韓文文

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250)

急性腦梗死是一種因腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧引起腦組織缺血性壞死，而產(chǎn)生相應(yīng)腦功能缺損癥狀的綜合征，極易反復(fù)發(fā)作，不但具有較高的發(fā)生率和致殘率，而且治療費(fèi)用昂貴，大大增加了患者及家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。靜脈溶栓是急性腦梗死的靶向治療方法，可提升閉塞血管的再通率，大大減少了腦梗死的致殘率與死亡率。近年來(lái)，血小板的活化狀態(tài)在急性腦梗死中的作用機(jī)制備受關(guān)注，本文將綜述血小板活化對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓的影響及相關(guān)治療的研究進(jìn)展。

動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成性腦梗死是腦梗死最常見(jiàn)的類型，血小板活化是血栓形成的關(guān)鍵，靜脈溶栓(Intravenous thrombolysis,IVT)可迅速開(kāi)通閉塞動(dòng)脈，加速血小板的活化，而血小板的聚集與活化可能使部分殘余動(dòng)脈狹窄的患者發(fā)生動(dòng)脈再閉塞，可見(jiàn)血小板活化在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，血小板活化指標(biāo)的變化規(guī)律對(duì)于急性腦梗死的診斷和治療具有重要意義[1]?；陟o脈溶栓治療進(jìn)行全面的抗血小板治療,并在正確的時(shí)間使用抗血小板聚集藥物對(duì)預(yù)防血管再閉塞、提升急性腦梗死的療效及改善預(yù)后具有十分重要的作用。本文綜述了有關(guān)血小板活化與急性腦梗死的關(guān)系、IVT治療后血小板的活化狀態(tài)、抗血小板聚集藥物對(duì)急性腦梗死IVT治療的影響以及抗血小板治療的幾種有效藥物的最新研究，為急性腦梗死的防治提供可靠的參考依據(jù)。

1 血小板活化對(duì)急性腦梗死的影響

腦梗死最常見(jiàn)的引發(fā)因素是動(dòng)脈粥樣硬化，血小板的活化在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著十分重要的作用。因硬化的纖維斑塊形成，對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷，皮下膠原被暴露，大量的血小板被激活，繼而促進(jìn)血小板的局部黏附、聚集，從而形成血栓，阻塞血管并引發(fā)腦梗死。血小板膜糖蛋白在血小板黏附、聚集于血管壁的過(guò)程中發(fā)揮著十分重要的作用。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)是纖維蛋白原受體，在凝血過(guò)程中，凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽A和B而生成單體蛋白質(zhì)，高纖維蛋白原是各種血栓性疾病的重要危險(xiǎn)因素普遍認(rèn)為是疾病狀態(tài)的標(biāo)志物，GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物參與了血小板的聚集過(guò)程，其還是血管性假血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)和纖連蛋白(fibronectin,Fn)的受體，vWF可同時(shí)與膠原纖維和血小板結(jié)合，當(dāng)血管破裂時(shí)大量血小板以vWF為中介，黏附在膠原纖維上形成血栓，而Fn在細(xì)胞黏附中起中心作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞極性、分化和生長(zhǎng)，GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物參與了血小板的黏附過(guò)程。活化的血小板膜糖蛋白發(fā)生明顯的改變，尤其是P-選擇素(CD62P)，這是反應(yīng)性最強(qiáng)的血小板活化標(biāo)志物，可用作血栓形成的標(biāo)志物和診斷指標(biāo)[2-3]。

血栓的形成與血小板的活性存在緊密的關(guān)系。在正常機(jī)體條件下，血小板處于靜止的狀態(tài)。當(dāng)血管受損或受到外部刺激時(shí)，血小板會(huì)開(kāi)啟活化的觸發(fā)鏈反應(yīng)，如血小板的黏附、聚集和釋放，最后形成血栓。血小板的聚集過(guò)程指的是血小板活化后GPⅡb/Ⅲa受體的數(shù)量和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這對(duì)于GPⅡb/Ⅲa與其受體形成GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物。GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物可連接血液中的血小板，從而發(fā)生血小板聚集?；罨难“蹇稍黾悠淠ど螱PⅡb/Ⅲa受體的數(shù)量并改變其結(jié)構(gòu)，更有利于與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合，這些受體主要包括vWF、纖維蛋白原、Fn等[4-5]。其中與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集不可或缺的條件。相關(guān)研究表明，血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa，CD62P等的數(shù)量不但與血小板聚集存在很大的關(guān)系，而且與機(jī)體的凝血功能也存在緊密的關(guān)聯(lián)[4-5]。

