(dá)，但在其他器官中表達(dá)較少［12］。αKlotho 分為膜結(jié)合型、可溶型及分泌型3種［15］，膜結(jié)合型αKlotho為FGF23信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要基礎(chǔ)。膜結(jié)合型αKlotho 由2個(gè)重復(fù)序列（Kl1 和Kl2）組成，主要在遠(yuǎn)端小管和近端小管表達(dá)，在內(nèi)髓收集管也有少量表達(dá)，F(xiàn)GF23的n 端和αKlotho 的KL2 結(jié)構(gòu)域與FGFR 相互作用，F(xiàn)GF23 的c 端與KL1 和KL2 結(jié)構(gòu)域形成的囊袋結(jié)合，形成活性的三元受體復(fù)合物［16］，以完成調(diào)節(jié)腎臟的磷酸鹽、鈉和鈣的再吸收、1，25（OH）2-VitD3代謝、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 的表達(dá)等工作［17］。膜Klotho 作為FGF23 受體的共復(fù)制因子，增加了FGF23 受體的特異性，穩(wěn)定FGF/FGFR 結(jié)合，并增強(qiáng)了Klotho 依賴性FGF23 的作用［18］。但在幾年前，人們發(fā)現(xiàn)FGFR4——一種定位于心臟和大血管受體亞型，可以在無(wú)需Klotho 蛋白的作用下調(diào)節(jié)FGF23活動(dòng)［19］。

2 FGF23與礦物質(zhì)代謝

從魚類到人類的所有脊椎動(dòng)物中，F(xiàn)GF23/FGFR/αKlotho 三元復(fù)合物的一個(gè)既定功能是協(xié)調(diào)骨骼礦物質(zhì)代謝和腎臟對(duì)磷酸鹽的處理［20］。FGF23一方面可直接調(diào)節(jié)鈣、磷的體內(nèi)代謝，一方面可以與1，25（OH）2-VitD3、甲狀旁腺激素（PTH）共同構(gòu)成骨—腎—甲狀旁腺內(nèi)分泌軸，對(duì)體內(nèi)礦物質(zhì)調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。

2.1 FGF23 對(duì)鈣、磷代謝的直接調(diào)節(jié)磷酸鹽的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)有賴于鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（NaPi）的促進(jìn)作用，NaPi-2a 和NaPi-2c 主要表達(dá)于在腎近端小管的上皮細(xì)胞的頂膜，而NaPi-2b 主要表達(dá)于腸上皮細(xì)胞。在近端腎小管中，F(xiàn)GF23 與FGFR-αKlotho 復(fù)合物結(jié)合，直接激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2 和血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶SGK-1信號(hào)。隨后，SGK-1磷酸化Na+/H+交換調(diào)節(jié)輔因子（NHERF）-1，下調(diào)關(guān)鍵的磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi-2a 的膜表達(dá)，從而導(dǎo)致尿磷排泄增加［21-24］。而在遠(yuǎn)端腎小管中，F(xiàn)GF23信號(hào)通路通過(guò)（ERK）1/2和（SGK）-1直接激活WNK4，WNK4 激活后增加膜上皮鈣通道TRPV5 和大量的氯化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NCC，增加鈣和鈉在遠(yuǎn)端腎單位的吸收［25］。

2.2 FGF23對(duì)鈣、磷代謝的間接調(diào)節(jié)1，25（OH）2-VitD3可增加腸上皮細(xì)胞中NaPi-2b 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)磷的吸收，并可通過(guò)與nVDR 結(jié)合（nuclearVitamin D Receptor）的經(jīng)典基因途徑促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的鈣磷吸收［26］，同時(shí)增強(qiáng)PTH 的破骨作用，從而升高血鈣、血磷，1，25（OH）2-VitD3還能抑制PTH 基因轉(zhuǎn)錄及甲狀旁腺細(xì)胞增殖。PTH 主要作用于腎臟和骨骼，在腎臟一方面可提高lα-羥化酶的活性進(jìn)而促進(jìn)1，25（OH）2-VitD3合成，一方面在近端小管可抑制NaPi 依賴的磷吸收而增加尿磷排泄，在遠(yuǎn)端小管可以促進(jìn)鈣的重吸收而減少尿鈣的排泄，在骨骼則起破骨作用使骨鈣入血。而FGF23 則可以通過(guò)調(diào)節(jié)1，25（OH）2-VitD3、PTH來(lái)間接影響鈣磷代謝。

