冉曉蕓，張 安

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

卡泊芬凈是首個獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的棘白菌素類抗真菌藥，通過作用于真菌細(xì)胞壁β－1，3葡萄糖聚合酶而導(dǎo)致真菌滲透、裂解、死亡，是治療食道念珠菌病和侵襲性念珠菌病的主要藥物，也用于侵襲性曲霉菌病的搶救，以及用于治療持續(xù)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少癥［1－2］?？ú捶覂舻拇x依賴于肝臟，對于肝功能損害患者建議根據(jù)Child－Pugh（C－P）評分／分級減少劑量［3］。有研究表明，卡泊芬凈與肝功能損害間無明確的因果關(guān)系，超劑量使用時患者耐受性良好且未造成更嚴(yán)重的肝功能損害。在此，就卡泊芬凈的肝毒性及在肝功能損害患者中的劑量調(diào)整進(jìn)行綜述，為相應(yīng)臨床的合理應(yīng)用提供參考。

1 肝毒性

棘白菌素類藥物均有輕微的肝臟毒性［4］。與傳統(tǒng)兩性霉素B相比，卡泊芬凈肝臟不良反應(yīng)較少，但仍分別有8.3%，3.7%，1.9%，2.8%的患者血清堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素水平升高［5］。類似地，在一系列對其他抗真菌藥物無效或不耐受的侵襲性曲霉病患者中，卡泊芬凈治療后2%～15%的患者發(fā)生了一過性肝酶升高，停止治療后恢復(fù)到基線水平［6］。

但很難證明卡泊芬凈與肝功能損傷間的因果關(guān)系，因?yàn)榭ú捶覂舫Ｓ糜谖Ｖ睾痛嬖诨A(chǔ)肝功能損害的患者［5－7］。在1項卡泊芬凈治療（療程為9～21 d）合并侵襲性真菌感染的重癥患者的研究中，98例患者治療期間監(jiān)測血清膽紅素、ALT及ALP水平，均無明顯變化，無肝臟相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生［8］。在50例大于80歲接受卡泊芬凈治療的侵襲性真菌病患者中，21例在治療前存在肝功能異常，其中3例（14.29%）在治療后惡化（1例輕度，2例重度），而最初肝功能正常的29例患者中有2例惡化（6.90%），但程度均較輕［9］。

同樣，卡泊芬凈常與其他有潛在肝毒性的藥物聯(lián)用，使其毒副作用更難界定。MARR等［10］對4個醫(yī)學(xué)中心40例同時接受卡泊芬凈和環(huán)孢菌素A治療的患者進(jìn)行回顧性研究，其中24例（60.00%）至少有1次血清轉(zhuǎn)氨酶升高，4例（10.00%）因藥物的肝毒性而停止治療，雖然肝酶異常較常見，但相關(guān)患者常有其他合并癥或同時使用其他存在肝功能損害的藥物，故很難將肝功能損傷歸因于卡泊芬凈。對芬蘭5家大醫(yī)院78例經(jīng)卡泊芬凈治療的成年患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性，但也存在其他因素（還接受了其他藥物，包括門冬酰胺酶、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、克林霉素和甲氧芐啶，上述藥物可能使患者更易出現(xiàn)肝毒性），1例患者在停用卡泊芬凈后死于急性肝功能衰竭，該患者在重癥監(jiān)護(hù)室接受了幾種肝毒性藥物（如抗癲癇藥）和幾種抗生素，這可能是導(dǎo)致肝功能損傷的原因之一，因此，具體是哪種藥物的作用尚不明確［11］。

器官移植提高了終末期器官衰竭患者的存活率和生活質(zhì)量，而侵襲性真菌感染仍是肝移植患者死亡的主要誘因［12］，82例肝移植患者中，16例移植后早期因疑似侵襲性真菌感染而接受卡泊芬凈治療，其中3例（18.75%）出現(xiàn)一過性ALT或AST升高，但均無須調(diào)整劑量［13］。

可見，卡泊芬凈的肝臟毒副作用尚不明晰，臨床應(yīng)用于肝功能損害患者是否需調(diào)整劑量仍有待探討。

2 劑量

根據(jù)醋酸卡泊芬凈的產(chǎn)品信息及《血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）》［14］推薦，標(biāo)準(zhǔn)的卡泊芬凈治療方案為第1天70 mg，隨后50 mg／d，輕度肝功能不全（C－P評分5～6分，分級為A級）的患者無須調(diào)整劑量，對中度肝功能不全（C－P評分7～9分，分級為B級）的患者提出了劑量調(diào)整建議（第1天負(fù)荷量70 mg，隨后35 mg／d），對于重度肝功能不全（C－P評分＞9分，分級為C級）的患者，目前尚無用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)。

但現(xiàn)有卡泊芬凈超藥品說明書使用的相關(guān)研究未見明顯安全性問題，且其療效似乎更佳［15］。周泠宏等［16］評估了高劑量（70 mg／d）卡泊芬凈療程≥7 d的用藥安全性，結(jié)果顯示，增加卡泊芬凈劑量，對于侵襲性肺曲霉病患者具有較好的療效，且未見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。而BETTS等［17］對標(biāo)準(zhǔn)劑量（第1天70 mg，隨后50 mg／d）與高劑量（無負(fù)荷量前提下以150 mg／d）卡泊芬凈用于治療成人侵襲性念珠菌病的多中心雙盲試驗(yàn)表明，2種劑量均可引起肝功能異常，包括ALP水平升高（分別為6.9%和2.0%）和AST水 平 升 高（分 別 為4.0%和2.0%），且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明2種給藥方案對侵襲性念珠菌病患者均有效且耐受性良好。1項關(guān)于卡泊芬凈一線治療侵襲性真菌感染最大耐受劑量的研究［18］納入了46例患者（給藥劑量分別為70，100，150，200 mg，每天1次，每組分別有9，8，9，20例患者），結(jié)果表明，200 mg／d的卡泊芬凈耐受性良好，無劑量限制性毒性。王華杰等［19］的研究結(jié)果也表明，對于不同類型重癥侵襲性真菌感染患者，高劑量（初始劑量為100 mg，維持劑量為70 mg／d）卡泊芬凈的真菌清除率明顯大于標(biāo)準(zhǔn)劑量（初始劑量為70 mg，維持劑量為50 mg／d），且患者治療前后的肝腎功能指標(biāo)均無顯著改變。