CD62P是一種血小板膜糖蛋白，其被合成并存儲(chǔ)于血小板微粒(Platelet Microparticle,PMP)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的棒狀桿小體(Weibel-Paladebody,wPB)中，當(dāng)PMP、wPB被激活時(shí)，CD62P將釋放并融合于質(zhì)膜，并存在于活化的血小板膜表面，可用于判斷血小板的活化狀態(tài)。血小板活化后10 min，CD62P的數(shù)量達(dá)到峰值，并且可以對(duì)血小板的聚集產(chǎn)生十分嚴(yán)重的影響[6-8]。CD62P的數(shù)量與平均血小板體積存在很大的關(guān)系，平均血小板體積越大、CD62P數(shù)量越多說(shuō)明疾病惡化，患者的死亡率越高。腦梗死急性期血小板的活化與不良預(yù)后存在緊密的關(guān)系[9]。腦缺血可引發(fā)急性期反應(yīng)，血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)的趨化性使大量的白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮并滲入腦組織[10]。在CD62P介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞的初始過(guò)程中，PAF可與CD62P產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，兩者均在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上表達(dá)，并與白細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合以介導(dǎo)白細(xì)胞黏附。并且PAF可以激活白細(xì)胞表達(dá)整聯(lián)蛋白，提升黏附的穩(wěn)定性[11]。CD62P參與了腦梗死的缺血再灌注損傷作用機(jī)制，當(dāng)腦組織缺血后，會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)消失，內(nèi)皮下的膠原暴露，從而使血小板活化，CD62P的數(shù)量增加，激活多形核白細(xì)胞，又使氧自由基增加，如此形成周而復(fù)始的惡性循環(huán)。

2 靜脈溶栓治療對(duì)血小板活化狀態(tài)的影響

靜脈溶栓治療是急性腦梗死最有效的開(kāi)通閉塞動(dòng)脈的急救措施，其可通過(guò)使用RT-PA或尿激酶等特殊溶栓藥物，將血栓溶解為可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物，提升血管再通率，拯救未完全梗死的腦組織，并且可改善血管側(cè)支循環(huán)以實(shí)現(xiàn)顯著的療效，降低腦梗死患者的致殘率和死亡率[11]。其中，靜脈溶栓治療通常需要在發(fā)病后4.5 h內(nèi)進(jìn)行。通過(guò)靜脈滴注，藥物被輸送至腦血管進(jìn)行血栓溶解，使腦梗死患者在6 h內(nèi)快速恢復(fù)甚至完全恢復(fù)，其安全性和有效性均較高[12]。然而溶栓治療會(huì)加快血小板的活化，因此，基于靜脈溶栓治療進(jìn)行全面的抗血小板治療是成功治療急性腦梗死并改善預(yù)后的關(guān)鍵。

目前有關(guān)急性腦梗死溶栓治療后血小板活化狀態(tài)的研究甚少，有研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死急性期血漿中的α顆粒膜蛋白(Granular membrane protein,GMP)和血栓素B2血栓素(thromboxane,TXB2)的水平顯著高于常人，表明血小板處于高度活化的狀態(tài)。在使用尿激酶溶栓治療的過(guò)程中，血漿中GMP和TXB2增加，血小板再次活化[1]。這表明在急性腦梗死早期，IVT治療過(guò)程中纖維蛋白溶解增多，并且伴隨著血小板再次活化。其發(fā)生機(jī)制可能是當(dāng)血栓發(fā)生溶解時(shí)，原始位置的動(dòng)脈粥樣硬化纖維斑塊被暴露，從而使血小板再次活化[1]。 發(fā)生溶解的血栓中含有豐富的處于高活化狀態(tài)的血小板和凝血酶等，血栓溶解的過(guò)程中凝血酶釋放后會(huì)再次導(dǎo)致血小板活化[13]。