2.2.1 FGF23 與1，25（OH）2-VitD3FGF23 可以抑制腎近端小管CYP27B1并增強(qiáng)CYP24A1表達(dá)［27］，CYP27B1和CYP24A1分別編碼1α-羥化酶和24-羥化酶［前者是維生素D在腎羥基化的重要酶，后者則是1，25（OH）2D代謝的重要酶］從而導(dǎo)致1，25（OH）2-VitD3水平進(jìn)一步下降。而1，25（OH）2-VitD3可以促進(jìn)FGF23的生成，1，25（OH）2-VitD3通過(guò)作用于細(xì)胞上的維生素D 受體（VCR），介導(dǎo)VCR 與視黃醇X 受體（RXR）形成二聚體，該二聚體可結(jié)合于FGF23 基因上游啟動(dòng)因子，而后促進(jìn)FGF23的生成［27］。

2.2.2 FGF23 與PTH體外和體內(nèi)試驗(yàn)均證明，F(xiàn)GF23-FGFR1-αKlotho 復(fù)合物可作用于甲狀旁腺，降低PTHmRNA 及抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖以抑制PTH 合成與分泌，而且FGF23 還可上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞1α-羥化酶表達(dá)，增加局部1，25（OH）2-VitD3合成，以抑制PTH 合成［28］。相反，PTH 可以通過(guò)核受體相關(guān)蛋白1（Nurr1）提高FGF23mRNA 轉(zhuǎn)錄水平，以促進(jìn)FGF23的合成［29］。

3 FGF23與CKD 相關(guān)并發(fā)癥

3.1 FGF23 與鈣磷代謝紊亂許多研究顯示血FGF23 水平在CKD 早期（CKD1-CKD3 期）即開始升高［30］，而此時(shí)血磷、鈣、PTH 仍處于正常范圍內(nèi)，這被可能是機(jī)體為維持系統(tǒng)性磷平衡而做出的適應(yīng)性代償性反應(yīng)［31-32］。但隨著CKD 進(jìn)展，F(xiàn)GF23 可升高數(shù)十倍甚至上千倍，一方面，腎小球?yàn)V過(guò)率下降致FGF23排泄減少，且隨著CKD進(jìn)展，Klotho、FGFR表 達(dá) 減 弱［33］使FGF23 不 能 形 成FGF23/FGFR/aKlotho 三元復(fù)合物以發(fā)揮降磷作用，進(jìn)一步正反饋地促使FGF23 異常升高；另一方面，腎小球?yàn)V過(guò)率下降使腎臟排磷的能力減弱，F(xiàn)GF23 及PTH 促進(jìn)腎臟排磷的作用不足以抵消腎小球?yàn)V過(guò)率引起的磷排泄下降，升高的血磷又可刺激PTH 及FGF23 上升，大量升高的FGF23進(jìn)一步引起1，25（OH）2-VitD3減少。這一系列復(fù)雜的連鎖反應(yīng)造成了CKD晚期患者鈣、磷、1，25（OH）2-VitD3及PTH的代謝紊亂。

