莫俊熙 黃詠菁 禤國維 熊述清 李紅毅

1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院皮膚科，廣東廣州 510120

二至丸出自明代王三才《醫(yī)便》[1]，由墨旱蓮和女貞子（酒、蒸）組成，有補益肝腎、滋陰止血、壯筋骨、烏須發(fā)的功效，主治肝腎陰虛導致的口苦咽干、失眠、健忘、多夢易醒、頭昏頭痛、腰膝酸軟、月經(jīng)不調(diào)、陽痿不舉、遺精、須發(fā)早白等癥[2]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[2]，二至丸在保肝降酶、增強免疫調(diào)節(jié)、改善血液系統(tǒng)功能、抗腫瘤、改善骨質(zhì)疏松、抗衰老、抗氧化、抗變態(tài)反應性炎癥、提升智力、植物雌激素樣作用等方面有較好的功效。禤國維教授是第二屆國醫(yī)大師，從醫(yī)五十余載，享有“嶺南皮膚圣手”的美譽，其在臨床運用二至丸治療多種皮膚病，屢獲良效。筆者有幸隨診學習，獲益良多，總結(jié)如下，以饗同道。

1 方義解析及現(xiàn)代研究

女貞子，味甘，性苦涼，入肝、腎經(jīng)。《雷公炮制藥性解》載女貞子“主安五臟，養(yǎng)精神，補陰分，益中氣，黑須發(fā)，強筋力，去風濕，除百病，久服可延年”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其有抗炎抑菌、增強非特異性免疫、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗腫瘤、促毛囊等作用[3]。墨旱蓮，味甘，性酸寒，入腎、肝經(jīng)?！侗静菥V目》言墨旱蓮主治“血痢。針灸瘡發(fā)，洪血不可止的，敷之立已。汁涂眉發(fā)，生長迅速且繁茂。烏髭發(fā)，益腎陰。止血排膿，通小腸，敷一切瘡。膏點鼻中，益智”，有促進毛發(fā)生長、降脂、止血、治療炎癥、抗病毒和抗腫瘤多種功能。

2 白癜風

白癜風在中醫(yī)古籍中稱“白癜”“白駁風”“斑駁”等，初起多為風邪外襲，氣血不和，或情志內(nèi)傷，肝郁氣滯，故白斑發(fā)展迅速。日久常有脾胃虛弱、肝腎不足、經(jīng)絡(luò)瘀阻，故白斑色淡或邊有色沉。2017 年中醫(yī)白癜風專家共識將二至丸設(shè)為推薦中藥[4]。中藥治療白癜風統(tǒng)計數(shù)據(jù)也顯示，二至丸是使用頻次最高的方劑[5]?，F(xiàn)代研究認為[6]，白癜風發(fā)病是具有遺傳的個體，在多種內(nèi)外因子的激發(fā)下表現(xiàn)為免疫功能、神經(jīng)精神及內(nèi)分泌、代謝功能等各方面的紊亂，導致酶系統(tǒng)的抑制或黑素細胞的破壞或使黑素體的生成或黑化障礙，與遺傳因素、免疫因素、氧化應激機制、黑素細胞自毀、神經(jīng)體液等假說相關(guān)。