3 肝功能損害患者的耐受性

MISTRY等［20］對存在肝功能不全的患者分別給予單劑量和多劑量卡泊芬凈，共17例受試者（男12例，女5例）參加單劑量研究，含8例輕度、8例中度和1例重度肝功能不全患者。單劑量研究設(shè)計為，受試者第1天單次靜脈注射70 mg卡泊芬凈，2周后采集血樣測定卡泊芬凈血藥濃度，4周后進(jìn)行藥物安全性評價。29例受試者（男21例，女8例）參加多劑量研究，納入了與單劑量研究相同數(shù)量的輕、中度肝功能不全患者。多劑量研究設(shè)計為輕、中度肝功能不全患者第1天靜脈注射卡泊芬凈70 mg，隨后予以50，35 mg／d維持劑量。結(jié)果單劑量組輕、中度肝功能不全患者對單劑量70 mg卡泊芬凈的耐受性良好，1例嚴(yán)重肝功能不全患者在接受1次70 mg的卡泊芬凈靜脈注射4 d后，因腹腔積液加重和呼吸急促而住院，但調(diào)查人員認(rèn)為這些不良經(jīng)歷與卡泊芬凈無關(guān)；輕、中度肝功能不全患者和健康受試者對多劑量卡泊芬凈的耐受性一般較好。該研究說明，對于輕、中度肝功能損害患者，即使不調(diào)整卡泊芬凈劑量，仍有較好耐受性。

在對1例急性淋巴細(xì)胞白血病并侵襲性食道曲霉菌病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療10 d后，患者癥狀未見明顯緩解，肝酶進(jìn)行性升高，而將兩性霉素脂質(zhì)體改為卡泊芬凈（首劑量為70 mg靜脈注射負(fù)荷，維持劑量50 mg／d）給藥5 d后患者癥狀減輕，8 d后肝酶完全恢復(fù)正常，20 d后患者胃鏡檢查顯示病變消失［21］。在另1項研究中，3例血液病患者并發(fā)侵襲性真菌感染，同時合并肝功能損害，C－P評級A級2例、B級1例，經(jīng)驗(yàn)性給予卡泊芬凈抗真菌治療，首劑量為70 mg靜脈注射負(fù)荷后，隨后予50 mg／d維持劑量，3例患者經(jīng)卡泊芬凈治療后病情均有好轉(zhuǎn)，有效率達(dá)100%。2例患者用藥期間ALT和膽紅素逐漸降至正常水平，1例在ALT輕度升高后逐漸下降。結(jié)果顯示，對于肝功能損害C－P評級B級的血液病患者，卡泊芬凈是較理想、安全的抗真菌經(jīng)驗(yàn)性用藥［22］。這些研究進(jìn)一步表明卡泊芬凈的安全性及其對存在基礎(chǔ)肝功能損害患者有較好的耐受性。

重癥患者由于廣譜抗菌藥物的使用，加之各種有創(chuàng)操作，導(dǎo)致皮膚黏膜屏障被破壞，亦是侵襲性真菌感染的高發(fā)人群，且常合并多臟器功能不全，限制了臨床用藥的選擇。孫?。?3］關(guān)于卡泊芬凈治療重癥侵襲性真菌感染的療效分析和安全性評價研究中，C－P評級A級者無須調(diào)整劑量，常規(guī)首劑量為70 mg／d，隨后予50 mg／d維持劑量；C－P評級B級者首次劑量為70 mg／d，隨后予35 mg／d維持劑量；C－P評級C級者首次劑量為50 mg／d，隨后予50 mg／d維持劑量，隔日1次?？梢?，所有納入安全性評價的患者均未出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。

關(guān)于肝硬化患者，特別是C－P評級B級或C級患者的卡泊芬凈劑量調(diào)整仍存在爭議。GUSTOT等［24］將C－P評級B級（肝硬化10例和非肝硬化21例）與C級（肝硬化10例）患者、21例ICU低蛋白血癥的非肝硬化患者進(jìn)行比較。結(jié)果表明，肝硬化患者劑量降至35 mg，在C－P評級B級和C級的肝硬化患者中，減少卡泊芬凈的劑量會導(dǎo)致不必要的暴露減少，減少暴露可能會導(dǎo)致不理想的臨床結(jié)果。因此建議，為確保卡泊芬凈的最佳治療效果，不管肝功能衰竭的存在與否和嚴(yán)重程度如何，都不應(yīng)減少卡泊芬凈的劑量。

4 小結(jié)

卡泊芬凈的肝功能損害證據(jù)未明晰，患者在使用卡泊芬凈治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)不能肯定與其有關(guān)，需綜合評估患者的基礎(chǔ)疾病、合并癥及聯(lián)用藥物相關(guān)的肝毒性。在劑量選擇上，根據(jù)肝功能分級進(jìn)行劑量調(diào)整相對安全，但也有研究證實(shí)超藥品說明書用藥的安全性及可耐受性。故臨床應(yīng)用卡泊芬凈時可根據(jù)患者的具體情況選擇最佳耐受劑量，超藥品說明書用藥尚待更多臨床研究支持。