程穎

0 引言

在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占所有肺癌的85%左右，且大部分患者就診時就已是晚期，通常預(yù)后較差[1]。為了改善晚期NSCLC患者的生存狀態(tài)，多年來一直在不斷地探索有效治療手段，分子靶向治療在晚期NSCLC首先取得進(jìn)展，顯著提高了驅(qū)動基因陽性人群的生存狀態(tài)，但是對于無驅(qū)動基因突變的NSCLC患者仍然缺乏有效的治療手段。近年來，以程序性死亡受體1（programmed cell death-1,PD-1）或程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）抑制劑為主的免疫治療取得歷史性突破，改變了無驅(qū)動基因突變?nèi)巳旱闹委煾窬郑嗟耐砥诨颊攉@得了長期生存。目前，免疫治療在晚期NSCLC領(lǐng)域研究進(jìn)展迅速，本文就免疫治療的最新臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 晚期NSCLC一線免疫治療進(jìn)展

1.1 PD-L1高表達(dá)人群一線免疫治療

NSCLC一線免疫治療首先在PD-L1高表達(dá)人群獲得了突破，KEYNOTE 024研究證實在PD-L1高表達(dá)人群中（PD-L1≥50%），與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博利珠單抗可以改善患者的總生存時間（overall survival,OS），兩組的OS分別為26.3月和13.4月（HR=0.62,95%CI:0.48～0.81），5年OS率分別為31.9%和16.3%，提示PD-L1高表達(dá)人群免疫單藥治療可以獲得長期生存[2-3]。隨后KEYNOTE 042研究將帕博利珠單抗的適應(yīng)證擴(kuò)大到PD-L1≥1%的人群，但是亞組分析提示生存獲益仍主要來源于PD-L1高表達(dá)的人群[4]。IMpower110研究評估了阿替利珠單抗對比標(biāo)準(zhǔn)化療在PD-L1高表達(dá)人群（TC3/IC3）的療效，結(jié)果顯示免疫治療和化療的中位OS分別為20.0月和13.1月（HR=0.59,P=0.01）[5]；EMPOWER-Lung1研究評估了PD-L1≥50%人群Cemiplimab對比化療的療效，結(jié)果顯示Cemiplimab和化療兩組的OS分別為未達(dá)到（not reached,NR）和14.2月（HR=0.57,P=0.0002）[6]，這兩項研究再次驗證了免疫單藥治療在PD-L1高表達(dá)人群中的療效。目前，除了帕博利珠單抗以外，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）也批準(zhǔn)了阿替利珠單抗和Cemiplimab用于PD-L1高表達(dá)人群的一線治療。

為了進(jìn)一步提高PD-L1高表達(dá)人群免疫治療的療效，多項研究探索了免疫聯(lián)合治療的策略，WJOG10718L是一項單臂、Ⅱ期研究，評估了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療PD-L1≥50%人群的療效，結(jié)果顯示，客觀緩解率（objective response rate,ORR）為64.1%，無進(jìn)展生存時間（progression-free survival,PFS）為15.9月[7]，與免疫單藥治療的歷史數(shù)據(jù)對比，免疫聯(lián)合抗血管生成的治療策略提高了ORR和PFS，需要Ⅲ期的臨床研究進(jìn)一步驗證。KEYNOTE 598研究是一項隨機(jī)對照的Ⅲ期研究，評估帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗對比帕博利珠單抗聯(lián)合安慰劑治療PD-L1高表達(dá)人群的療效，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的中位PFS為8.2月，帕博利珠單抗聯(lián)合安慰劑組的中位PFS為8.4月（HR=1.06,P=0.72），兩組的OS分別為21.4月和21.9月（HR=1.08,P=0.74）,PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合治療并沒有提高PD-L1高表達(dá)人群的療效，反而增加了不良反應(yīng)，該研究因此也終止了入組[8]，對于PD-L1高表達(dá)人群，雙免疫聯(lián)合治療可能并不是一種合適的治療策略。

