耿子昂綜述，李雪松審校

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

近年來(lái)，由于傳染病的死亡率逐年降低，癌癥已然成為目前最常見(jiàn)的死亡原因之一。肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，受多種內(nèi)外因素影響，現(xiàn)已高居男性癌癥發(fā)病率第一位及女性第二位[1]。近年來(lái)，肺癌的發(fā)生率在逐年提高，但是，大部分患者在剛剛罹患時(shí)并沒(méi)有明顯的臨床癥狀，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀并就醫(yī)檢查時(shí)，往往癌癥已出現(xiàn)惡化或轉(zhuǎn)移[2]，導(dǎo)致患者治療效果及預(yù)后不好，直接威脅患者生命。雖然目前依靠影像學(xué)、痰細(xì)胞檢查、病理學(xué)等技術(shù)增加了對(duì)肺癌的診斷率，但患者五年生存率仍不容樂(lè)觀。MicroRNA是一個(gè)大家族，屬于小分子非編碼單鏈RNA，長(zhǎng)度平均為22個(gè)堿基。成熟MicroRNA通過(guò)沉默復(fù)合體，與靶mRNA分子的3’-UTR互補(bǔ)匹配，影響mRNA翻譯或促進(jìn)其降解。已有研究表明，MicroRNA在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。MicroRNA同樣與肺癌的發(fā)生發(fā)展和診斷預(yù)后有著密切聯(lián)系，因此可以通過(guò)測(cè)定肺癌組織內(nèi)及血清內(nèi)MicroRNA含量診斷肺癌發(fā)生并進(jìn)行分期，確定有無(wú)轉(zhuǎn)移，以及預(yù)測(cè)治療效果及預(yù)后。本文就MicroRNA表達(dá)水平對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展及診斷預(yù)后的最新研究進(jìn)行綜述。

1 MicroRNA在肺癌發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)情況

1.1 MicroRNA-21

研究表明，部分蛋白磷酸酶可在某些癌癥中起到重要調(diào)控作用。其中蛋白酪氨酸磷酸酶MEG作為蛋白酪氨酸磷酸酶家族成員之一[3]，在肺癌中存在表達(dá)水平降低的情況。通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法和qRT-PCR技術(shù)測(cè)定，MicroRNA-21在肺癌組織中與MEG2成負(fù)相關(guān)?，F(xiàn)已證實(shí)，蛋白酪氨酸磷酸酶MEG2是MicroRNA-21的直接靶基因。MEG2 3’-UTR上存在MicroRNA-21直接結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)MicroRNA-21表達(dá)水平上升后，會(huì)抑制MEG2的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)下游STATA3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡。因此，在肺癌組織中，MicroRNA-21作為促癌因子高表達(dá)[4]，對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展起到重要調(diào)控作用，可作為臨床治療靶點(diǎn)進(jìn)行靶向藥的研究。

1.2 MicroRNA-25

MicroRNA-25是人染色體7q22.1上MicroRNA-25-101基因簇成員之一 ，已有研究表明MicroRNA-25參與多種腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展調(diào)控。在肺癌組織中，MicroRNA-25表達(dá)水平與MicroRNA-21的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)[5]。與癌旁組織相對(duì)照，兩種微小RNA的表達(dá)水平在肺癌組織中表達(dá)顯著增高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，在TNM分期為III或IV期的患者中，MicroRNA-25與MicroRNA-21表達(dá)水平高于TNM分期為I或II期的患者，而與患者個(gè)體差異、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等無(wú)相關(guān)性。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，高表達(dá)MicroRNA-25的患者中位生存期縮短，提示其可作為患者治療預(yù)后預(yù)測(cè)因子。MicroRNA-25作為一種促癌因子，其機(jī)制可能為抑制G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子3(regulator of G-protein signaling 3，RGS3)蛋白質(zhì)表達(dá)[6]和促進(jìn)F框/WD-40域蛋白7 (F-box and WD repeat domain containing 7，F(xiàn)BXW7)蛋白質(zhì)表達(dá)[7]，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖及運(yùn)動(dòng)。

