劉永超，何廣宏，周春艷

（河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院·河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽(yáng)471000）

抑郁障礙又稱抑郁癥，以明顯而長(zhǎng)期的低落心境為主要臨床表現(xiàn)［1］。輕度抑郁癥患者通過(guò)心理治療即有一定效果，但中重度患者需用藥物控制病情。臨床常用的有三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）阿米替林、氯米帕明，去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARI）瑞波西汀，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）嗎氯貝胺，選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀，5－羥色胺（5－HT）及去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑文拉法辛，NE及多巴胺（DA）再攝取抑制劑安非他酮，NE及特異性5－HT能抗抑郁藥米氮平等。目前，SSRI已成為抑郁癥的一線治療藥物，但其服藥周期長(zhǎng)，且可能產(chǎn)生患者無(wú)法忍受的藥品不良反應(yīng)，包括性功能障礙、體質(zhì)量增加、惡心和頭痛，其中患者最不能接受的是性功能障礙。阿戈美拉?。ˋGO）為新型抗抑郁藥，屬褪黑素能的MT1和MT2受體激動(dòng)劑及5－HT2C受體拮抗劑，動(dòng)物研究表明，阻滯5－HT2C受體可治療焦慮，而焦慮相關(guān)的抑郁與5－HT2C神經(jīng)傳遞增加有關(guān)［2］。AGO通過(guò)阻滯5－HT2C受體間接增加額皮質(zhì)NE和DA的含量［3］，且治療量不會(huì)導(dǎo)致性功能障礙，患者易接受，是值得關(guān)注的新型抗抑郁藥。本研究中以“阿戈美拉汀”為關(guān)鍵詞，檢索并篩選萬(wàn)方醫(yī)學(xué)和邁特思創(chuàng)等數(shù)據(jù)庫(kù)2010年至2020年的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其藥理作用、藥品不良反應(yīng)及藥物相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 藥理作用

1.1 抗抑郁

情緒障礙的發(fā)生常伴晝夜節(jié)律紊亂，AGO能恢復(fù)模型動(dòng)物紊亂的晝夜節(jié)律，對(duì)多種抑郁癥顯示出抗抑郁作用，其機(jī)制可能與增加海馬神經(jīng)元的可塑性及促進(jìn)神經(jīng)元增生有關(guān)。對(duì)成年大鼠長(zhǎng)期（3周）給藥后，通過(guò)免疫組化試驗(yàn)測(cè)得與情緒有關(guān)的海馬腹側(cè)齒狀回細(xì)胞增生及神經(jīng)元再生均有增加，但在急性或亞急性給藥時(shí)（4 h或9 h）未見(jiàn)類似情況，繼續(xù)延長(zhǎng)給藥后，整個(gè)齒狀回區(qū)域均出現(xiàn)神經(jīng)元增生及再生，表明AGO可不同程度地促進(jìn)海馬的神經(jīng)再生，從而產(chǎn)生新的顆粒細(xì)胞［4］。

抑郁癥患者常存在入睡困難、早醒或睡眠節(jié)律改變，多導(dǎo)睡眠圖常表現(xiàn)為慢波睡眠（SWS）減少、快速眼動(dòng)（REM）睡眠密度增加或潛伏期縮短、深睡眠比例降低等。多數(shù)抗抑郁藥物如TCA和SSRI對(duì)REM睡眠有調(diào)節(jié)作用，但對(duì)非REM睡眠尤其是SWS效果較差。米安舍林、米氮平等有5－HT2受體阻斷作用，可促進(jìn)睡眠與改善睡眠持續(xù)性，但有宿睡、白天困倦等藥品不良反應(yīng)。AGO通過(guò)調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒周期，調(diào)節(jié)患者的晚間睡眠結(jié)構(gòu)，增進(jìn)睡眠，從而避免了常用抗抑郁藥的藥品不良反應(yīng)。