禤教授在多年臨床經(jīng)驗中總結(jié)白癜風病機有三：一因風濕之邪搏于肌膚，氣血失暢，血不榮膚所致。二因情志損傷，肝失調(diào)暢，氣血失養(yǎng)。三因病程日久，肝腎虧虛，而發(fā)為白斑。因此禤教授在平衡陰陽、黑白配對治療原則上，總結(jié)出白癜風經(jīng)驗方，基本方藥組成如下：墨旱蓮、女貞子、菟絲子、補骨脂、白蒺藜、白芍、白鮮皮、白術(shù)、甘草、丹皮、絲瓜絡(luò)，有陰陽平衡、祛風除濕、理血和血、調(diào)補肝腎之功[7]。其中墨旱蓮、女貞子補肝腎之陰，菟絲子補腎固精養(yǎng)肝，補骨脂補腎助陽，以達腎陰陽平衡，共為君藥；白蒺藜、白芍平肝疏肝，為臣藥；白鮮皮、白術(shù)、丹皮、絲瓜絡(luò)共奏祛風除濕、活血通絡(luò)之功，為佐藥；甘草為使，調(diào)和諸藥。研究發(fā)現(xiàn)[8]，CD4+CD25+Treg 細胞在白癜風發(fā)生的過程中起直接免疫抑制性調(diào)節(jié)，白介素（IL）、腫瘤壞死因子-α、γ 干擾素等多種細胞因子也參與了白癜風的發(fā)生。操紅纓等[9]研究發(fā)現(xiàn)，二至丸可提高小鼠巨噬細胞產(chǎn)生IL-1 的水平；劉大基等[10]發(fā)現(xiàn)，女貞子多糖與旱蓮草液合并給藥可使小鼠淋巴細胞分泌IL-2 顯著提高，而達到最佳水平。而IL-2 活性水平可以直接反映T細胞功能，IL-1 是T 細胞活化和IL-2 產(chǎn)生的重要刺激因子[11]。因而二至丸可能參與調(diào)節(jié)白癜風免疫功能部分。心身應激因素、神經(jīng)系統(tǒng)異常均對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，如神經(jīng)肽-Y、P 物質(zhì)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、阿片類神經(jīng)肽、降鈣素相關(guān)基因肽等物質(zhì)的參與，可能影響白癜風患者的免疫狀態(tài)[12]。操紅纓等[13]的實驗發(fā)現(xiàn)，二至丸對造模小鼠的血皮質(zhì)醇、胰島素、睪酮、膽固醇、β-內(nèi)啡肽等有提升作用，證明二至丸對神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用。酪氨酸酶、黑素小體的合成及其角質(zhì)細胞中的轉(zhuǎn)移是治療白癜風的重要機制。研究發(fā)現(xiàn)[14]，女貞子含有黑素小體合成所需的微量元素Cu 離子，并且其所含的齊墩果酸能夠增強酪氨酸酶的活性，促進黑色素合成。旱蓮草也有促進酪氨酸酶活性的致色素作用[15]。因而，雖然目前白癜風發(fā)病機制尚未明確，二至丸治療白癜風的機制尚未清楚，但以二至丸為基礎(chǔ)方治療白癜風臨床效果顯著，值得進一步探索。

3 脫發(fā)

脫發(fā)既是疾病，又是多種疾病的臨床表現(xiàn)。我國從《黃帝內(nèi)經(jīng)》時起就有脫發(fā)記載，古有“鬼剃頭”“油風”之稱。目前臨床上將脫發(fā)分為非瘢痕性脫發(fā)和瘢痕性脫發(fā)。隨著人們生活環(huán)境的改變，當代人雄激素源性脫發(fā)、斑禿甚則普禿等非瘢痕性脫發(fā)常見。斑禿發(fā)病機制尚未明確，主要與內(nèi)分泌紊亂、微生物感染、營養(yǎng)不良、免疫、遺傳、過敏、精神緊張、血管功能障礙等因素相關(guān)，多種細胞因子、活性蛋白、受體等都通過發(fā)揮生物學作用在毛發(fā)的周期調(diào)控及生長發(fā)育中起主導性的作用。雄激素源性脫發(fā)的發(fā)病機制主要與遺傳、性腺內(nèi)分泌失調(diào)、皮脂分泌過多、毛囊內(nèi)微生物感染、全血黏度增高等因素相關(guān)[16]。