1.3 MicroRNA-99a

近年來(lái)，單克隆靶向藥物被越來(lái)越多地應(yīng)用在與化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤。其中，貝伐單抗的治療效果被證明有效，其與合紫杉醇和順鉑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的效果明顯。貝伐單抗是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial-derived growth factor，VEGF)的人源化單克隆抗體，能夠內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)并結(jié)合VEGF受體，通過(guò)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖。有研究表明，應(yīng)用貝伐單抗治療的患者，血清中MicroRNA-99a的表達(dá)水平顯著升高[8]。提示，MicroRNA-99a可能在肺癌患者中表達(dá)水平降低，而貝伐單抗通過(guò)與VEGF受體結(jié)合，促進(jìn)MicroRNA-99a基因的表達(dá)，提高其在血清中的含量，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡的作用。

1.4 MicrRNA-101

通過(guò)實(shí)時(shí)PCR測(cè)定，MicroRNA-101在肺癌組織中的表達(dá)量顯著低于癌旁組織[9]。有研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)在癌組織中高表達(dá)[10]，在肺癌組織中，MicroRNA-101和CREB蛋白含量呈負(fù)相關(guān)。提示MicroRNA-101可能通過(guò)某種途徑抑制CREB蛋白的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明，MicroRNA-101可通過(guò)結(jié)合CREB1的3’-非翻譯區(qū)抑制CREB1的表達(dá)。CREB蛋白的作用機(jī)制為影響肺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，解除癌細(xì)胞由S期向下一階段變化的限制。在肺癌細(xì)胞中，MicroRNA-101含量降低，對(duì)CREB蛋白的抑制作用減弱，增強(qiáng)了CREB蛋白的效應(yīng)，使肺癌細(xì)胞增殖。

1.5 MicroRNA-103

MicroRNA-103在上皮卵巢癌中起促癌因子作用，其中帽子復(fù)合物在該微小RNA表達(dá)過(guò)程中起重要作用[11]。研究表明，在肺癌組織中MicroRNA-103表達(dá)水平下降，同時(shí)，Dicer復(fù)合物的表達(dá)水平也下降[12]，二者表達(dá)水平在肺癌組織中呈正相關(guān)。Dicer在前體基因轉(zhuǎn)錄為成熟基因過(guò)程中起到重要作用，推測(cè)在肺癌組織中通過(guò)某種機(jī)制，導(dǎo)致Dicer復(fù)合物表達(dá)水平降低，進(jìn)而影響其對(duì)MicroRNA-103的修飾，導(dǎo)致MicroRNA-103表達(dá)水平下降。

1.6 MicroRNA-361-3p

近年來(lái)，circularRNA被實(shí)驗(yàn)證實(shí)在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在非小細(xì)胞肺癌組織中，circularRNA表達(dá)水平升高。有研究表明，circularRNA對(duì)MicroRNA起重要調(diào)控作用。其中，circular RNA 100146被證實(shí)為作為原癌基因，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，circular RNA 100146可通過(guò)直接或間接作用上調(diào)MicroRNA-361-3p表達(dá)。熒光分析證實(shí)，circularRNA與3種MicroRNA直接結(jié)合，共同在癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)。同時(shí)，circularRNA還通過(guò)TRAF3等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控下游蛋白合成，進(jìn)而影響MicroRNA-361-3p的表達(dá)。因此在肺癌組織中MicroRNA-361-3p表達(dá)水平升高。

1.7 MicroRNA-449a

MicroRNA-449a是一種可介導(dǎo)多細(xì)胞分化的微小RNA家族。RT-PCR結(jié)果顯示，肺癌組織中MicroRNA-449a表達(dá)水平低于癌旁組織[13]。通過(guò)在線預(yù)測(cè)軟件，發(fā)現(xiàn)Notch1是MicroRNA-449a的靶基因。已有研究證實(shí)Notch信號(hào)通路通過(guò)增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)肺癌發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-449a的過(guò)表達(dá)會(huì)抑制肺癌細(xì)胞從G2期向M期的進(jìn)行[14]；通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和雙熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定證實(shí)這種抑制效應(yīng)正是通過(guò)Notch信號(hào)通路介導(dǎo)的。因此，在肺癌組織中MicroRNA-449a的表達(dá)降低，通過(guò)Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使MicroRNA-449a對(duì)Notch1的抑制作用降低，促進(jìn)Notch1的表達(dá)，促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。

