張敏，李倩

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001)

藥物性肝損傷是指使用各種處方藥或非處方藥導(dǎo)致的肝臟損傷，包括化學(xué)藥物、生物制劑、中藥、保健品和膳食補(bǔ)充劑，被定義為化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的肝臟損害[1]。土三七為菊科菊三七屬植物，具有活血化瘀、消腫止痛的功效。在我國的云南、四川等地居多，民間偏方多作為日常保健品、創(chuàng)傷止痛、活血化瘀之用。但其內(nèi)含有的吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PAs)可對(duì)肝臟、肺以及神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家藥物性肝損傷的發(fā)病率在十萬分之一到五千分之一之間，常見藥源包括非甾體類抗炎藥、抗生素，其中對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的急性肝衰竭約占50%[3]。我國相關(guān)醫(yī)療單位的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示藥物性肝損傷約占肝損傷總住院患者的20%，中藥占比最高(23%)，其余為抗生素(17.6%)、抗腫瘤藥物(15%)、激素(14%)、心血管類藥物(10%)、非甾體類抗炎藥(8.7%)、免疫抑制劑(4.7%)和鎮(zhèn)靜藥(2.6%)[4]。中藥導(dǎo)致的高發(fā)病率與以下幾點(diǎn)相關(guān)[5]。首先，中藥多為湯劑，其成分復(fù)雜，致肝損傷的具體藥物來源很難測(cè)定；其次，許多中草藥和民間偏方無臨床安全性測(cè)試就被廣泛使用；最后保健品和膳食補(bǔ)充劑市場(chǎng)繁雜，購買途徑容易、多樣。就目前而言，藥物性肝損傷的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，已成為重大公共衛(wèi)生問題。藥物性肝損傷作為最常見的藥物副作用之一，其病因多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，與其他肝臟疾病難以區(qū)分，嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致急性肝衰竭甚至死亡。但目前缺乏簡便、特異的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)臨床醫(yī)師的診療工作提出了巨大的挑戰(zhàn)。有鑒于此，美國胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)在2014年首先發(fā)布了關(guān)于藥物性肝損傷的診療指南。中國肝病學(xué)會(huì)也起草并不斷更新了一份指南，旨在規(guī)范我國藥物性肝損傷的診治[1]257-274。一方面我國人口基數(shù)大，使用的藥物數(shù)量和種類相對(duì)較多、獲得藥物的途徑多樣且藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重。另一方面，人們對(duì)于藥物的安全性認(rèn)識(shí)不足均使我國藥物性肝損傷的發(fā)病率不斷上升[6]。為了強(qiáng)化臨床醫(yī)師對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)，避免診療誤區(qū)，現(xiàn)對(duì)我科收治的1例因服用土三七導(dǎo)致藥物性肝損傷的患者進(jìn)行如下回顧報(bào)道。

1 病例資料

患者，男，64歲，曾因畏寒、發(fā)熱、腹脹半月余至當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院就診，明確診斷為血吸蟲性肝病，經(jīng)治療肝功能正常后好轉(zhuǎn)出院。因聽信當(dāng)?shù)仄揭酝寥吲菥泼咳诊嬘糜斜８沃?藥材經(jīng)我院藥劑科鑒定為菊科植物菊三七的根莖，又稱土三七，具有活血化瘀之效)?；颊呙咳罩形?、晚上飯前分別飲用藥酒約200 g。20多天前突然出現(xiàn)腹脹，無其他不適癥狀。患者自覺不影響日常生活，未予重視并堅(jiān)持服用藥酒。后癥狀逐漸加重不能耐受，且出現(xiàn)腹痛、惡心、食欲下降及胸悶，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行胃鏡檢查未見明顯異常，查腹部B超示：腹腔大量積液。經(jīng)保肝、利尿治療后癥狀不能緩解，且有繼續(xù)加重的趨勢(shì)，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至我院?；颊叻裾J(rèn)近期有外出旅游史和自行使用其他藥物的情況，否認(rèn)慢性病及傳染病史。入院詢問病史后囑患者立即停用藥酒。