1.2 改善甲氨蝶呤（MTX）所致睪丸附睪損傷

MTX有抗炎、抗增殖、免疫抑制及葉酸拮抗作用［5－6］，常用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、淋巴瘤、白血病、骨肉瘤、肺癌和乳腺癌。MTX破壞睪丸的生精小管，減少精子數(shù)量和運(yùn)動(dòng)性，并導(dǎo)致精子的DNA損傷［7－8］，進(jìn)而導(dǎo)致男性生育障礙。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致男性不育的主要原因之一，正常生理?xiàng)l件下脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)的代謝物可增強(qiáng)受體以外抗氧化作用；細(xì)胞內(nèi)抗氧化活性酶的減少可導(dǎo)致體外抗氧化應(yīng)激保護(hù)力度減弱［9］。因此，分解細(xì)胞中潛在有害氧分子的過(guò)氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）等酶對(duì)于性腺至關(guān)重要。MTX降低了細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)的有效性，增加了細(xì)胞對(duì)可能的損傷的易感性，并可增加睪丸及附睪中氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量，而AGO可降低MTX引起的MDA水平升高，同時(shí)增強(qiáng)前述3種酶的活性。另外，MTX還可引起睪丸和附睪的結(jié)構(gòu)改變，增加一氧化氮合酶（iNOS）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF）、骨橋蛋白（OPN）和熱休克蛋白70（HSP70）的免疫反應(yīng)。AGO可逆轉(zhuǎn)這些病理?xiàng)l件，可預(yù)防由MTX所致大鼠睪丸和附睪氧化損傷和炎癥［10］。

1.3 避免脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的心血管毒性損傷

LPS是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜的主要成分，可導(dǎo)致動(dòng)物和人類敗血癥［11］。敗血癥期間可能會(huì)發(fā)生特定的心肌病，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，加劇細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，引發(fā)炎癥和細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心臟損害，如心肌收縮力衰竭、心輸出量降低和心血管衰竭等［12］。心血管衰竭可使敗血癥相關(guān)的死亡率升高約2倍，炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡在敗血癥的發(fā)病機(jī)制中起主要作用［13］，且相互促進(jìn)。在LPS引起的內(nèi)毒素血癥中，全身性炎性反應(yīng)會(huì)通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞因子的合成及中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化因子的合成而導(dǎo)致炎性過(guò)度反應(yīng)。在急性敗血癥的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，損傷區(qū)域大量中性粒細(xì)胞積聚［14］，其他細(xì)胞通過(guò)分泌的化學(xué)誘導(dǎo)物在數(shù)小時(shí)內(nèi)遷移到該區(qū)域。另一方面，細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)Toll樣受體4（TLR－4）的刺激會(huì)誘導(dǎo)核因子kappaB（NF－κB）的磷酸化和降解，從而導(dǎo)致NF－κB易位到核內(nèi)，導(dǎo)致炎癥和增加凋亡細(xì)胞因子合成［15］。這幾個(gè)重要生理病理過(guò)程的調(diào)節(jié)，基本上都有調(diào)節(jié)蛋白NF－κB的參與。膿毒癥期間，心臟和內(nèi)皮細(xì)胞中NF－κB表達(dá)的增強(qiáng)，觸發(fā)細(xì)胞損傷標(biāo)志物白細(xì)胞介素6（IL－6），白細(xì)胞介素1β（IL－1β）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）［16］釋放在組織中，LPS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡后細(xì)胞因子的釋放會(huì)損害細(xì)胞的許多結(jié)構(gòu)成分，如心臟和內(nèi)皮細(xì)胞，這種損害表現(xiàn)為水腫、肌原纖維泡變性、充血、微出血，主要由心臟組織中的中性白細(xì)胞組成的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及組織病理學(xué)上主動(dòng)脈中的內(nèi)皮細(xì)胞脫皮。ASCI等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，NF－κB／p65信號(hào)通路的變化尤其多見(jiàn)于0～6 h，且白細(xì)胞介素10（IL－10）水平升高始于6 h，在6 h時(shí)NF－κB／p65的水平升高，同時(shí)白細(xì)胞介素4（IL－4）和IL－10的水平也升高。AGO通過(guò)抑制NF－κB／p65信號(hào)通路降低IL－4和IL－10水平，升高沉默信息調(diào)控因子1（SIRT－1）水平，大幅減輕LPS誘導(dǎo)的心臟損傷［17］。另外，AGO通過(guò)降低炎癥急性期結(jié)合蛋白水平達(dá)到對(duì)抗炎性反應(yīng)的目的。故可考慮在炎癥和氧化應(yīng)激增加的發(fā)病機(jī)制下，將AGO用作治療藥物。