1.8 MicroRNA-577

MicroRNA-577在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展起重要調(diào)控作用。測(cè)定結(jié)果顯示，肺癌組織中MicroRNA-577表達(dá)低于癌旁組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織中其表達(dá)含量低于無(wú)轉(zhuǎn)移情況。β-連環(huán)蛋白(β-catenin) 在以往研究中被證實(shí)在肺鱗狀細(xì)胞癌內(nèi)高表達(dá)且具有促癌作用[15]。研究表明，過(guò)表達(dá)MicroRNA-577 可以抑制β-catenin的表達(dá)?；|(zhì)金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinases-7，MMP-7)是β-catenin的靶基因，β-catenin作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)MMP-7的表達(dá)[16]。因此，在肺癌組織中MicroRNA-577表達(dá)水平降低，對(duì)β-catenin的抑制作用減弱，β-catenin含量升高，促進(jìn)MMP-7表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)肺癌發(fā)展。

2 MicroRNA在肺癌轉(zhuǎn)移中的表達(dá)情況

2.1 MicroRNA-7-5p

MicroRNA-7-5p是一種調(diào)控細(xì)胞增殖和影響細(xì)胞侵襲力的微小RNA，已被證實(shí)參與多種腫瘤細(xì)胞的增殖分化。p21活化激酶(p21-activated kinase，PAK)家族作為一種絲/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞周期中參與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響下游分子表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞骨架重構(gòu)、增殖等多方面過(guò)程。其中，PKA2被認(rèn)為參與到肺癌組織的發(fā)生發(fā)展中，其作為原癌基因，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖，并增加其侵襲力及轉(zhuǎn)移活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在非小細(xì)胞肺癌患者中，MicroRNA-7-5p在癌組織中的表達(dá)低于癌旁組織，且TNM分期越高的患者，表達(dá)水平隨之降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此在肺癌轉(zhuǎn)移中，MicroRNA-7-5p水平可能會(huì)降低[17]。其機(jī)制為對(duì)PKA2的抑制效應(yīng)削弱，使得PKA2對(duì)Raf-1-Bcl-2復(fù)合體的作用加強(qiáng)，通過(guò)促進(jìn)肺癌細(xì)胞由G0期向G1期發(fā)展，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。

2.2 MicroRNA-155

MicroRNA-155是一個(gè)典型的具有多功能的MicroRNA，在已有研究表明，MicroRNA-155可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖過(guò)程。在肺癌轉(zhuǎn)移中，向腦部轉(zhuǎn)移是最常發(fā)生的，其機(jī)制可能跟血腦屏障的通透性改變有關(guān)。因有研究表明，MicroRNA-155會(huì)對(duì)血腦屏障的通透性有一定的影響作用。因此，MicroRNA-155可能在肺癌轉(zhuǎn)移中起重要作用。在參照文獻(xiàn)方法制備的血腦屏障模型上的實(shí)驗(yàn)證明，在缺氧條件下，肺癌內(nèi)熱休克蛋白70(heat shock protein 70，hsp70)表達(dá)增多，促進(jìn)MicroRNA-155含量升高。MicroRNA-155作為影響因子抑制閉合蛋白(occludin protein)表達(dá)，該蛋白作為一種緊密連接蛋白，參與血腦屏障的構(gòu)成并維持其通透性。occludin蛋白的減少導(dǎo)致血腦屏障通透性增加[18]，對(duì)肺癌細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障而轉(zhuǎn)移至腦中提供了便利條件。因此在肺癌患者中，MicroRNA-155的表達(dá)增多，促進(jìn)肺癌細(xì)胞向腦組織中轉(zhuǎn)移。