體格檢查：皮膚粘膜無黃染，鞏膜輕度黃染，淋巴結(jié)無腫大。腹膨隆、廣泛壓痛，肝臟超過肋緣2 cm、下緣飽滿，脾肋下未及，聽診腸鳴音正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：白蛋白31.7 g/L、總膽紅素42.92 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶224 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶290 U/L，患者白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)正常，紅細(xì)胞3.78×1012/L、血紅蛋白110 g/L，凝血酶原時(shí)間15.2 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.32，凝血酶原時(shí)間活度62%，CA125 671 U/mL。腹部CT檢查示：肝臟彌漫性低密度改變，增強(qiáng)后呈地圖樣改變，考慮炎性改變可能；腹盆腔積液。腹部MRI顯示病灶主要位于匯管區(qū)，沿肝靜脈、膽管走行分布，3支肝靜脈明顯變細(xì)、門靜脈正常，見圖1。結(jié)合患者服用藥酒史，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)肝小靜脈閉塞病的專家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者做此初步診斷。因患者癥狀嚴(yán)重不能耐受，先行腹腔置管引流改善癥狀。考慮為藥物性肝損傷，予以異丙草酸鎂保肝、抗生素抗感染及營養(yǎng)支持治療，針對(duì)肝小靜脈閉塞病予以低分子肝素抗凝，在初步診斷確立、已積極采取相關(guān)治療措施的基礎(chǔ)上需排除其他可能的病因。包括：(1)病毒性肝炎：患者肝炎全套示乙肝疫苗接種后獲得抗體，既往戊肝感染史已處于恢復(fù)期，排除病毒性肝炎可能；(2)自身免疫性肝炎：患者免疫全套均陰性予以排除；(3)消化系統(tǒng)惡性腫瘤：患者為老年男性且腫瘤指標(biāo)CA125輕度升高，但腹水常規(guī)、生化送檢均為漏出液且多次送檢脫落細(xì)胞均未見癌細(xì)胞?；颊咧委? w余后癥狀明顯改善，復(fù)查肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶74 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶70 U/L、總膽紅素28.69 μmol/L。由于肝功能指標(biāo)明顯下降且患者自覺無癥狀，予以出院帶藥，囑其1個(gè)月后復(fù)查。后門診隨診肝功能完全正常，患者痊愈，見圖2。

A、B、C代表三支肝靜脈明顯變細(xì)；D代表病灶主要位于匯管區(qū)

圖2 入院后患者肝功能指標(biāo)變化趨勢(shì)圖

2 討 論

肝小靜脈閉塞病又名肝竇阻塞綜合征(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，其最早的報(bào)道可追溯至1920年，是指由各種原因?qū)е碌母涡§o脈、肝血竇和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫變性、 壞死、脫落形成微血栓栓塞血管，以肝臟腫大、黃疸、腹水為主要臨床表現(xiàn)的一種肝臟血管性疾病[7]。該病預(yù)后差、病死率高、治療手段有限[8-9]。在西方國家致病原因主要與骨髓造血干細(xì)胞移植相關(guān)；在我國主要與服用相關(guān)中藥制劑相關(guān)，土三七相關(guān)制劑為其中最常見最突出的致病因素且相關(guān)報(bào)道逐年增多，占比高達(dá)50%～96.3%[10-11]。由于不正規(guī)的服用以及沒有嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)和質(zhì)量把控，發(fā)病群體多為農(nóng)民及無業(yè)人員，常常在引發(fā)嚴(yán)重臨床癥狀后才就醫(yī)救治[12]。相關(guān)研究表明，肝小靜脈閉塞病患者44%以上可完全康復(fù)，約23%死于肝功能衰竭[13]。土三七對(duì)肝臟的毒性作用機(jī)制尚未完全明確。本病例中患者肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要與以下幾點(diǎn)相關(guān)：首先，不飽和型PAs經(jīng)胃腸道吸收入血轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P-450代謝后形成脫氫吡咯烷生物堿(dehydropyrrolizidine alkaloids，DHPAs)再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為脫氫裂堿(dehydroretronecine，DHR)。這兩種物質(zhì)會(huì)影響機(jī)體蛋白質(zhì)和核酸的正常代謝從而誘使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞等竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞的死亡，這些死亡的細(xì)胞形成栓子阻塞相關(guān)血運(yùn)，最終可致肝臟微循環(huán)障礙[14-16]。其次，有相關(guān)實(shí)驗(yàn)指出通過消耗谷胱甘肽導(dǎo)致肝竇和小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞DHPAs、DHR的損傷更加敏感從而使肝小靜脈變細(xì)、阻塞致肝淤血、纖維化等[17-18]。最后，肝損傷后凝血功能的異?？赡芤矃⑴c肝細(xì)胞的損傷、纖維增生。有相關(guān)文獻(xiàn)指出[19]，土三七泡酒比泡水對(duì)肝臟毒性更高，高濃度的水煎液肝臟毒性明顯高于低濃度的水煎液[20]。因此本例患者肝損傷更為嚴(yán)重。幸運(yùn)的是，本病例患者肝損傷僅處于中度，治療效果顯著。