1.4 治療開(kāi)顱手術(shù)所致?lián)p傷

創(chuàng)傷性損傷是由外力引起的大腦功能損傷［18］，可因機(jī)械沖擊導(dǎo)致顱穹骨骨折，甚至顱骨被壓入腦內(nèi)導(dǎo)致顱內(nèi)出血和腦實(shí)質(zhì)出血［19］。由于血腦屏障遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)水分持續(xù)聚集，血液和組織液之間的滲透失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外水分聚集，腦脊液流出受阻，從而導(dǎo)致腦水腫。腦水腫是顱內(nèi)壓升高的重要因素，顱內(nèi)壓升高最終導(dǎo)致功能障礙和死亡。減壓開(kāi)顱術(shù)廣泛用于治療顱內(nèi)壓升高［20］。但開(kāi)顱手術(shù)可使模型大鼠血腦屏障通透性、腦含水量（水腫）、氧化應(yīng)激（脂質(zhì)過(guò)氧化和NO）指標(biāo)含量增加，抗氧化機(jī)制受損（SOD，CAT，GPx），也被發(fā)現(xiàn)會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，表現(xiàn)為色素溶解增強(qiáng)和運(yùn)動(dòng)能力受損，雖可降低病死率，但會(huì)升高伴嚴(yán)重殘疾時(shí)的生存率［21］。腦損傷可導(dǎo)致MT1和MT2受體水平下降［22］。AGO可降低開(kāi)顱模型動(dòng)物氧化應(yīng)激水平，提高腦內(nèi)抗氧化指標(biāo)水平［23］。褪黑激素具有直接的清除自由基活性和間接的抗氧化酶刺激活性［24］。因此，AGO通過(guò)其褪黑激素的激動(dòng)活性，使氧化應(yīng)激和抗氧化劑機(jī)制之間的平衡正常化，開(kāi)顱術(shù)后給予AGO可改善組織病理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)和行為后果，對(duì)開(kāi)顱術(shù)所致腦損傷有較好的療效。

1.5 防護(hù)阿霉素誘導(dǎo)的腎毒性

阿霉素的毒性作用與腎臟中活性氧簇（ROS）產(chǎn)生所致氧化應(yīng)激有關(guān)［25］。氧化應(yīng)激破壞腎小球細(xì)胞膜，導(dǎo)致膜破裂，細(xì)胞膜通透性改變和細(xì)胞酶滲入血漿。血尿素氮和血清肌酐是腎功能的重要生物標(biāo)志物。阿霉素能顯著提高模型大鼠血尿素氮和血清肌酐水平，從而增加腎毒性，降低腎小球?yàn)V過(guò)率［26］。AGO可減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低血尿素氮和血清肌酐水平，故可用于預(yù)防藥品不良反應(yīng)誘導(dǎo)的腎毒性，從而增強(qiáng)腎功能［27］。

1.6 治療干眼癥

目前主要通過(guò)使用人工眼淚來(lái)緩解干眼癥癥狀。眼眶、視網(wǎng)膜、睫狀體等部位也能產(chǎn)生褪黑素，褪黑素在眼淚中也存在。在兔角膜局部應(yīng)用3種褪黑激素（MT）類似物（AGO，IIK7，5－MCA－NAT），治療劑量下均可顯著增加淚液的產(chǎn)生，三者作為淚液分泌的促分泌物通過(guò)MT膜受體發(fā)揮作用，這些MT類似物可被認(rèn)為是治療干眼癥的良好候選物［28］。

1.7 預(yù)防吲哚美辛誘導(dǎo)的胃潰瘍

胃潰瘍發(fā)生率約5%，其中25%是因患者服用非甾體抗炎藥引起［29］，長(zhǎng)期服用該類藥（如吲哚美辛）會(huì)引起消化道出血及黏膜病變。ROS通過(guò)破壞抗氧化防御系統(tǒng)造成氧化損傷，過(guò)量時(shí)會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸氧化并破壞細(xì)胞功能。吲哚美辛通過(guò)氧自由基［30］的形成和半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）活化［31］誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而引起胃黏膜損傷。質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和抗組胺藥西咪替丁等通過(guò)抑制胃酸的生成促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)是臨床常用治療方法，但長(zhǎng)期使用會(huì)有骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，而具有高抗氧化性及黏膜保護(hù)作用的新藥物尚待開(kāi)發(fā)。有研究表明，褪黑素對(duì)多種潰瘍有治療作用，AGO通過(guò)抑制NF－κB通路減少氧自由基的生成，從而降低促炎細(xì)胞因子水平，產(chǎn)生抗氧化、抗炎作用，通過(guò)降低caspase－3水平產(chǎn)生抗凋亡作用，進(jìn)而減輕吲哚美辛引起的模型大鼠胃黏膜損傷［32］。但不同劑量的AGO對(duì)胃潰瘍的影響還需臨床進(jìn)一步研究。

