張程 吳忠書 李子祺 沈瑩珊 莊至坤 袁穎嘉 何偉 魏秋實,*

1. 廣州中醫(yī)藥大學骨傷科研究所，廣東 廣州 510378 2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405 3. 廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院關節(jié)科，廣東 廣州 510378 4. 福建中醫(yī)藥大學附屬泉州市正骨醫(yī)院關節(jié)科，福建 泉州 362000

膝骨關節(jié)炎(osteoarthritis of the knee, KOA)與骨質疏松癥(osteoporosis, OP)均屬于老年退行性病變。OP以骨吸收異常活躍，骨代謝平衡失調，導致骨微結構改變，骨脆性增加，骨折危險性增加為特點[1]。隨著對KOA的深入理解，KOA不再被認為是單純的軟骨退變，還包括軟骨下骨改變、骨贅形成、滑膜炎癥以及韌帶和肌肉的改變，從而引起關節(jié)僵硬、疼痛及功能障礙[2]。不當的力學刺激、肥胖、年齡、炎癥、雌激素缺乏等均是KOA的病因，這些病因可通過多種方式作用于不同的關節(jié)組織，例如，直接作用于關節(jié)軟骨，引起軟骨基質的降解，亦或是間接的作用于軟骨下骨、滑膜，韌帶的組織從而進一步導致軟骨的退變。由于病因的多樣性，以及在疾病的不同階段主要受累的組織不同，KOA往往表現為多種表型。而其中常見的表型主要有生物力學型、骨質疏松型、代謝型以及炎癥型KOA，其中骨質疏松型KOA引起越來越多研究者的興趣[3]。

以往的很多文獻多認為KOA與OP無明顯相關性，或成負相關，通過回顧近期的文獻，我們發(fā)現KOA與OP在流行病學、病理機制及治療方面具有緊密的相關性。OP可能是KOA早期的病理特點，即在KOA早期，軟骨下骨骨吸收增強、軟骨下骨骨髓改變、骨強度減弱，進而引起或加重軟骨的退變。因此，本文就OP與KOA在流行病學、病理機制以及治療上的相關性做一綜述，以期更好的理解OP在KOA病理過程中的作用，并針對這一機制研究出更有效的靶向治療方案。

1 流行病學相關性

KOA與OP具有共同的致病因素，如年齡、性別、遺傳及炎癥等[4-5]。最近的流行病學調查顯示我國60歲以上KOA患病率約為8.1 %，其中女性高于男性，農村地區(qū)高于城市[6]；同樣的，我國50歲以上人群OP患病率為19.2 %，65歲以上高達32 %，均為女性高于男性，農村地區(qū)高于城市?？梢妰刹』疾∪巳壕哂邢嗨品植家?guī)律，即好發(fā)于中老年女性，這也與臨床上兩種疾病常并發(fā)于同一患者相吻合。且KOA與骨質疏松性骨折均具有較高的致殘率，導致勞動力下降，為社會經濟造成巨大負擔[7]。早年的研究多認為KOA與OP有著相互對立的關系，或者不相關[8]，近些年隨著對軟骨下骨研究的深入，逐步認識到軟骨下骨重建與OP在KOA發(fā)病過程中起著重要作用[9-10]。這些相互矛盾的文獻報道充分說明，并不是所有KOA患者都合并有OP，但KOA與OP確有可能同時出現在同一個患者身上。

2 病理機制的相關性

2.1 雌激素在OP與KOA病理機制的作用

盡管OP的發(fā)病機制尚未完全明確，但雌激素缺乏在OP的發(fā)病中具有重要作用。生理狀態(tài)下，成骨細胞可產生核因子-κB受體活化體配體[(receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand， RANKL)]，與破骨細胞前體細胞上的RANK結合，促進破骨細胞分化，雌激素可通過作用于成骨細胞上的雌激素受體，促進骨保護素(osteoprotegerin，OPG)的表達，OPG可與RANKL競爭性結合RANK，抑制破骨細胞生成，維持OPG-RANKL-RANK軸的平衡，絕經后雌激素水平下降，導致破骨細胞的異?；钴S，骨吸收增強，造成骨量減少[11]。也有研究認為，雌激素具有抗氧化作用，當絕經后雌激素水平下降時，體內活性氧過量產生，而活性氧可促進破骨細胞生成，抑制成骨細胞成骨作用，同時促進成骨細胞與骨細胞凋亡，造成骨量減少[12]。據統(tǒng)計，在50歲之前，KOA在男性中的發(fā)病率高于女性，50歲以后，女性KOA患病率迅速增加，高于男性[13]。這提示KOA的發(fā)病與雌激素的水平相關。事實上，早在95年之前，Cecil便最早提出KOA與女性絕經相關。關節(jié)軟骨中存在雌激素受體α、β(estrogen receptor，ER-α和ER-β)，雌激素通過與受體結合，調節(jié)軟骨細胞基質合成與分解，保護關節(jié)軟骨[14]。此外雌激素還可抑制軟骨細胞合成白細胞介素(interleukin，IL)1,6(IL-1、IL-6)、基質金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-13)等軟骨細胞損傷因子來延緩軟骨退變。體外研究顯示，在一定劑量范圍內，雌二醇可促進軟骨細胞基質蛋白合成，當超過正常范圍后，便會轉為抑制作用[15]。