禤教授認為，毛發(fā)雖在外，但其非正常脫落的病因是由于體內(nèi)陰陽氣血的偏盛偏衰和臟腑之間的功能活動失調(diào)所致。腎主骨，生髓充腦，其華在發(fā)，發(fā)的生長，賴血以養(yǎng)，故稱“發(fā)為血之余”。發(fā)的生機根源于腎。腎藏精，腎中精氣充足，則血液化生有源，精化血，精血旺盛，則毛發(fā)粗壯而潤澤，精血虧虛，則發(fā)枯至脫[17]。當代人殫精竭慮，病性多以肝腎陰虛為本。禤教授在治療脫發(fā)類疾病時，常以二至丸合六味地黃湯為基礎(chǔ)，基本組方：女貞子、墨旱蓮、山萸肉、山藥、菟絲子、丹皮、茯苓、澤瀉、松針、蒲公英、丹參、白蒺藜、牡蠣、甘草。此方以二至丸、六味地黃丸為組方核心，補瀉結(jié)合，使腎水得充，肝木得養(yǎng)，則精血恢復而上榮于發(fā)，菟絲子加強滋補肝腎之力；佐松針“主風濕瘡、生毛發(fā)、安五臟”，蒲公英清肺瀉熱涼血生發(fā)，丹參活血祛瘀，涼血解毒，祛脂除煩，白蒺藜祛風活血疏肝，牡蠣滋陰潛陽；生甘草解毒清熱并調(diào)和諸藥。諸藥合用，使精血充足，毛發(fā)得養(yǎng)[7]。數(shù)據(jù)挖掘顯示，二至丸也為使用頻率最高的方劑[18]。提高毛囊營養(yǎng)供應、延長毛囊生長期、阻止毛囊進入退休期是阻止毛發(fā)脫落的有效措施之一。研究顯示[19]，氧化應激中的脂質(zhì)過氧化物能誘導毛囊細胞分解，并導致小鼠的毛發(fā)提前進入退行期，而添加抗氧化劑，小鼠毛發(fā)生長恢復正常。研究發(fā)現(xiàn)[20]，二至丸一可改善血液的高黏狀態(tài)，二可減少體內(nèi)自由基的產(chǎn)生，三可提高抗氧化酶活性，從而增強皮膚組織的抗氧化作用，減少皮膚中的脂質(zhì)過氧化物，使表皮角化上皮角延長，真皮成纖維細胞數(shù)目增多，并從免疫、內(nèi)分泌等多方面調(diào)節(jié)毛發(fā)生長脫落。在雄激素性脫發(fā)中，雄激素及Ⅱ型5α-還原酶在毛發(fā)生長中起主要的調(diào)節(jié)作用。Inaoka 等[21]在80 多味中藥中發(fā)現(xiàn)，女貞子促進毛發(fā)生長的能力居第2位。研究顯示，女貞子醇提物能明顯降低血清和皮膚組織中雄激素水平，有效改善雄激素引起的毛發(fā)減少和生長緩慢現(xiàn)象，其主要的育發(fā)作用機制包括擴張頭皮血管、改善微循環(huán)和促進毛乳頭細胞中的血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子-7 分泌等[22]。旱蓮草所含黃酮類化合物具有擴張血管的作用，能夠抑制血小板凝聚和相關(guān)凝血酶的活性，旱蓮草多糖與旱蓮草黃酮類化合物對·OH、O-2兩種自由基有良好的清除能力，可能從不同途徑控制脫發(fā)。

4 痤瘡

痤瘡，中醫(yī)稱“粉刺”“肺風粉刺”等，臨床以面部的粉刺、丘疹、膿皰或結(jié)節(jié)、囊腫為特征，嚴重者皮膚破潰，形成瘢痕，易反復發(fā)作[23]。痤瘡的辨證分型多分為肺經(jīng)風熱、濕熱蘊結(jié)、沖任不調(diào)、痰瘀結(jié)聚、陰虛火旺等[25]。西醫(yī)認為痤瘡與遺傳背景下激素誘導的皮脂腺過度分泌脂質(zhì)、毛囊皮脂腺導管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等毛囊微生物增殖及炎癥和免疫反應等相關(guān)[26]。