藥物性肝損傷的具體發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，到目前為止尚未得到完全認(rèn)識(shí)。但基本可以歸納為藥物本身及其代謝產(chǎn)物的直接損害以及肝細(xì)胞有害因子和保護(hù)因子的失衡。藥物本身及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的直接肝損傷具有劑量依賴性和可以被復(fù)制的特點(diǎn)，并可進(jìn)一步經(jīng)免疫和炎癥反應(yīng)引起氧化應(yīng)激最終通過各種分子機(jī)制導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以促進(jìn)藥物性肝損傷的進(jìn)程[21]。而特異性的肝損傷已知的機(jī)制主要包括基因多態(tài)性導(dǎo)致的相關(guān)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的異常[22]。另外，人白細(xì)胞抗原多態(tài)性使肝臟對(duì)肝損藥物更易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)從而引起肝臟損傷。

雖說肝穿刺活檢是診斷肝小靜脈閉塞病的金標(biāo)準(zhǔn)。但患者常常伴有腹水和凝血功能異常，患者往往難以接受創(chuàng)傷性的檢查和導(dǎo)致出血、局部感染擴(kuò)散等風(fēng)險(xiǎn)[23]。近年來，與藥物性肝損傷相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物被不斷發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。如細(xì)胞角蛋白18凋亡片段(CK-18Fr)、人可溶性腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體等(sTRAIL)。但這些新型標(biāo)志物對(duì)于診斷藥物性肝損傷的特異性較差，還需要大量資料來驗(yàn)證其的臨床價(jià)值[24]。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，HOVD患者往往具有較典型的影像學(xué)特點(diǎn)，如肝實(shí)質(zhì)密度減低，延時(shí)期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)呈“地圖樣”強(qiáng)化，肝臟密度不均勻減低，肝靜脈顯示不清或不顯影[25]。因此臨床診斷多結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果[26-27]。另外，在藥物性肝損傷中，肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和肝內(nèi)血管上皮細(xì)胞是主要受損細(xì)胞。在絕大多數(shù)的藥物性肝損傷患者中，僅個(gè)別病例病理改變與已知藥物相符，因此通過病理檢測(cè)來與其他類型的肝損害相鑒別具有重要的意義。

藥物性肝損傷的患者中，有肝病病史的患者超過6%，從而導(dǎo)致診斷為原先肝病的復(fù)發(fā)或加重的誤診率大大提高[19]1024-1026。因此全面的詢問患者用藥史和排除其他原因所致的肝損傷對(duì)于建立藥物性肝損的診斷具有重要的意義。目前國際公認(rèn)的HVOD診斷標(biāo)準(zhǔn)是Seatile標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)[28]。由于國內(nèi)HVOD病因主要以服用PAs植物引起者居多，因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組參照以上標(biāo)準(zhǔn)，制定了《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(2017年，南京)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]：患者有 PAs藥物服用史，且存在以下3項(xiàng)或通過病理確診：(1)腹脹和(或)肝區(qū)疼痛、肝大和腹水；(2)TBIL升高或其他肝功能異常；(3)典型CT或MRI表現(xiàn)。有文章指出HVOD需著重注意與布加綜合征、急性重型肝炎以及肝硬化失代償期相鑒別[30]。在本病例中，雖然因患者拒絕接受相關(guān)有創(chuàng)檢查缺乏病理學(xué)資料，通過結(jié)合我們對(duì)照此診斷標(biāo)準(zhǔn)可明確診斷。同時(shí)經(jīng)治療后患者相應(yīng)的癥狀、體征迅速好轉(zhuǎn)，病情控制良好等預(yù)后情況亦可逆向診斷。

本篇報(bào)道的病例隨著人們對(duì)健康認(rèn)識(shí)的不斷提高逐漸減少，但對(duì)臨床醫(yī)生來說，在原有肝炎、自身免疫性肝病史或其他肝臟疾病的患者中建立準(zhǔn)確的臨床診斷至關(guān)重要。值得注意的是，在本病例中患者服用土三七的同時(shí)有飲酒史、既往有血吸蟲肝病史且患者為老年男性，腫瘤指標(biāo)異常，需要通過相關(guān)檢驗(yàn)、檢查以排除相關(guān)肝損疾病，切忌因思維定勢(shì)而導(dǎo)致漏診。在建議患者停用藥酒和積極的保肝、抗凝等治療后，患者轉(zhuǎn)氨酶下降迅速，進(jìn)一步提示土三七為造成肝損害的病因。在這種情況下，停用肝損藥物是解決肝損傷至關(guān)重要的一步。同時(shí)希望通過此文加強(qiáng)民眾對(duì)安全使用土三七等民間偏方的意識(shí)，最大程度的降低此類事件的發(fā)生。在中草藥制劑發(fā)揚(yáng)光大的同時(shí)使其不良反應(yīng)最小化。