1.2 所有人群中的免疫一線治療

為了擴(kuò)大免疫治療的獲益人群，在無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)的所有人群中，多種免疫聯(lián)合治療策略進(jìn)行了探索。化療是驅(qū)動基因陰性患者的治療基石，臨床前研究表明，化療可以通過釋放腫瘤細(xì)胞抗原、調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能、重構(gòu)免疫微環(huán)境和減少免疫抑制細(xì)胞等機(jī)制激活免疫反應(yīng)，與免疫治療聯(lián)合使用具有協(xié)同作用[9-10]。在非鱗狀NSCLC領(lǐng)域，KEYNOTE 021G這項Ⅱ期研究首先證實了無論患者PD-L1的表達(dá)狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可以改善患者的ORR[11]，隨后KEYNOTE 189這項Ⅲ期研究再次證實了免疫聯(lián)合化療可以提高PFS和OS，更新的數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療兩組3年的OS率分別為31.3%和17.4%[12-13]。在鱗狀NSCLC領(lǐng)域，KEYNOTE 407研究同樣證實了帕博利珠單抗聯(lián)合化療在全部人群中改善了患者的PFS和OS[14]，兩組3年的OS率分別為29.7%和18.2%[15]。KEYNOTE 407研究中國擴(kuò)展隊列也首次報道了中國人群免疫聯(lián)合化療的數(shù)據(jù)，結(jié)果提示中國人群數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)保持一致[16]。近兩年國產(chǎn)的PD-1/PD-L1抑制劑也有多項研究報道了結(jié)果，在非鱗狀NSCLC領(lǐng)域，CAMEL研究證實了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可以改善PFS和OS，隨后ORIENT 11研究、RATIONAL 304研究證實信迪利單抗、替雷利珠單抗聯(lián)合化療也改善了患者的PFS，OS數(shù)據(jù)仍不成熟[17-19]。在鱗狀NSCLC領(lǐng)域，ORIENT 12研究、RATIONAL 307研究、CAMELsq研究也均獲得了成功[20-22]。目前，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，并且這種聯(lián)合策略在所有人群中均初步看到了長期生存的曙光。

抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療是免疫藥物問世以前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，在抗血管聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加上免疫治療是否會取得更好的療效？基礎(chǔ)研究顯示，抗血管生成藥物作用于腫瘤微環(huán)境，可以降低骨髓來源的抑制細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells,MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regulatory cell,Tregs）的活性，同時使腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤腫瘤，抗血管藥物與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可以提高抗腫瘤活性[23]。IMpower150研究是首個免疫聯(lián)合抗血管及化療的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療可以改善患者的PFS和OS[24]，因此，目前這種聯(lián)合治療也被FDA批準(zhǔn)作為一線可選擇的治療方案。但是與免疫聯(lián)合化療的數(shù)據(jù)對比，目前這種四藥聯(lián)合策略尚未顯示出足夠的OS獲益優(yōu)勢，考慮到四藥聯(lián)合治療可能帶來更高的不良反應(yīng)，因此探索這種聯(lián)合治療的適合人群尤為重要。IMpower150研究亞組分析結(jié)果顯示，對于肝轉(zhuǎn)移以及腫瘤負(fù)荷較大的人群，更能從四藥聯(lián)合治療中獲益[25-26]；生物標(biāo)志物的探索性分析結(jié)果顯示，在KRAS突變的患者中，應(yīng)用這種聯(lián)合治療獲益更為顯著[27]。另一項應(yīng)用納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療對比貝伐珠單抗聯(lián)合化療的Ⅲ期研究也達(dá)到了主要終點PFS（12.1月vs.8.1月,HR=0.56,P＜0.0001），再次驗證了這種四藥聯(lián)合用藥模式的療效[28]。除了免疫聯(lián)合大分子抗血管藥物外，免疫聯(lián)合小分子多靶點抗血管藥物的研究也正在開展，如帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼及培美曲塞/鉑類治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中[29]。此外，一項ⅠB期的研究評估了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療NSCLC的療效和安全性，結(jié)果提示ORR達(dá)到72.7%，中位PFS為15月，顯示了頗具前景的初步療效[30]，未來免疫聯(lián)合抗血管治療可能為一線去化療提供一種全新的治療策略。

PD-1/PD-L1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）是目前最重要的兩個免疫靶點，CTLA-4抑制劑可在免疫效應(yīng)啟動階段促進(jìn)T細(xì)胞增殖，阻斷T細(xì)胞抑制信號，基礎(chǔ)研究顯示聯(lián)合阻斷PD-1/PD-L1和CTLA4通路存在協(xié)同抗腫瘤作用[31]，并最早在黑色素瘤患者中證實了這種雙免疫聯(lián)合策略的抗腫瘤活性。CheckMate227是一項隨機(jī)、對照Ⅲ期研究，主要評估了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對比含鉑雙藥化療一線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的療效，Part 1最終分析結(jié)果顯示，PD-L1≥1%患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療兩組的OS為17.1月和14.9月，PD-L1＜1%患者兩組OS分別為17.2月和12.2月，提示無論P(yáng)D-L1是否表達(dá)都可以從雙免疫聯(lián)合治療中獲益[32]。CheckMate227研究是晚期NSCLC中雙免疫治療首次獲得陽性結(jié)果的Ⅲ期研究，基于此項研究結(jié)果，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療PD-L1≥1%且基因陰性NSCLC患者的適應(yīng)證，為一線免疫“去化療”方案提供一種新的選擇。雖然Checkmate227研究獲得了成功，但并非所有的雙免疫聯(lián)合治療均獲得了一致的結(jié)果，MYSTIC和NEPTUNE這兩項雙免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期研究沒有達(dá)到主要終點，考慮原因可能與研究設(shè)計時選擇的終點指標(biāo)不同所致[33]。

