余琳，李廣平，周長鈺，富華穎

0 引言

腫瘤是危害人類生命健康的主要疾病之一，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，精細(xì)療法和個性化抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，大大提高了腫瘤患者的存活率。近年來免疫療法的出現(xiàn)，更是推動癌癥治療進入一個新時代，然而不容忽視的是，免疫療法導(dǎo)致癌癥患者心血管疾病的患病風(fēng)險有所增加[1-2]，這嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。截至2017年底，多種程序性死亡受體1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death-Ligand 1,PD-L1）免疫檢查點抑制劑已通過美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）的批準(zhǔn)，應(yīng)用于各種類型的癌癥治療，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤等，免疫檢查點治療也從最初的二線治療，擴展到如今的一線治療[2-6]。但PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑對心血管系統(tǒng)有著明顯影響，可產(chǎn)生心臟驟停、心源性休克和完全性房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重后果，且炎性反應(yīng)或非炎性反應(yīng)介導(dǎo)的心臟毒性可涉及心臟的任何部分[7-8]。目前臨床醫(yī)師針對腫瘤免疫治療方案的選擇、治療有效性以及免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)的心血管不良反應(yīng)和預(yù)后等方面仍有許多問題亟待解決。

1 PD-1及PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑概述

PD-1是T細(xì)胞、B細(xì)胞、未成熟朗格漢斯細(xì)胞和NK-T細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白[4]。PD-1通過T細(xì)胞受體（T cell receptor,TCR）和細(xì)胞因子在T細(xì)胞上激活后被誘導(dǎo)出現(xiàn)，同時在T細(xì)胞激活過程中，PD-1與T細(xì)胞結(jié)合抑制TCR近端激酶的激活，從而導(dǎo)致免疫效應(yīng)功能的停止[9-10]，癌細(xì)胞得以繼續(xù)存活。PD-L1是PD-1的天然配體[11]，在腫瘤發(fā)生機制中，PD-L1向癌細(xì)胞傳遞抗凋亡信號，阻止免疫介導(dǎo)的癌細(xì)胞殺傷作用[9-10]。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑可阻斷PD-1/PD-L1靶向免疫細(xì)胞通路，這種阻斷被稱作封鎖，可使免疫系統(tǒng)作用增強，在腫瘤微環(huán)境中選擇性地恢復(fù)腫瘤誘導(dǎo)的免疫缺陷，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡。而免疫系統(tǒng)平衡的改變可導(dǎo)致多個器官產(chǎn)生不良影響[12]，其中，心臟是典型器官之一。

2 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑致心臟毒性的表現(xiàn)及其可能機制

PD-1和PD-L1在小鼠和人類心肌細(xì)胞中均有表達(dá)，心臟中的PD1和PD-L1相互作用可使局部免疫反應(yīng)下調(diào)，減少炎性反應(yīng)相關(guān)的心肌細(xì)胞損傷，因此，PD1/PD-L1在心肌細(xì)胞中的上調(diào)可能是一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的心臟保護機制，對限制免疫介導(dǎo)的心臟損傷至關(guān)重要[7,13]。有文獻指出，PD-1基因編碼的破壞會導(dǎo)致擴張型心肌病，PD-L1基因缺失及抗PD-L1治療可導(dǎo)致短暫性心肌炎，嚴(yán)重時甚至轉(zhuǎn)化為致命性心臟疾病[14-15]。同時在敲除了PD-1的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)存在擴張型心肌病或自身免疫性心肌病[14]。Murphy Roths Large（MRL）小鼠模型中PD-1/PD-L1的缺失也將導(dǎo)致致命性自身免疫性心肌炎[7,12,15-16]。對小鼠的研究表明，PD-1/PD-L1信號在正常的心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中可能起到一定作用[17]，故PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心臟毒性應(yīng)當(dāng)引起人們的重視。現(xiàn)階段，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致心臟毒性的生物學(xué)機制尚未完全闡明，目前僅有對其潛在機制的描述[7,18]，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心臟毒性表現(xiàn)及可能的機制如下。