2.3 MicroRNA-433

研究表明，MicroRNA-433在不同的腫瘤細(xì)胞中通過(guò)調(diào)控不同的信號(hào)通路，影響腫瘤細(xì)胞的增殖遷移[19]與PKA2相同，PKA4同樣在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用[20]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在肺癌組織中，MicroRNA-433的表達(dá)與PKA4的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在低表達(dá)MicroRNA-433的肺癌細(xì)胞中，其增殖及遷移能力顯著提高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。其機(jī)制可能為MicroRNA-433為PKA2的抑制因子，當(dāng)MicroRNA-433表達(dá)降低后，PKA4表達(dá)升高，其下游靶分子LIM結(jié)構(gòu)域激酶(LIM domain kinases 1，LIMK1)蛋白含量增加。LIMK1蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，影響細(xì)胞骨架構(gòu)建。因此，MicroRNA-433下降通過(guò)對(duì)PAK4-LIMK1-Cofilin通路抑制作用降低，增加肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

2.4 MicroRNA-708

MicroRNA-708是利用MiRNA 微陣列芯片數(shù)據(jù)集所鑒定的在非小細(xì)胞肺癌組織中明顯表達(dá)上調(diào)的MicroRNA之一。已有研究表明，在非小細(xì)胞肺癌組織中，MicroRNA-708的表達(dá)水平增高。然而，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，MicroRNA-708不僅對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用，而且對(duì)肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力都有一定的促進(jìn)作用[22]。經(jīng)過(guò)雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)和 QT-PCR相結(jié)合，證實(shí)MicroRNA-708可抑制叉頭盒蛋白(forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3)的表達(dá)。FOXP3是一種腫瘤抑制因子，通過(guò)誘導(dǎo)p53等通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，多種MicroRNA均可調(diào)控FOXP3。MicroRNA-708作為FOXP3的抑制因子，在肺癌組織中表達(dá)升高，對(duì)FOXP3抑制作用增強(qiáng)，通過(guò)PI3K/Akt 等信號(hào)通路，增加肺癌細(xì)胞的侵襲力和遷移力，促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移。

3 MicroRNA對(duì)肺癌診斷的臨床意義

3.1 MicroRNA-19a

研究表明，MicroRNA-19a在罹患非小細(xì)胞性肺癌患者血清中表達(dá)含量顯著增高[23]，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MicroRNA-19a屬于MicroRNA-17-92家族成員之一，近年來(lái)，該基因家族已被證實(shí)為癌基因，在多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)。同時(shí)，在TNM分期不同的非小細(xì)胞癌中，MicroRNA-19a的表達(dá)水平也不盡相同，在TNM III期和IV期的患者中，該微小RNA表達(dá)水平顯著高于TNM I期和II期的患者[24]，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)其表達(dá)水平與肺癌分期存在密切關(guān)系。目前，組織學(xué)檢查仍為肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，如CEA、CYFRA21-1和NSE等也可用于非小細(xì)胞型肺癌的診斷，但其靈敏性和特異性較差。研究表明，利用ROS曲線分析MicroRNA-19a、CEA、CYFRA21-1及NSE對(duì)NSCLC的診斷效能，結(jié)果顯示miR-19a的AUC最大，診斷效能最高。因此，MicroRNA-19a可作為臨床診斷非小細(xì)胞肺癌的重要標(biāo)志物。

3.2 MicroRNA-31

研究表明，MicroRNA-31在肺癌患者血清中高表達(dá)，然而，其高表達(dá)不僅影響肺癌組織的發(fā)生發(fā)展，還影響肺癌患者的免疫力。因罹患肺癌的患者自身免疫力低下，加之接受放化療，導(dǎo)致患者抵御病原微生物能力降低，易發(fā)生醫(yī)院感染。血清中MicroRNA-31高表達(dá)的患者與其低表達(dá)的患者相比，院內(nèi)呼吸系統(tǒng)感染的發(fā)生率高，其機(jī)制可能與IL-27相關(guān)[25]。

MicroRNA-31可能與IL-27 964A基因結(jié)合，抑制IL-27 964A基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄，降低IL-27含量。IL-27作為促免疫細(xì)胞活化細(xì)胞因子，增加CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性。因此，MicroRNA-31可能通過(guò)IL-27途徑，降低免疫細(xì)胞活性，導(dǎo)致肺癌患者產(chǎn)生醫(yī)院感染的概率增加。測(cè)定血清內(nèi)Micro-RNA31含量有助于判斷肺癌患者是否發(fā)生院內(nèi)感染。