CheckMate227研究證實納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗改善了晚期NSCLC患者的OS，但是雙免疫聯(lián)合組和化療組的兩條生存曲線存在交叉現(xiàn)象，提示雙免疫聯(lián)合治療存在著早期進(jìn)展和死亡的患者。在雙免疫聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加上短療程的化療，能否達(dá)到快速的控制癥狀、減輕腫瘤負(fù)荷，讓患者長期生存？CheckMate9LA這項Ⅲ期研究評估了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及2周期的含鉑雙藥化療對比標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效，結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及化療的中位OS是15.6月，明顯高于化療組的10.9月（HR=0.66,95%CI:0.55～0.80）[34]，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及短療程化療一線治療無驅(qū)動基因突變晚期NSCLC的適應(yīng)證。

近年來，新型免疫靶點藥物層出不窮，除了PD-1/PD-L1和CTLA4抑制劑以外，不斷在探索新的腫瘤免疫靶點，包括針對共抑制性受體、協(xié)同刺激分子、腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞等新型免疫藥物的研究都在如火如荼進(jìn)行中。TIGIT為免疫抑制性檢查點受體，可以抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷功能，同時抑制TIGIT及PD-1受體具有協(xié)同殺傷腫瘤作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。一項Ⅱ期研究評估TIGIT抗體Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗對比安慰劑聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療NSCLC的療效，結(jié)果顯示Tiragolumab聯(lián)合治療組的ORR為31.3%，安慰劑治療組的ORR為16.2%，兩組PFS分別為5.4月和3.6月[35]。該研究提示TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗能夠提高ORR和PFS，未來需要Ⅲ期研究進(jìn)一步驗證。

目前，多種一線免疫治療方案獲批于臨床使用，包括免疫聯(lián)合化療、抗血管生成治療、雙免疫聯(lián)合治療、雙免疫聯(lián)合短程化療等，在臨床實踐中如何選擇合適的治療策略是需要思考的問題，在進(jìn)行治療決策時，要充分考慮聯(lián)合治療的療效、安全性、患者的生活質(zhì)量等問題；此外，治療方案對后續(xù)治療的影響及經(jīng)濟(jì)效價比也是選擇治療策略的重要參考因素。

2 晚期NSCLC二線/后線免疫治療進(jìn)展

2.1 單藥免疫治療

免疫單藥治療最早在二線治療實現(xiàn)了突破，KEYNOTE 010、CheckMate 017/057、OAK等幾項Ⅲ期研究奠定了免疫單藥在晚期NSCLC二線治療中不可撼動的地位[36-39]。隨著隨訪時間延長，免疫單藥二線治療部分人群顯示了長期生存獲益，CA209-003研究納武利尤單抗治療5年的OS率為16%[40]，KEYNOTE 001研究帕博利珠單抗在經(jīng)治人群中5年OS率為15.5%[41]，CheckMate 017/057研究中納武利尤單抗組的5年OS率為13.4%[42]。CheckMate 078研究是首個報告中國肺癌人群免疫二線治療的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示，納武利尤單抗和多西他賽組的OS分別為11.9月和9.5月（HR=0.75,95%CI:0.61～0.93），更新的3年OS率分別為19%和12%[43]。ORIENT 03研究和RATIONAL 303研究結(jié)果也顯示信迪利單抗或替雷利珠單抗對比多西他賽二線治療NSCLC，顯著延長了OS[44]，目前，免疫單藥治療已經(jīng)成為二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且部分人群能夠得到長期生存。

2.2 免疫聯(lián)合治療

盡管免疫單藥二線治療改善了生存狀態(tài)，但其客觀緩解率并不令人滿意，為了進(jìn)一步提高免疫治療的療效，多項研究探索了免疫聯(lián)合治療的策略。一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在二線及后線治療晚期非鱗NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，免疫聯(lián)合抗血管治療的ORR為30.8%，PFS為5.9月[45]，該結(jié)果要優(yōu)于免疫單藥治療的歷史數(shù)據(jù)。另一項Ⅱ期PROLUNG研究，評估帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽對比單藥多西他賽二線治療NSCLC的療效，結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療的ORR為42.5%，明顯優(yōu)于單藥多西他賽組的15.8%，聯(lián)合治療組和單藥多西他賽組的PFS分別為9.5月和3.9月[46]，免疫聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合化療是潛在可選擇的治療策略。