2.1 心肌炎

用藥后小于1%的患者出現(xiàn)心肌炎，暴發(fā)性心肌炎在單獨使用抗PD -1/PD-L1藥物或與其他藥物聯(lián)合使用中，致死率最高約40%[12]。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心肌炎表現(xiàn)多樣，如肺水腫、急性心力衰竭，也可表現(xiàn)為心源性休克、室性心律失常、多器官衰竭甚至死亡[19]。除典型癥狀外，非特異性癥狀也是心肌炎最常見的表現(xiàn)之一，包括疲勞、肌痛、全身不適或惡心等[20]，而非特異性癥狀常被忽視而引發(fā)嚴(yán)重后果。心肌炎的病理機制尚未完全闡明，有研究者對表現(xiàn)為心肌炎的死亡病例解剖發(fā)現(xiàn)，心肌伴有大量炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤、細(xì)胞外間隙體積增大及心肌細(xì)胞丟失。對這些炎性反應(yīng)細(xì)胞進行分析，證實了心肌中有CD4+和CD8+的T細(xì)胞浸潤[8,19]。Palaskas等提出，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心肌炎的可能機制為腫瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間有2種共同的抗原，一種是TCR靶向不同但和作為腫瘤抗原的肌肉抗原同源的抗原，另一種是特定的TCR靶向不同的抗原[21]，當(dāng)進行藥物治療時，藥物可能將共同抗原當(dāng)做靶點進行攻擊，造成心肌損傷，出現(xiàn)心肌炎的表現(xiàn)。心肌炎主要根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology,ESC）心肌炎指南2013版進行診斷，依據(jù)有臨床癥狀及典型的心電圖、肌鈣蛋白、超聲心動圖及心臟磁共振的表現(xiàn)，必要時可完善心肌內(nèi)膜活檢[22]。

2.2 心律失常和傳導(dǎo)疾病

心律失常的患者可無明顯癥狀或表現(xiàn)為心悸、胸悶不適，心電圖可表現(xiàn)為PR間區(qū)延長、束支傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯[19]。有結(jié)構(gòu)性心臟病的患者，接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療可出現(xiàn)孤立性心律失常[12]。心律失常的機制尚未完全闡明，可能的因素包括：（1）室性心肌炎是形成心律失常的基礎(chǔ)，常伴有炎性反應(yīng)和纖維化，觸發(fā)活動性或折返性心律失常；（2）希氏束-浦肯野纖維傳導(dǎo)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，直接通過T細(xì)胞與浦肯野細(xì)胞相互作用或通過活化位于浦肯野系統(tǒng)的局部巨噬細(xì)胞，觸發(fā)活動性或折返性心律失常；（3）全身性炎性反應(yīng)引起房性、室性心律失常，除外心肌炎；（4）非炎性反應(yīng)性心臟毒性所致左心室功能損害引起的房性和室性心律失常，主要發(fā)生在免疫治療聯(lián)合其他心臟毒性藥物治療的患者中；（5）罕見情況，轉(zhuǎn)移性心肌炎誘發(fā)心律失常；（6）其他原因，如使用QT間期延長的藥物、出現(xiàn)電解質(zhì)失衡、肺栓塞或有心血管疾病基礎(chǔ)[8,23]。

2.3 心肌梗死

心肌梗死的特征性表現(xiàn)為胸痛、心肌酶升高、心電圖出現(xiàn)缺血變化（如ST升高/降低或T波倒置），以及超聲心動圖或心臟核磁上出現(xiàn)新的局部室壁運動異常。心肌梗死的確切病理生理機制尚不清楚，文獻報道的可能機制如下：（1）激活既往發(fā)生動脈粥樣硬化的冠狀動脈的炎性反應(yīng)斑塊并觸發(fā)纖維帽破裂導(dǎo)致急性心肌梗死；（2）繼發(fā)于用藥后的冠狀動脈痙攣導(dǎo)致ST段抬高，冠脈痙攣可能與全身反應(yīng)綜合征相關(guān)；（3）無動脈粥樣硬化，但直接激活T細(xì)胞介導(dǎo)的冠狀動脈炎性反應(yīng)，此機制此前尚未被報道過[8,19]。