另一方面，雌激素下降，抑制破骨細胞的作用減弱，軟骨下骨吸收增強，而軟骨下骨改變已被證實是引起KOA發(fā)病與進展的關鍵因素[16]。Sniekers等[17]對小鼠切除卵巢后，分別用雌激素與雙磷酸鈉進行干預，發(fā)現小鼠關節(jié)軟骨破壞，軟骨下骨變薄，而雌激素與雙磷酸鹽均可增加軟骨下骨厚度，延緩軟骨退變。Bellido等[18]將新西蘭兔分為KOA組、OP組、KOA+OP組與對照組，結果發(fā)現KOA+OP組軟骨下骨骨小梁厚度低于其他3組，而骨組織內MMP9與RANKL/OPG值高于其他3組，且軟骨退變程度與軟骨下骨骨質疏松呈正相關。實際上，軟骨下骨為關節(jié)軟骨提供了結構支撐，發(fā)揮減震作用，軟骨下骨力學結構改變與軟骨退變密切相關。研究發(fā)現，軟骨下骨高轉換與持續(xù)應力可致軟骨下骨骨髓損傷，這一結構改變可通過改變關節(jié)生物力學應力分布來加重關節(jié)軟骨破壞[10,19]，此外軟骨下骨損傷后可釋放一些可溶性炎癥介質，這些介質可在軟骨下骨與軟骨間遷移，引起深層軟骨的退變[20]。臨床上運用抗骨吸收劑與減重治療可減少骨髓損傷范圍[21-22]。除了對軟骨、軟骨下骨作用外，韌帶、滑膜等其他關節(jié)組織中也含有ER，雌激素可減少滑膜炎癥因子的分泌來阻止關節(jié)的退變[23]。由此可見，雌激素水平不足時可通過多種方式(破壞軟骨、軟骨下骨吸收、滑膜炎癥)導致KOA，而軟骨下骨改變在KOA的發(fā)病與進展中起著至關重要的作用，甚至早于軟骨的退變[24]。

2.2 炎癥因子在KOA與OP病理機制中的作用

炎癥因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor，TNF-α)等可通過影響骨代謝與軟骨代謝而在KOA與OP的病理進程發(fā)揮作用。OP可分為原發(fā)型和繼發(fā)型，各型OP患者體內炎癥因子水平均會有所升高，尤其是繼發(fā)性OP，如類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、強直性脊柱炎、狼瘡性腎炎等炎癥性疾病，往往具有較高的脆性骨折風險[25]。體外實驗表明，炎癥因子可直接與破骨細胞上受體結合刺激破骨細胞活性，也可通過激活RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)誘導破骨細胞生成，提高骨轉換水平，引起骨量丟失[26]。

OA早年被認為是非炎癥性關節(jié)疾病，僅涉及關節(jié)軟骨的結構破壞，近些年人們發(fā)現KOA是一種區(qū)別于RA的低水平炎癥關節(jié)疾病[27]。研究顯示，KOA患者體內炎癥因子水平略高于正常人，但遠低于RA患者[28]。一般來說，機械刺激、高齡、性激素水平下降、肥胖等多種因素均可誘導炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的產生，這些因子又進一步促進MMPs等關節(jié)軟骨降解酶的產生[29]。其中尤其是MMP-13，它不僅可降解膠原蛋白，還可降解蛋白聚糖分子蛋白，從而在軟骨基質的破壞中發(fā)揮雙重作用[30]。而軟骨基質降解產物反過來又可刺激炎癥因子的釋放，形成惡性循環(huán)，進一步破壞關節(jié)軟骨[31]。目前關于MMP抑制劑靶向治療KOA已開始進行，但似乎缺乏有效的證據[32]。炎癥因子除直接影響軟骨代謝外，還可通過影響軟骨下骨骨代謝加重KOA進程。炎癥因子誘導破骨細胞的生成，是軟骨下骨骨吸收大于骨生成、骨強度改變，進而加速軟骨的退變。盡管炎癥因子在KOA發(fā)病與進展中的作用已被證實，但是由于涉及KOA的炎癥因子種類繁多，各種因子間通路的復雜性，以及同一因子在生理、病理狀態(tài)下可能發(fā)揮多方面作用，所以需要進一步研究來明確各種因子在軟骨破壞與修復中的具體機制[27]?？梢悦鞔_的是，炎癥反應往往發(fā)生在KOA影像學結構改變之前，炎癥因子及其受體的靶向抑制可能為阻止KOA軟骨退變提供新的希望。