有多項研究對免疫治療與新型靶點藥物的聯(lián)合進(jìn)行了探索，KN046是一種PD-L1和CTLA-4的雙克隆抗體，在一項Ⅱ期、多中心的KN046-201臨床研究中，評估KN046在晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，結(jié)果顯示，KN046二線治療NSCLC的PFS為3.68月（95%CI:3.35～7.29），鱗癌和非鱗癌患者中PFS分別為7.29月和3.58月，與PD-1/PD-L1單藥治療的歷史數(shù)據(jù)相比，體現(xiàn)出獲益優(yōu)勢[47]。M7824是TGF-β和PD-L1雙克隆抗體，其二線治療NSCLC的ORR為23.8%，中位DOR為18月，2年的OS率為34.6%[48]，雙克隆抗體在二線治療顯示了具有前景的療效。

癌癥疫苗是近年來一種新興的腫瘤免疫療法，通過識別特定癌細(xì)胞上存在的蛋白質(zhì)，激活機(jī)體自身抗腫瘤免疫，進(jìn)而殺傷和清除腫瘤細(xì)胞。在肺癌領(lǐng)域，癌癥疫苗顯示了初步的療效，新型腫瘤疫苗OSE-2101在NSCLC的Ⅲ期臨床試驗中取得成功，既往接受過PD-1/PD-L1免疫治療失敗的患者，接受腫瘤疫苗OSE-2101治療后，與化療相比，12月生存率提高10%，1年生存率達(dá)到46%，超過了預(yù)設(shè)的25%指標(biāo)[49]。目前多種癌癥疫苗在研發(fā)過程中，未來可能為NSCLC免疫治療增添更多的治療選擇。通過上述研究結(jié)果，我們初步看到了免疫聯(lián)合策略在二線及后線治療中的前景，未來還需要前瞻性的Ⅲ期研究進(jìn)一步證實。

3 EGFR突變?nèi)巳好庖咧委熯M(jìn)展

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等驅(qū)動基因陽性人群能否使用免疫治療仍存在爭議。多項研究顯示，與EGFR野生型患者相比，EGFR突變型患者PD-L1的表達(dá)水平更低，腫瘤突變負(fù)荷的數(shù)值更低，且突變型患者腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的水平較低，這種獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境決定了EGFR突變?nèi)巳好庖咧委熜Ч芳裑50-52]。一項薈萃分析比較了在EGFR突變?nèi)巳褐卸€應(yīng)用多西他賽和PD-1/PD-L1抑制劑的療效，結(jié)果顯示免疫治療的療效并未優(yōu)于多西他賽化療[53]。ATLANTIC研究首次前瞻性評價了EGFR/ALK突變陽性患者免疫治療的療效，結(jié)果顯示，度伐利尤單抗在三線及以上治療基因突變患者的ORR在PD-L1≥25%人群中為12.2%，在PD-L1＜25%人群中僅為3%，兩組的OS分別為13.3月和9.9月，提示PD-L1表達(dá)陽性的人群免疫治療可能效果更優(yōu)[54]。

為了提高EGFR突變?nèi)巳好庖咧委煹寞熜?，有研究探索了?yīng)用特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞及鉑類治療EGFR敏感突變且靶向治療耐藥后的人群，結(jié)果顯示，ORR為50.0%，中位PFS為7.0月[55]，免疫聯(lián)合化療成為一種頗具前景的治療策略，目前免疫聯(lián)合化療的幾項Ⅲ期研究也正在進(jìn)行中，包括KEYNOTE789、CheckMate722和TREASURE等。免疫聯(lián)合抗血管生成治療及化療是另一種具有前景的治療策略，IMpower150研究EGFR突變亞組人群結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗及紫杉醇/卡鉑方案與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案比較，兩組的PFS分別為9.7月和6.1月，OS分別為29.4月和18.1月[25]，結(jié)果提示免疫聯(lián)合抗血管生成治療及化療對于EGFR突變?nèi)巳菏且环N有效的治療策略，目前也有ORIENT 31這項Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。未來，對于EGFR突變且TKI耐藥的人群，采用免疫聯(lián)合治療可能是一種具有前景的治療策略。

4 總結(jié)與展望

免疫治療使NSCLC進(jìn)入了更好的時代，免疫單藥治療成為PD-L1高表達(dá)人群一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，免疫聯(lián)合治療策略進(jìn)一步實現(xiàn)了全人群的覆蓋，免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管生成治療及化療、雙免疫聯(lián)合治療以及雙免疫聯(lián)合短程化療均已成為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC一線治療可選的治療策略；免疫單藥治療是NSCLC二線治療的基石，免疫聯(lián)合化療、抗血管治療可能帶來更好的療效，需要在Ⅲ期研究中進(jìn)一步驗證；在EGFR突變陽性患者中免疫聯(lián)合策略也顯示了極具前景的療效，未來值得期待；此外，新的靶點藥物、雙克隆抗體以及癌癥疫苗等新型免疫藥物的研發(fā)將進(jìn)一步助力免疫治療在NSCLC領(lǐng)域的發(fā)展，未來免疫治療將造福更多的肺癌患者。