1.8 減輕坎寧酸致癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)元損傷

通過(guò)觀察癲癇動(dòng)物發(fā)作4個(gè)月后的海馬切片發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)因子（BDNF）在顆粒細(xì)胞的苔蘚纖維中表達(dá)增強(qiáng)。BDNF的信使RNA分布在海馬的所有細(xì)胞層中，而大多數(shù)成熟的BDNF在顆粒細(xì)胞中合成，并以順行方式轉(zhuǎn)運(yùn)至苔蘚纖維。苔蘚纖維通過(guò)透明層中CA3錐體細(xì)胞的“巨型紐扣”到近端頂端棘突處理興奮性谷氨酸能輸入。另一方面，在海馬區(qū)的顆粒細(xì)胞層的孔中，這種“巨型紐扣”的絲狀延伸作用于抑制性γ－氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元。據(jù)推測(cè)，BDNF可能通過(guò)與BDNF誘導(dǎo)的興奮性或抑制性傳遞調(diào)節(jié)相關(guān)的2種不同機(jī)制促進(jìn)癲癇發(fā)生，在生理?xiàng)l件下，BDNF主要激活hilus中的抑制性中間神經(jīng)元。但局部注入BDNF會(huì)觸發(fā)苔蘚纖維發(fā)芽，而BDNF的全身應(yīng)用會(huì)減弱這種效應(yīng)，因此，BDNF的作用較復(fù)雜，具有多方面的機(jī)制和作用。癲癇誘發(fā)的炎癥主要是由慢性期小膠質(zhì)細(xì)胞激活BDNF引起，AGO對(duì)嚴(yán)重的癲癇持續(xù)狀態(tài)和自發(fā)性癲癇樣活動(dòng)無(wú)效，但抑制了IL－1β和小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的炎癥及海馬BDNF的表達(dá)，也阻止了海馬背側(cè)和梨狀皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［33］。

2 不良反應(yīng)

AGO常見(jiàn)藥品不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、嗜睡、失眠、焦慮、夢(mèng)境異常，惡心、腹瀉、便秘、腹痛、嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，背痛，疲勞，體質(zhì)量增加等，其中最嚴(yán)重的是肝毒性。但氧化苦參堿通過(guò)促進(jìn)蛋白酶體介導(dǎo)的增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CHOP）降解，可改善AGO誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷［34］，故臨床可聯(lián)用苦參堿和AGO以提高用藥安全性。

3 藥物相互作用

AGO 90%經(jīng)細(xì)胞色素P4501A2（CYP1A2）代謝，10%經(jīng)CYP2C9／19代謝，與這些酶有相互作用的藥物可能會(huì)影響AGO的生物利用度。氟伏沙明是強(qiáng)效CYP1A2和中度CYP2C9抑制劑，可明顯抑制AGO代謝，使AGO暴露量升高60倍（范圍12～412）。因此，AGO禁止與強(qiáng)效CYP1A2抑制劑如氟伏沙明、環(huán)丙沙星聯(lián)用。

與中度CYP1A2抑制劑雌激素合用時(shí)，AGO的暴露量會(huì)升高數(shù)倍。盡管800例同時(shí)使用雌激素的患者均未顯示出特異的安全性問(wèn)題，但在獲得進(jìn)一步臨床經(jīng)驗(yàn)前，應(yīng)謹(jǐn)慎同時(shí)給予AGO和中度CYP1A2抑制劑（如普萘洛爾、依諾沙星）。

AGO對(duì)CYP450同工酶無(wú)誘導(dǎo)作用，且CYP1A2酶（體內(nèi)）和其他CYP450酶（體外）均無(wú)抑制作用，故不會(huì)改變經(jīng)CYP450代謝藥物的暴露量。

AGO對(duì)高血漿蛋白結(jié)合率藥物的游離藥物濃度沒(méi)有影響，反之亦然。

4 小結(jié)

AGO目前雖只被批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥，但其廣泛的抗氧化、抗炎、神經(jīng)及細(xì)胞保護(hù)作用，使其在其他疾病的治療中有更廣闊的應(yīng)用前景。但AGO在使用方面的濃度依賴性及疾病治療的經(jīng)濟(jì)性方面還需進(jìn)一步研究。