3 治療上相關性

目前治療KOA常用的藥物可分為緩解癥狀類與軟骨保護類，前者主要有非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等，但是這些藥物僅能緩解癥狀，長期服用會出現胃腸道反應及成癮性。后者主要有透明質酸鈉、硫酸軟骨素、硫酸氨基葡萄糖等，但療效尚存爭議。盡管軟骨下骨改變是否發(fā)生于軟骨退變之前尚存在爭議，但可以肯定的是干預軟骨下骨可能會間接影響軟骨退變[9,16]。根據這一病理機制，抗骨吸收劑可能對延緩KOA的病理進程具有潛在的療效，針對這一類藥物治療KOA的實驗也正在進行中。

3.1 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽類藥物主要作用是抑制破骨細胞活性，是治療骨質疏松的常用藥物，考慮到其可降低KOA早期軟骨下骨異常高轉換，常被用于KOA的治療中，特別是本身合并有骨質疏松的患者，其療效可能更明顯。此外，也有研究[33]顯示，雙膦酸鹽亦可通過潛在的抗炎作用保護KOA患者軟骨退變。有大量動物實驗[34-36]顯示，多種雙膦酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利賽膦酸鈉等)均可延緩KOA的進展。一項木瓜蛋白酶聯(lián)合跑步誘導的大鼠KOA模型實驗中，早期進行阿侖膦酸鈉干預，12周后，相比于安慰劑組，阿倫膦酸鈉組軟骨下骨孔隙率、骨贅減少，相應的軟骨退變也更少，同時研究者還觀察到，阿倫膦酸鈉有效地降低了KOA關節(jié)中滑膜巨噬細胞的活化水平[37]。

軟骨下骨髓損傷(bone marrow lesion，BML)是KOA患者常見的病理改變，盡管其具體病理機制尚未完全闡明，有研究認為它可能代表軟骨下骨高轉換引起的微骨折，且與疼痛及軟骨的丟失密切相關[10]。Varenna等將[38]64名急性疼痛的KOA患者隨機分為奈立酸鹽組和安慰劑組，前10 d每4天靜脈注射一次奈立酸鹽(100 mg/次)或安慰劑，隨訪60 d，結果顯示奈立酸鹽組第10天時疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)便顯著減少，60 d時減少更加明顯，BML的MRI評分也顯著減少，而安慰劑組無明顯變化。另一項有關唑來膦酸的多中心RCT研究，經過24個月的隨訪，與對照組相比，靜脈注射唑來膦酸(5 mg/年)可以延緩軟骨的丟失，減少疼痛評分與BML面積[39]。

事實上，雙膦酸鹽干預的時機對于其療效也是至關重要的。Mohan等[40]分別在超早期(0～2周)、早期(2～6周)、中晚期(6～10周)不同時間點用阿倫膦酸鈉干預大鼠KOA模型，結果顯示超早期干預不僅能減少軟骨下骨丟失，還可以對抗軟骨降解。最近的一項Meta分析，納入7篇RCT研究，最終得出結論為雙膦酸鹽對改善疼痛與結構退變沒有明顯幫助，但作者分析這與疾病所處的階段不斷變化有關，軟骨下骨高轉換是KOA初期的典型特征，這些RCT所納入的KOA患者多處于早期或中期，軟骨下骨重建趨于平緩，此時已過了雙膦酸鹽干預的最佳時期，因此可能會影響其療效[41]。

除了可緩解疼痛及延緩結構性退變外，也有證據表明雙膦酸鹽可以降低關節(jié)置換的風險。有研究者利用臺灣地區(qū)保險數據庫數據進行回顧性的隊列研究，研究對象為合并骨質疏松的KOA患者，其中雙膦酸鹽使用者16 276例，非使用者123 791例，經過平均902 d的隨訪，發(fā)現雙膦酸鹽組膝關節(jié)置換風險顯著降低(adjusted HR：0.76；95%CI：0.69～ 0.83，P<0.001)，且雙膦酸鹽使用時間越長，使用率越高，風險越低。而且，在超過5年的隨訪后，長期堅持使用雙膦酸鹽還可顯著降低止痛藥物的使用量[42]。同樣的，來自英國健康促進網絡數據庫的數據，共納入2 006名雙膦酸鹽使用者，采用傾向分數匹配法匹配2 006名非使用者，隨訪3年，雙膦酸鹽使用者膝關節(jié)置換風險降低約25 %，針對潛在的混雜因素進行敏感性分析后，仍然支持這一結論[43]。