2.4 心包疾病

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑也能引起心包疾病，包括心包炎、心包積液甚至出現(xiàn)心包填塞，出現(xiàn)心包疾病時可有胸痛、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重者迅速發(fā)展為呼吸衰竭[19,24]，心包炎查體時可出現(xiàn)典型的心包摩擦感。心包疾病的確切機制尚不清楚，可能因免疫治療刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞引起[17,19]。

2.5 Takotsubo綜合征

Takotsubo綜合征（Takotsubo syndrome,TTS）也被稱為應(yīng)激性心肌病或心碎綜合征，典型的TTS表現(xiàn)為無動脈粥樣硬化性相關(guān)疾病的患者，出現(xiàn)心尖和左室中部心肌的短暫局部室壁運動異常。TTS的相關(guān)機制尚不清楚，有2種機制可能參與了TTS的發(fā)生：免疫檢查點抑制劑對冠狀動脈直接作用，導(dǎo)致急性多支冠狀動脈痙攣；來自腎上腺或心臟神經(jīng)節(jié)后的交感神經(jīng)突然釋放大量兒茶酚胺，出現(xiàn)兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌休克[8,19]。

2.6 非炎性左心室功能不全

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心肌炎是免疫治療誘發(fā)左室功能障礙的主要原因[7-8]。在一項關(guān)于免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟毒性的研究中，83%的非炎性左心室功能不全患者出現(xiàn)心力衰竭，但只有46%出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，表明非炎性左心室功能不全可以在沒有肌鈣蛋白升高的情況下出現(xiàn)[19]。

3 心臟毒性的檢測方法

3.1 腦鈉素肽（BNP）或N-末端proBNP（NTproBNP）

據(jù)報道，幾乎所有PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心臟毒性的患者BNP或NT-pro BNP均有升高，但其敏感度高，特異性較低。因為BNP/NTpro BNP升高可能在其他心臟應(yīng)激的情況下出現(xiàn)，或因癌癥相關(guān)炎性反應(yīng)而長期保持升高狀態(tài)[19]。

3.2 肌鈣蛋白

肌鈣蛋白Ⅰ和肌鈣蛋白T是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，有研究表明，94%的心肌炎患者血清肌鈣蛋白異常[19]，TTS患者的肌鈣蛋白水平正?；蚵杂猩遊25]。肌鈣蛋白升高的程度是心源性休克、心臟驟停和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯等主要不良心臟事件（major adverse cardiovascular events,MACE）的預(yù)測因子[19]，有文獻指出，肌鈣蛋白T不僅在心肌損傷時出現(xiàn)，同時可能因肌炎等疾病而升高，因此首選肌鈣蛋白Ⅰ作為心臟損傷的特異性標(biāo)志物[25]。

3.3 心電圖

89%的心肌炎患者會出現(xiàn)新的心電圖改變，心電圖異?？杀憩F(xiàn)為竇性心動過速、房顫伴右束支傳導(dǎo)阻滯或更嚴(yán)重的室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯伴完全性心臟傳導(dǎo)阻滯和室性心動過速。但在明顯患有心肌炎期間，心電圖有時表現(xiàn)為非特異性甚至正常[19]。有文獻指出，心電圖對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心肌炎的早期診斷并無預(yù)測價值[20]。對于TTS，心電圖可表現(xiàn)為多個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低，T波異常，以及各種房性及室性心律失常，甚至出現(xiàn)心搏驟停[25]。心肌梗死的患者，心電圖可能會出現(xiàn)ST段升高、降低或T波倒置等缺血變化。心包炎患者則可表現(xiàn)為四肢和胸部導(dǎo)聯(lián)QRS的低電壓[25]。心電圖是一種廉價且廣泛使用的檢測方法，具有高敏感度和低特異性的特點[23]，但對于心肌炎的患者，心電圖的敏感度和特異性均不高[19]，因此在心臟毒性相關(guān)疾病的診斷方面，心電圖存在一定的局限性。