禤教授在大量臨床中發(fā)現(xiàn)，隨著現(xiàn)代社會、生活改變，除青少年外，30 歲以上患痤瘡者亦不少見，其根本原因在于素體腎陰不足，腎之陰陽失調(diào)和天癸相火過旺，導致肺胃血熱，上熏面部而發(fā)為粉刺，治療采用滋腎瀉火、涼血解毒之法屢獲良效。自擬消痤湯——女貞子、旱蓮草、知母、黃柏、生地黃、丹參、魚腥草、蒲公英、連翹、甘草。此方以二至丸合知柏地黃丸為基礎(chǔ)方，主滋腎陰[7]。女貞子、墨旱蓮滋腎陰，知母、黃柏瀉腎火，一補一瀉，調(diào)整腎之陰陽于平衡；魚腥草、蒲公英、連翹清肺解毒，散結(jié)消腫；生地、丹參涼血化瘀清熱；甘草清熱解毒并調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[2]，二至丸具有植物雌激素作用，可雙向調(diào)節(jié)睪丸酮和雌二醇，使二者達到相對平衡。女貞子的植物雌激素樣調(diào)節(jié)作用在一定劑量范圍內(nèi)可能影響機體的免疫功能[27]，其含有的齊墩果酸等是廣譜抗生素中的主要成分，并有抑制炎癥細胞、抗氧化和溫和的糖皮質(zhì)激素樣作用，還能減少瘢痕組織中的轉(zhuǎn)化生長因子、膠原Ⅰ和Ⅲ水平，提高基質(zhì)金屬蛋白酶-1 水平[28]。胡慧娟等[29]研究發(fā)現(xiàn)，墨旱蓮水煎劑對多種致炎劑引起的組織水腫和炎癥滲出增加、急性毛細血管通透性增高及慢性炎癥均有明顯的抑制作用，對炎癥后期的肉芽組織增生也有顯著的抑制作用，認為其抗炎機制與降低毛細血管通透性、抑制前列腺素的合成或釋放、直接對抗炎癥介質(zhì)的作用及抑制白細胞的游走有關(guān)。因而二至丸治療陰虛型痤瘡的可能機制為植物雌激素對體內(nèi)激素水平的雙向調(diào)節(jié)，并有一定的抗感染消炎作用。

5 其他皮膚病

禤教授使用二至丸治療多種皮膚病，如面部紅斑、脫發(fā)、低熱、五心煩熱、疲乏、唇干舌紅、盜汗、舌紅少苔的陰虛內(nèi)熱型紅斑狼瘡。禤教授常在滋陰狼瘡方（生地、山萸肉、澤瀉、丹皮、茯苓、青蒿和甘草等）的基礎(chǔ)上加減二至丸。二至丸不僅可以平補肝腎，還可涼血，防脫發(fā)，是治療紅斑狼瘡常用方劑。性病后綜合征是指性病患者在經(jīng)過臨床正規(guī)治療之后，達到臨床或?qū)嶒炇抑斡鷺藴?，但仍然具有尿道口或陰莖疼痛、會陰部墜痛和瘙癢、腰部酸疼、失眠、頭痛、女性月經(jīng)失調(diào)、男性陽痿早泄等一系列不適癥狀[30]。禤教授認為此多為余毒未清，應清熱養(yǎng)陰兼顧，常在蒲公英、崩大碗、黃柏等藥物使用的同時，酌加墨旱蓮、女貞子，從而達到清熱不傷陰、滋陰不斂邪之效。

6 總結(jié)

禤教授認為“治病必求于本，本于陰陽，平調(diào)陰陽，治病之宗”。皮膚的多種疾病都可責之于腎。二至丸入肝腎經(jīng)，禤教授臨床應用二至丸主要有四個方面：一、致色素作用，用于治療色素脫失性皮膚病，如白癜風、白發(fā)等；二、植物雌激素作用，對于雌、雄激素失調(diào)導致的油脂分泌過多、生瘡、脫發(fā)等皮膚病有效；三、生毛發(fā)作用，多種因素引起毛發(fā)異常脫落性疾病，如脂溢性脫發(fā)、斑禿、普禿；四、免疫調(diào)節(jié)作用，免疫功能紊亂導致的結(jié)締組織病，如紅斑狼瘡、天皰瘡等；五、其他，如性病綜合征、過敏性紫癜等。

禤教授將經(jīng)典方劑與現(xiàn)代皮膚科臨床完美結(jié)合，將二至丸功效發(fā)揮得淋漓盡致，用于治療各類皮膚科疑難雜癥，療效卓著[31]，值得同道學習應用。