3.2 FGF23與甲狀旁腺功能亢進(jìn)CKD患者FGF23的升高與甲狀旁腺功能亢進(jìn)也有密不可分的聯(lián)系，首先，大量升高的FGF23引起1，25（OH）2-VitD3的缺乏，故此時(shí)1，25（OH）2-VitD3不能有效抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄及甲狀旁腺細(xì)胞增殖；其次，Klotho 表達(dá)水平隨著GFR 的降低而降低［33］，KRAJISNIK T 等［34］發(fā)現(xiàn)CKD 晚期患者甲狀旁腺組織中Klotho 和FGFR1 表達(dá)均下降，表明CKD 晚期由于甲狀旁腺組織中Klotho和FGFR1的減少使得Klotho/FGF23軸信號(hào)中斷，從而削弱了FGF23 對(duì)PTH 合成的抑制作用，使得PTH進(jìn)一步升高。

3.3 FGF23與心血管并發(fā)癥

3.3.1 FGF23 與血管病變幾十年來(lái)，血液透析患者死亡主要原因是心血管疾病，其中血管鈣化和內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵的潛在過(guò)程。DONATE-CORREA J等［35］發(fā)現(xiàn)鈣化血管中FGF23 的基因表達(dá)水平高于發(fā)生未鈣化病變的血管樣本，且觀察到FGFR1 和FGFR3在鈣化斑塊中表達(dá)。這些水平的增加是直接促進(jìn)鈣化過(guò)程的發(fā)展，還是對(duì)血管病變的防御，仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。JIMBO R 等［36］的數(shù)據(jù)顯示，在沒有Klotho 缺乏癥的情況下，暴露于FGF23 可通過(guò)促進(jìn)尿毒癥大鼠主動(dòng)脈環(huán)的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而增強(qiáng)磷誘導(dǎo)的血管鈣化。而令人困惑的是，SCIALLA等［37］卻發(fā)現(xiàn)無(wú)論培養(yǎng)基中的磷酸鹽濃度如何以及是否添加了外源可溶性Klotho，F(xiàn)GF23 對(duì)VSMCs 的磷攝取或磷誘導(dǎo)的鈣化沒有影響。同時(shí)，ZHU D等［38］報(bào)道了FGF23 可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑對(duì)小鼠VSMCs 的血管保護(hù)作用。顯然，需要更多的研究來(lái)闡明FGF23 在CKD 血管鈣化發(fā)病機(jī)制中的確切作用。VERKAIK M 等［39］發(fā)現(xiàn)FGF23 阻斷可防止CKD 誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，且FGF23 引起內(nèi)皮功能障礙可能與高FGF23 濃度引起的不對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）水平升高有關(guān)。因?yàn)锳DMA 可競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶（NOS）以減少NO的生成，并抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的繁殖進(jìn)而引起血管內(nèi)皮損傷。ADMA 通過(guò)蛋白水解被釋放，通過(guò)腎臟排泄被消除，但更多的是通過(guò)二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）代謝降解，而DDAH 受活性氧（ROS）轉(zhuǎn)錄后抑制，最近的研究表明，F(xiàn)GF23可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS［40］。所以不排除FGF23 通過(guò)間接抑制ADMA 的降解而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明。

3.3.2 FGF23 與尿毒癥心肌病尿毒癥心肌病在CKD 患者中極為常見，是該人群中心血管事件發(fā)病率和死亡率增加的重要因素，在CKD 患者的臨床研究表明，血清FGF23 水平與心血管疾?。ㄓ绕涫切募》屎瘢┗疾÷手g存在顯著的相關(guān)性。FGF23 在尿毒癥心肌病的病理生理學(xué)中起重要作用，F(xiàn)GF23已被證明可以在無(wú)需輔因子Klotho的參與下誘導(dǎo)孤立的新生大鼠心室心肌細(xì)胞肥厚性增長(zhǎng)，激活大量可引起肥大的基因，包括α-actinin、α-MHC、β-MHC、ANP和腦利鈉肽（BNP），而這些作用似乎是由鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT 途徑介導(dǎo)的［41-42］。GRABNER A 等［43］發(fā)現(xiàn)在高磷飲食（誘導(dǎo)FGF23 上調(diào)）的小鼠中，F(xiàn)GFR4 敲除可防止左室肥厚（LVH）和纖維化的發(fā)展，而在接受5/6部分腎切除術(shù)的大鼠中施用特定的抗FGFR4抗體可減輕心肌病的發(fā)展，可見FGF23似乎依賴于FGFR4的激活來(lái)介導(dǎo)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT信號(hào)級(jí)聯(lián)，進(jìn)而引起心肌的肥厚及纖維化。同時(shí)，B?CKMANN I 等［44］在5/6 部分腎切除大鼠的心室肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中觀察到FGF23刺激RAAS基因的表達(dá)并誘導(dǎo)NGAL 介導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素受體激活，提示FGF23可能還通過(guò)介導(dǎo)心臟局部RAAS的激活并促進(jìn)心肌肥厚和纖維化，然而其潛在的分子機(jī)制尚不清楚，需要更多地研究加以探索。