3.3 MicroRMA-145

研究表明，MicroRNA-145在肺癌組織中表達(dá)水平升高，其機(jī)制可能為通過(guò)調(diào)控DNA甲基化水平，介導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子通路，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-145在肺癌患者血清表達(dá)含量同樣升高。通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)測(cè)定分析，在罹患非小細(xì)胞肺癌的患者中，血清內(nèi)MicroRNA-145含量升高。同時(shí)，在不同TNM分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況不同的患者血清中，表達(dá)含量均不相同，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。TNM III期和IV期的患者血清內(nèi)MicroRMA-145含量高于TNM I期和II期的患者；出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，血清內(nèi)MicroRMA-145含量也高于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。上述研究結(jié)果提示，MicroRMA-145可作為臨床上診斷非小細(xì)胞肺癌的有效血清學(xué)標(biāo)志物之一，同時(shí)可預(yù)測(cè)肺癌TNM分期和是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3.4 MicroRNA-452

近年來(lái)，越來(lái)越多的MicroRNA被證實(shí)可以預(yù)測(cè)肺癌的發(fā)生發(fā)展，MicroRNA-452也是其中重要的一員。研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-452在不同腫瘤中扮演不同的角色，其既可作為促癌因子，又可作為抑癌因子。在肺癌組織中，MicroRNA-452的表達(dá)含量降低。根據(jù)在不同情況下MicroRNA-452表達(dá)含量的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)腫瘤惡性程度越高，MicroRNA-452表達(dá)含量越低[27]。其機(jī)制可能為通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞間黏附和細(xì)胞能動(dòng)性等過(guò)程，影響肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展和遷移。因此，臨床上可測(cè)定肺癌組織內(nèi)MicroRNA-452表達(dá)含量，根據(jù)表達(dá)水平對(duì)肺癌分期做出診斷，提高診斷率。

4 MicroRNA對(duì)預(yù)測(cè)肺癌治療預(yù)后的意義

4.1 MicroRNA-20a

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-20a不僅在肺癌肺癌組織中異常高表達(dá)，同時(shí)與患者的預(yù)后關(guān)系非常密切。已有研究證實(shí)，MicroRNA-20a在患者血清中含量的高低，與患者的治療效果相關(guān)。在對(duì)不同療效的患者測(cè)定血清內(nèi)MicroRNA-20a含量時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療效果更好的患者，其MicroRNA-20a降低水平更大；同時(shí)，根據(jù)有序logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清內(nèi)MicroRNA-20a含量與患者預(yù)后生存期間存在負(fù)相關(guān)[28]。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，MicroRNA-20a可作為血清學(xué)標(biāo)志之一，對(duì)肺癌患者的預(yù)后做出預(yù)測(cè)。其機(jī)制可能與影響肺癌細(xì)胞糖代謝而影響肺癌發(fā)展。因此，臨床上可將MicroRNA-20a與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)肺癌患者的治療效果及預(yù)后情況做出更為準(zhǔn)確的判斷。

4.2 MicroRNA-130b

有研究表明，MicroRNA-130b在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展內(nèi)起重要調(diào)控作用，包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、粒細(xì)胞白血病等。近期研究表明，血清內(nèi)MicroRNA-130b含量與肺癌的預(yù)后有密切關(guān)系。研究結(jié)果顯示，治療前MicroRNA-130b表達(dá)水平預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后的特異性和敏感性較高；另外，低表達(dá)MicroRNA-130的患者生存情況明顯優(yōu)于高表達(dá)的患者[29]。該結(jié)果提示，MicroRNA-130b可作為臨床上預(yù)測(cè)肺癌患者治療預(yù)后的標(biāo)志物之一。 MicroRNA-130b表達(dá)上調(diào)提示患者預(yù)后不良。其機(jī)制可能是通過(guò)Wnt/β-catenin通路，對(duì)肺癌細(xì)胞的耐藥性產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響患者預(yù)后。