3.2 雌激素相關藥物

雌激素相關藥物可通過直接作用于關節(jié)軟骨，或間接作用于軟骨下骨、滑膜、韌帶等其他組織來治療KOA。體外實驗與不同動物模型中均顯示了雌激素對軟骨等關節(jié)組織的保護作用[44-46]。而且，Andersson等[47]發(fā)現，選擇性雌激素受體調節(jié)劑(estrogen receptor modulators，SERMs)拉索昔芬與巴多昔芬具有抑制關節(jié)炎癥和保護骨量丟失的雙重作用。在一項大樣本量的觀察性研究中，相比于未使用抗骨吸收藥物，雷洛昔芬可以顯著減少KOA患者軟骨下骨損傷程度[48]。然而并非所有研究結果都支持雌激素的有效性，一項納入雌激素治療KOA動物模型實驗的系統(tǒng)綜述中，有一半的實驗表明雌激素對關節(jié)軟骨沒有保護作用，但所有的實驗均證實SERMs對KOA有效[49]。由于雌激素具有增加乳腺癌、子宮內膜癌以及心血管事件的風險，以及其療效的不確定性，限制了其在臨床上使用，相比之下，SERMs可選擇性作用于相應組織，可能表現得更加安全與有效[50]。

3.3 降鈣素類

降鈣素類是是一類抗OP治療的成熟的藥物。它可通過直接與破骨細胞上降鈣素受體結合發(fā)揮抗骨吸收作用。傳統(tǒng)降鈣素類有鼻吸入劑和注射劑兩種劑型，近年來，口服劑型也在進行臨床前期研究[51]。降鈣素被認為可能成為治療早期KOA的潛在的修飾性藥物，研究發(fā)現，除了可影響軟骨下骨骨代謝外，降鈣素還有直接的軟骨保護作用[52]。Nielsen等[53]在大鼠動物實驗中發(fā)現，與單純半月板切除誘導KOA模型相比，用半月板切除聯(lián)合去卵巢術誘導的 KOA+OP模型軟骨及軟骨下骨損傷更嚴重，表明OP會加重KOA的病理變化，而使用降鈣素干預后可顯著改善這一病理變化。同樣的，另一項大鼠前交叉韌帶切除+去卵巢模型中，降鈣素可通過促進蛋白聚糖與黏多糖的合成，抑制MMPs等膠原溶解酶的產生而發(fā)揮軟骨保護作用，這可能與其可上調軟骨細胞中TGF-β的表達有關[54]。

盡管大量研究顯示了降鈣素治療KOA的有效性，但大多僅僅是展示了這一有利治療結果，其中具體的作用機制尚不清楚。體外細胞實驗顯示，降鈣素可減少軟骨合成NO來抑制軟骨細胞的凋亡，同時抑制炎癥因子IL-1β，TNF-α的產生防止軟骨降解，而其抗凋亡與抗炎作用的發(fā)揮可能得益于對MAPK/Wnt/NF-κB通路的抑制[55]。

降鈣素治療KOA的有效性在臨床研究中也有所顯現。一項回顧性研究中，相較于治療前，治療6個月后降鈣素除了可改善KOA患者的疼痛與功能外，還顯著降低血液NO與尿液II型膠原C-末端肽交聯(lián)(C-terminal telopeptide type II collagen，CTX-II)水平[56]。另外多項RCT研究也展現了降鈣素對軟骨代謝指標的影響，與對照組相比，口服降鈣素治療3個月后，患者尿液中CTX-II水平顯著降低[57-58]。然而，并非所有研究都支持上述結論，也有不少研究表明降鈣素對KOA結構改變無明顯改善[59]。部分原因可能是KOA是多因素導致的整個關節(jié)的退變，不同階段的主要矛盾有所不同，單一機制的藥物不太可能適用于所有KOA表型，因此要針對具體的表型選擇最合適的藥物進行干預[60]。

綜上所述，隨著對KOA病理機制研究的深入，大量的證據已經表明抗骨質疏松治療對延緩KOA的進展有益。但前提是選擇合適的KOA表型，即骨質疏松性KOA，以及在KOA的早期的及時干預。目前還需要更多的多中心大樣本RCT研究來闡明骨質疏松與KOA的具體關系，以及開發(fā)新的特效藥物來從根本上逆轉KOA結構上的改變。

4 結論

KOA與OP存在相同的危險因素，具體到個人時，共同的危險因素越多，同時發(fā)病的可能性便越高，且兩病可互為因果，加重彼此。由于目前對早期KOA缺乏有效的診斷方法，以及疾病所處的階段不同，使得研究者們對KOA和OP的關系的認識存在分歧，但越來越多的研究已經證實KOA早期軟骨下骨骨吸收增強，故臨床上我們在治療KOA時，應認清疾病所處的階段，是否伴有OP，對患者進行分層。當KOA早期患者同時伴有OP時，運用抗骨吸收藥物可能對阻止KOA的進展有不錯的效果。