3.3.3 FGF23 與瓣膜鈣化心臟瓣膜鈣化是CKD患者心血管事件的重要危險(xiǎn)因素之一。心臟瓣膜鈣化不但可引起瓣膜狹窄或關(guān)閉不全，還可導(dǎo)致心律失常、心肌缺血，甚至心源性猝死。甘露等［45］通過(guò)分析維持性血液透析患者FGF23 與心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的關(guān)系發(fā)現(xiàn)血清FGF23 升高的患者心瓣膜異位鈣化發(fā)生率約是其他患者的3 倍；付玉玲等［46］通過(guò)研究持續(xù)非臥床腹膜透析患者FGF23 及可溶性Klotho水平與心臟瓣膜鈣化的關(guān)系發(fā)現(xiàn)高水平的FGF23及低水平的可溶性Klotho 是心臟瓣膜動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并指出今后FGF23 和可溶性Klotho 可能成為為預(yù)防及治療心臟瓣膜鈣化的生物靶點(diǎn)。但目前腎臟病患者FGF23 誘導(dǎo)心臟瓣膜鈣化的機(jī)制仍未明確，可能是通過(guò)影響鈣磷代謝間接引起，這有待今后進(jìn)一步研究。

3.4 FGF23 與腎性貧血CKD 中的貧血是一個(gè)由紅細(xì)胞生成障礙、鐵缺乏、炎癥等多因素作用的結(jié)果。FGF23 在貧血中具有多效性作用，有研究［47-48］發(fā)現(xiàn)CKD 患者的高循環(huán)FGF23 水平可引起腎促紅細(xì)胞生成素（EPO）分泌減少，在經(jīng)FGF23 信號(hào)傳導(dǎo)阻斷處理的正常小鼠和5/6 部分腎切除小鼠中，其血清EpomRNA 的表達(dá)均升高，然而FGF23 的這種作用需要怎樣的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路還不清楚；除此之外，還發(fā)現(xiàn)在5/6 腎切除小鼠模型中，單次腹膜內(nèi)注射FGF23 阻斷肽提高了紅細(xì)胞細(xì)胞周期的G2/M 期的類紅細(xì)胞比例，且伴隨著紅細(xì)胞凋亡的頻率降低。鐵是血紅蛋白合成的主要原料，鐵缺乏在CKD患者中也很普遍，這主要?dú)w因于這些患者中炎癥的存在［49］，促炎細(xì)胞因子（如IL-6，IL-1b，TNF-α）水平升高將導(dǎo)致鐵調(diào)素的上調(diào)，鐵調(diào)素反過(guò)來(lái)會(huì)抑制腸內(nèi)鐵的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致貧血，而用FGF23 阻斷肽抑制FGF23 信號(hào)傳導(dǎo)可顯著減少這些炎癥標(biāo)記物及鐵調(diào)素表達(dá)［48］?？偟膩?lái)說(shuō)，F(xiàn)GF23 可通過(guò)以下方式導(dǎo)致腎性貧血：（1）減少了腎臟中EPO 的分泌；（2）直接減少紅細(xì)胞在其細(xì)胞周期的G2/M 期中的比例，并增強(qiáng)了紅細(xì)胞的凋亡；（3）增強(qiáng)了炎癥環(huán)境，繼而促進(jìn)了鐵調(diào)素的過(guò)量并導(dǎo)致對(duì)紅細(xì)胞生成的鐵的限制。