4.3 MicroRNA-144

根據(jù)熒光素酶檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，MicroRNA-144可以調(diào)節(jié)其下游靶基因沉默食管癌細(xì)胞泛素樣含PHD和環(huán)指域1(ubiquitin-like containing PHD and RING finger domains 1，UHRF1)表達(dá)。從MicroRNA-144所影響的腫瘤發(fā)生發(fā)展來(lái)看，在多數(shù)腫瘤中，MicroRNA-144起抑癌因子的作用，過(guò)表達(dá)MicroRNA-144會(huì)抑制癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡。在先前研究中，UHRF1已被證實(shí)能夠通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin通路，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。因此猜測(cè)，MicroRNA-144可能通過(guò)UHRF1/Wnt/β-catenin通路，影響肺癌細(xì)胞的增殖。利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析，MicroRNA-144在肺癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織，并且低表達(dá)UHRF1的患者生存率明顯高于高表達(dá)患者[30]。同時(shí)，MicroRNA-144與UHRF1的表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。根據(jù)這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以提出，MicroRNA-144可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和生存率的有效標(biāo)志物。

4.4 MicroRNA-146

單核苷酸多態(tài)性是指在正常的基因組中，僅單個(gè)核苷酸由于轉(zhuǎn)換、顛換、缺失或插入等情況發(fā)生的變異而致使的DNA序列多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-146a rs9910164位點(diǎn)上O-to-C的多態(tài)性對(duì)BRCA1mRNA 表達(dá)有影響[31]。在肺癌組織中，BRCA1mRNA表達(dá)水平低于癌旁組織，因此有人提出可以將BRCA1mRNA作為肺癌患者的診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)志物。但由于種種原因，在臨床上難以實(shí)現(xiàn)。因此，有人提出可將MicroRNA-146作為標(biāo)志物代替BRCA1mRNA來(lái)對(duì)患者進(jìn)行診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后，此想法基于二者之間存在網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在肺癌組織中，MicroRNA-146表達(dá)含量降低。且表達(dá)含量越低者，其預(yù)后水平越差，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，臨床上可利用MicroRNA-146表達(dá)水平來(lái)對(duì)患者進(jìn)行肺癌診斷和預(yù)后判斷。

5 結(jié) 語(yǔ)

自從MicroRNA被發(fā)現(xiàn)與腫瘤有密切關(guān)系以來(lái)，研究人員做了許多研究來(lái)尋找特定MicroRNA對(duì)特定腫瘤的影響關(guān)系。近年來(lái)，越來(lái)越多的MicroRNA被證實(shí)在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用，不同的MicroRNA可影響肺癌發(fā)生的不同階段。有的可以作為促癌因子促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖；有的可以作為抑癌因子促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。有的可以作為增強(qiáng)因子增加肺癌細(xì)胞的侵襲力和遷移力 ，促進(jìn)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；有的可以作為預(yù)測(cè)因子，在肺癌的診斷和預(yù)后判斷起到重要作用。通過(guò)本文的綜述，我們可以看出，不同的MicroRNA在影響肺癌細(xì)胞的各個(gè)方面是通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。如MicroRNA-449a調(diào)控NOTCH通路，MicroRNA-708調(diào)控FOXP3通路等等。亦或是同一類型通路，也可由不同的MicroRNA調(diào)控，如PKA通路家族既受到MicroRNA-433 的調(diào)控，又受到MicroRNA-7-5p的調(diào)控；Wnt/β-catenin通路既受到MicroRNA-130b的調(diào)控，又受到MicroRNA-144的調(diào)控。這些不同的MicroRNA和不同的信號(hào)通路組成了一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，對(duì)肺癌細(xì)胞的命運(yùn)決定起著精細(xì)的調(diào)控作用。但由于一些MicroRNA的特異性不是很高，可能在其他類型的腫瘤中依舊起調(diào)控作用，因此，多種MicroRNA的聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌的診斷率。未來(lái)可以在這個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)里面，尋找更為精細(xì)特異性的調(diào)控通路，使得在肺癌的診斷、治療及預(yù)后判斷方面可以更加的準(zhǔn)確。提高肺癌患者的治療效果和生存率。