血小板功能在急性腦梗死溶栓后24 h內(nèi)比溶栓前有明顯改變，并與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后均有較為密切的聯(lián)系，其中MPV增高是血小板活化的間接標(biāo)志之一，可作為評(píng)估血小板功能的指標(biāo)。PDW反映血小板體積差異程度，血小板破壞和消耗增加時(shí)，引起血小板大小不均、PDW增大。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，MPV、PDW在急性缺血性腦卒中溶栓后24 h較溶栓前有明顯增高，也是卒中患者3個(gè)月功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)其升高與卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后有明顯相關(guān)性。vWF是評(píng)估出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因子，靜脈溶栓治療后的血管再通與內(nèi)皮生物標(biāo)志物相關(guān)，vWF抗原水平高的患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，溶栓后NIHSS分值越高則出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后較差[15]。

3 使用抗血小板聚集藥物對(duì)急性腦梗死IVT治療的影響

Safiak等研究表明，在急性腦梗死發(fā)作前使用抗血小板聚集藥物可顯著提升溶栓治療后2 h內(nèi)大腦閉塞血管再通率，而癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率沒(méi)有增加[16]。黃銀輝等回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前使用過(guò)抗血小板藥物治療，對(duì)急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的療效無(wú)影響，溶栓后3個(gè)月預(yù)后良好指標(biāo)(mRS≤1分)比未使用過(guò)抗血小板藥物治療組患者好，能預(yù)防溶栓后的早期再栓塞，故發(fā)病前使用過(guò)抗血小板藥物治療的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療是安全、有效的[17]。

有研究[18]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死IVT治療后1.5 h內(nèi),加用阿司匹林無(wú)法改善患者的預(yù)后，同時(shí)還會(huì)增加自發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn),原因可能在于未對(duì)溶栓病例篩選均進(jìn)行抗血小板治療，從而抵消了靜脈溶栓早期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林所帶來(lái)的獲益。最近，Tsivgoulis等人的研究結(jié)果表明，在溶栓治療的患者中，雙重抗血小板預(yù)處理與自發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)升高不存在相關(guān)性，且卒中前進(jìn)行雙重抗血小板預(yù)處理不會(huì)影響急性腦梗死患者3個(gè)月內(nèi)的死亡率[19]。

4 抗血小板聚集的幾種有效藥物

普拉格雷是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2009年批準(zhǔn)上市的第三代噻吩吡啶藥物[20]。僅需2個(gè)水解步驟，該藥物即可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。該藥物首先在小腸和血漿中被羧酸酯酶(Carboxylesterases,CES)水解為硫代內(nèi)酯中間體，中間體經(jīng)肝臟中的P450酶系轉(zhuǎn)化為活性代謝物，P450酶系通?？蓪⒅苄杂卸疚镔|(zhì)代謝為水溶性物質(zhì)，使有毒物質(zhì)排出體外。活性代謝物可以通過(guò)二硫鍵與二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體P2Y12受體結(jié)合，繼而對(duì)ADP與P2Y12受體間的相互作用產(chǎn)生不可逆的抑制作用，因此產(chǎn)生較強(qiáng)的抗血小板聚集作用[21]。臨床實(shí)踐證實(shí)普拉格雷具有使用劑量小、起效迅速、藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度穩(wěn)定、個(gè)體化差異較小、不良事件的發(fā)生率小等優(yōu)點(diǎn)[22-23]，但其主要的不良反應(yīng)是易引起出血，尤其是體重小于60公斤的老年患者以及TIA的患者出血風(fēng)險(xiǎn)更大。故FDA在批準(zhǔn)PCI術(shù)后的患者使用普拉格雷時(shí)發(fā)出了警告，提醒醫(yī)務(wù)工作者嚴(yán)密觀察此藥物使用后的出血情況[24]。