3.4 超聲心動圖

異常表現(xiàn)通常包括新的左室損傷，有研究發(fā)現(xiàn)[19]，患者出現(xiàn)新的較輕的左室收縮功能障礙，可表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）降低，當(dāng)LVEF值為35%～55%時，應(yīng)考慮心肌毒性[19]。超聲心動圖是評估心肌炎繼發(fā)性結(jié)構(gòu)和功能改變的重要工具[25]，僅49%的心肌炎患者出現(xiàn)新的左室收縮功能障礙，呈現(xiàn)LVEF＜50%，超過一半的心肌炎患者LVEF正常[19]。這說明超聲心動圖在監(jiān)測中存在局限性，即使LVEF正常，也應(yīng)進一步行心臟磁共振或其他檢查，以期盡早發(fā)現(xiàn)心臟毒性的存在。TTS典型的超聲心動圖表現(xiàn)為左心室收縮性心尖膨脹，出現(xiàn)心尖中段凹陷并基底壁增厚。超聲心動圖有助于心包積液的診斷[25]。另外，斑點追蹤超聲心動圖（speckle tracking echocardiography,STE）已被用作化療或分子靶向治療造成心臟損害的評價工具，它可以在射血分?jǐn)?shù)降低前早期發(fā)現(xiàn)左室收縮功能障礙[19]。整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain,GLS）是接受標(biāo)準(zhǔn)化療患者心臟毒性的敏感指標(biāo)，在PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心肌炎患者中，GLS降低是MACE的強預(yù)測因子[26]。有研究指出，免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎患者的GLS降低，且低于同樣用藥的非心肌炎患者，同時心肌炎患者與LVEF保留或減少的非心肌炎患者相比GLS更低[24]。

3.5 心臟磁共振（Cardiac magnetic resonance imaging,CMR）

CMR是一種常用的診斷心肌炎的無創(chuàng)技術(shù)，心肌炎與毛細(xì)血管通透性增加、心肌含水量增加、細(xì)胞壞死和纖維化有關(guān)，這些病理特征可通過CMR成像T1和T2期檢測到心肌遲發(fā)釓增強的表現(xiàn)[19]。TTS的患者CMR可發(fā)現(xiàn)心肌水腫，但常無心肌遲發(fā)釓增強[25]。有研究表明，CMR診斷心肌炎的敏感度和特異性均較高[19]。

3.6 心內(nèi)膜心肌活檢

心內(nèi)膜心肌活檢是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，活檢顯示心肌變性、壞死、間質(zhì)纖維化[25]，心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中出現(xiàn)CD4+和CD8+T細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，有罕見的CD20+B細(xì)胞不伴隨嗜酸性肉芽腫細(xì)胞或巨細(xì)胞浸潤。尸檢分析提示可在心肌及腫瘤細(xì)胞中觀察到相似的T細(xì)胞群[19]。

4 心臟毒性的治療

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟毒性的嚴(yán)重程度可分為4級：1級為無癥狀僅實驗室檢查輕度異常(如心臟標(biāo)志物檢測異常，包括心電圖異常)；2級為輕微癥狀伴輕度實驗室檢查異常；3級為活動后出現(xiàn)輕度癥狀伴中度實驗室檢查異常；4級為中至重度實驗室檢查異常，伴隨失代償期癥狀，需要靜脈用藥干預(yù)，或其他危及生命的情況。一旦診斷出心臟毒性損害，應(yīng)及時進行治療[19]，對于輕微的心臟毒性損害，《美國臨床腫瘤學(xué)會臨床實踐指南》等專家共識建議繼續(xù)免疫抑制劑治療，并密切監(jiān)測。在心臟損害嚴(yán)重或危及生命的情況下，建議永久停用免疫抑制劑，針對心臟毒性的治療有三個主要目的：（1）減少炎性反應(yīng)的驅(qū)動機制；（2）用免疫抑制療法來靶向過度活躍的T細(xì)胞反應(yīng)；（3）啟動針對特定疾病的指南指導(dǎo)治療[7]。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟損傷的治療藥物如下。