3.5 FGF23 與炎癥在CKD 患者中，已發(fā)現(xiàn)FGF23 水平與炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物（如IL-6，CRP，TNF-α）以及蛋白質(zhì)產(chǎn)物的高級(jí)氧化顯著相關(guān)［50］。SINGH 等［51］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和FGF23 過(guò)量的各種動(dòng)物模型揭示，F(xiàn)GF23 可以直接靶向作用于肝臟以增強(qiáng)炎癥環(huán)境。肝臟細(xì)胞在哺乳動(dòng)物中具有高水平的FGFR4 表達(dá)，并且αKlotho 表達(dá)缺乏，在高血清FGF23 水平刺激下，F(xiàn)GF23 與肝細(xì)胞表面的FGFR4 結(jié)合以激活PLCγ/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT 信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致IL-6 和CRP 的合成和分泌增加，而在予以FGFR4 進(jìn)行藥理抑制后，這些炎癥標(biāo)志物含量可得到改善。此外，F(xiàn)GF23還可通過(guò)FRS2a/Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路以獨(dú)立于αKlotho的方式影響巨噬細(xì)胞并刺激腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)［52］，由于巨噬細(xì)胞高表達(dá)FGFR1，所以這種作用可能是由FGFR1 介導(dǎo)的。除了這些研究以外，KATO S等［53］提出 許 多促 炎基因 受FGF23 的 調(diào) 控，因?yàn)镕GF23 誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生主要?dú)w因于NFAT 激活，而NFAT 可誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子基因（如TNF-α，IL-2，IL-4和IL-6）。相反的，各種急性和慢性炎癥也可直接促進(jìn)FGF23 的產(chǎn)生。研究表明，在野生型小鼠腹膜內(nèi)注射熱滅活布魯氏菌或IL-1 會(huì)造成骨中FGF23mRNA 水平和血清C 端FGF23 蛋白水平增加10 倍［54］；同樣，IL-6 已被證明是FGF23 的新型調(diào)節(jié)劑［55］，在急性和慢性炎癥狀態(tài)下，IL-6 通過(guò)可溶性IL-6 受體（sIL-6R）介導(dǎo)的反式信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的磷酸化，從而增強(qiáng)了FGF23 從骨骼的合成和分泌；GLOSSE 等［56］在利用腎臟和腎外炎癥的動(dòng)物模型進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，高濃度的TNF-α?xí)詣┝恳蕾嚨姆绞教岣遀MR106細(xì)胞中FGF23 的產(chǎn)生。所以可以推測(cè)，F(xiàn)GF23 和炎性細(xì)胞因子互相誘導(dǎo)表達(dá)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，加重CKD 患者多組織臟器的病變。如果是這樣，針對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的靶向治療不僅可能具有抗炎作用，而且還可以降低循環(huán)中的FGF23 濃度，這將使CKD患者很大程度上獲益。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，在CKD 患者中，高水平的FGF23 與鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、心血管病變、貧血、炎癥等多種并發(fā)癥有著聯(lián)系。盡管對(duì)這些發(fā)病機(jī)制的探索才剛剛開始，但這些發(fā)現(xiàn)為CKD 的病理生理機(jī)制提供了新的和重要的見解，并可能為CKD的臨床干預(yù)提供新的治療方案。但是需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明FGF23 多效性作用的機(jī)制，并進(jìn)一步確定FGF23 是否是一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素和治療干預(yù)的潛在目標(biāo)。這可能有助于降低CKD 患者多種并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，從而優(yōu)化CKD 的治療。