維卡格雷是新型的抗血小板聚集藥物，其核心結(jié)構(gòu)仍然是噻吩并吡啶環(huán)。該藥物基于噻吩并吡啶抗血小板藥物的結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)，在氯吡格雷噻吩環(huán)的末端引入乙酸酯，以防其經(jīng)過(guò)CYP450酶系CYP2C19的代謝過(guò)程，從而降低了藥物的耐藥性。維卡格雷洛在機(jī)體內(nèi)可以在PH>7的條件下，被CES水解為氯吡格雷硫代內(nèi)酯[25]，且該中間體在肝臟或腸道中被CYP450酶代謝為活性物質(zhì)[26]。相關(guān)研究表明，維卡格雷在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性物質(zhì)含量是氯吡格雷藥物的數(shù)倍[27]，產(chǎn)生的中間體含量更多[28]，在此代謝過(guò)程中，產(chǎn)物的含量隨藥物劑量的增多而增多。維卡格雷的抗血小板聚集作用顯著優(yōu)于氯吡格雷[29]。該藥還具有使用劑量小，起效迅速以及與低劑量有關(guān)毒性的優(yōu)點(diǎn)。最新研究表明，維卡格雷用于健康受試者，連續(xù)服用10 d，劑量為每天5～15 mg/70 kg，安全性和藥物耐受性均較高。另外，維卡格雷的首劑量為30 mg，之后維持劑量7.5 mg與100 mg阿司匹林聯(lián)合使用，連續(xù)服用8 d，受試者無(wú)藥物不良反應(yīng)。維卡格雷當(dāng)前正處于臨床研究中，其抗血小板聚集作用的機(jī)制和藥物不良反應(yīng)還需深入研究以證實(shí)。

替格瑞洛是一種以環(huán)戊基三唑嘧啶為核心結(jié)構(gòu)的抗血小板聚集藥物。其于2011年7月獲得FDA批準(zhǔn)后在歐洲上市。替格瑞洛需經(jīng)口服服用，用于防治因動(dòng)脈粥樣硬化引起不良事件的患者。與普拉格雷和其他藥物相比，替格瑞洛不是前體藥物，其不會(huì)被肝臟代謝，服用后可以快速抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合。因此，當(dāng)患者停藥后，血小板活性可以迅速恢復(fù)。相關(guān)研究表明替格瑞洛本身就具有藥性。服用后不會(huì)收到藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和CYP2C19酶的影響。該藥物主要經(jīng)肝臟中的CYP3A4酶降解，因此，在藥物使用的過(guò)程中應(yīng)避免服用CYP3A4誘導(dǎo)劑[30-32]。盡管替格瑞洛具有很強(qiáng)的抗血小板聚集作用，然而其產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)值得重視。迄今為止報(bào)道的藥物不良反應(yīng)有出血、呼吸困難和心律不齊等。因該藥的半衰期短，需每天服用兩次，因此某些患者的治療依從性不高。此外，替格瑞洛的價(jià)格也相對(duì)較貴，因此該藥物的臨床推廣還需更長(zhǎng)時(shí)間。

與靜止?fàn)顟B(tài)的血小板比較，活化的血小板其膜糖蛋白的數(shù)量、結(jié)構(gòu)等均發(fā)生了顯著的變化，其可作為血小板的活化標(biāo)志。血小板的活化促進(jìn)血小板功能亢進(jìn)，并且血小板黏附、聚集，引發(fā)血栓形成。因此，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板活化的標(biāo)志物并加深對(duì)其的認(rèn)知水平有利于預(yù)測(cè)和預(yù)防腦梗死，并為抗血小板治療藥物的應(yīng)用和研發(fā)提供了可靠的參考依據(jù)，繼而降低腦梗死的發(fā)生率。靜脈溶栓治療仍是十分重要的腦梗死再灌注治療方法，溶栓治療后怎樣改善預(yù)后仍是至關(guān)重要的問(wèn)題。溶栓治療后及時(shí)采用抗血小板治療對(duì)于血管再通、提升療效和改善預(yù)后均十分重要，但仍需加大樣本、多中心的深入研究以驗(yàn)證其科學(xué)性和有效性。