4.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是初始治療的首選藥物，通常以高劑量口服或靜脈注射的方式給藥，并于用藥后4～6周逐漸減量。糖皮質(zhì)激素主要通過隔離網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞、抑制淋巴細(xì)胞活性和抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮作用。雖然皮質(zhì)類固醇可應(yīng)對快速的免疫抑制反應(yīng)，但單用此類藥物在許多情況下是不夠的[7]。糖皮質(zhì)激素的用法、用量應(yīng)隨免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分級而不斷調(diào)整，在糖皮質(zhì)激素使用期間應(yīng)同時予以護胃治療，并預(yù)防長期使用糖皮質(zhì)激素引起相關(guān)的不良反應(yīng)[27]。當(dāng)患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較差，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，或是對于無法使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療的心血管功能迅速惡化的危重患者，可以選擇加用或是單獨使用其他免疫抑制藥物[28]。

4.2 其他免疫抑制藥物

4.2.1 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種促炎細(xì)胞因子，通過與腫瘤壞死因子（TNF）結(jié)合，導(dǎo)致其他細(xì)胞因子（如IL-1和IL6）下調(diào)，誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF的細(xì)胞凋亡。英夫利昔單抗已被證實會導(dǎo)致左心室功能不全，在中至重度心力衰竭患者中禁用[7,29]，但在目前心臟毒性治療相關(guān)指南中它仍是一種治療選擇，主要用于糖皮質(zhì)激素難以控制的嚴(yán)重病例[30-31]。

4.2.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4）激動劑 主要作為免疫檢查點抑制的直接解毒劑，抑制靶向CTLA-4和PD-L1通路上游的T細(xì)胞受刺激，這種特殊的機制通過滅活過度活躍的免疫反應(yīng)，直接逆轉(zhuǎn)相關(guān)心臟毒性[7]。

4.2.3 其他藥物 抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin,ATG）是一種多克隆抗體，有報道稱其已成功用于至少1例暴發(fā)性心肌炎患者的治療[7]。潑尼松和秋水仙堿可能對于心包積液，特別是有癥狀的心包積液患者有效[12]。免疫球蛋白、他克莫司、霉酚酸酯、利妥昔單抗和阿侖單抗同樣被用于糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不良的心臟毒性治療[28]。

4.3 對癥支持治療

除上述針對心臟毒性的治療外，患者還應(yīng)根據(jù)病情進行相關(guān)指南的指導(dǎo)治療，如心力衰竭的患者應(yīng)同時使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑等藥物治療。出現(xiàn)心包填塞的患者，應(yīng)及時進行心包穿刺。危及生命的心律失常應(yīng)予以適當(dāng)?shù)目剐穆墒СＫ幬?，如胺碘酮，?yán)重的傳導(dǎo)性心律失?？煽紤]暫時或永久放置起搏器。若患者出現(xiàn)持續(xù)性、頑固性心力衰竭，還可以嘗試主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon counterpulsation,IABP）或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）等治療[23-25]。

綜上所述，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在延長癌癥患者生存期的同時，藥物所致心臟毒性又使得患者的生存質(zhì)量及預(yù)后受到嚴(yán)重威脅。據(jù)已知的研究結(jié)果來看，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑所致心臟毒性的作用機制尚未完全闡明；目前還沒有用于監(jiān)測相關(guān)心臟毒性的統(tǒng)一指標(biāo)；預(yù)防及相關(guān)治療措施也有待發(fā)展。腫瘤學(xué)家應(yīng)與內(nèi)科醫(yī)師、臨床免疫學(xué)家和其他專家合作，以掌握、預(yù)防和管理免疫治療產(chǎn)生的心臟毒性[11]，期待未來的研究能更好地造?；颊?。