白春瑤,王 雪,韓 晶
(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250355; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250355)
偏頭痛是臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病,其特征是發(fā)作性、多為偏側(cè)、中重度和搏動(dòng)樣頭痛,可伴有惡心、嘔吐,光、聲刺激或情緒緊張均可加重頭痛。疼痛持續(xù)時(shí)間一般為4~72 h,常反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重干擾了患者的日常生活甚至很大程度上影響了患者的心理及情緒狀態(tài)。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活、降鈣素基因相關(guān)肽釋放、皮層擴(kuò)步抑制和中樞敏化[1]是目前偏頭痛較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制,但是其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床診斷主要依靠病例資料,尚無(wú)客觀的生物學(xué)標(biāo)志物,缺乏用于防治的特效藥物和治療方法。因此,迫切地需要為偏頭痛的治療提供新思路、新方法。腦-腸軸是聯(lián)系大腦與腸道的一種復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),是實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)兩大神經(jīng)系統(tǒng)功能整合的雙向調(diào)節(jié)軸,筆者試從腦-腸軸理論探討針刺治療偏頭痛的研究思路,以期為臨床提供更為確切的理論依據(jù)。
腦-腸軸是一個(gè)巨大的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),是將中樞神經(jīng)和腸道神經(jīng)聯(lián)絡(luò)起來(lái)的雙向通路,其中腦腸肽是由腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)腸道中存在的內(nèi)分泌細(xì)胞而產(chǎn)生的一種神經(jīng)活性物質(zhì)。而腸道菌群利用腦腸肽間接地由神經(jīng)免疫、神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)等途徑調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)再次通過(guò)腦-腸軸將信號(hào)傳遞,以此調(diào)節(jié)胃腸道功能[2]。由此便知,腦腸肽和腸道菌群共同參與調(diào)節(jié)腦-腸軸這一信號(hào)通路并且發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群發(fā)生變化后通過(guò)免疫機(jī)制作用于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng),使腦部功能異常,進(jìn)而發(fā)展為帕金森氏病、老年癡呆癥、精神分裂癥和多發(fā)性硬化癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3]。研究發(fā)現(xiàn),認(rèn)知功能的調(diào)控是腦-腸軸通過(guò)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)的[4-5]。目前,越來(lái)越多的研究證據(jù)表明認(rèn)知損害過(guò)程與腸道菌群失調(diào)有密切的聯(lián)系,如焦慮、抑郁和癡呆等[6-7],腸道菌群恢復(fù)平衡狀態(tài),則認(rèn)知損害和神經(jīng)精神癥狀[8]可明顯改善。汪江波等[9]在研究腦-腸軸與功能性消化不良的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)腦-腸軸與功能性消化不良的發(fā)生發(fā)展存在密切的聯(lián)系,其中胃動(dòng)素與膽囊收縮素作為兩大重要的腦腸肽,對(duì)功能性消化不良有著直接的影響,為其發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路與參考。Jena等[10]學(xué)者認(rèn)為胃腸道和大腦的發(fā)育階段是相互依存的,胃腸道在大腦發(fā)育過(guò)程中有著重要的重塑作用。李建香等[11]從機(jī)體通過(guò)腦-腸軸調(diào)節(jié)腦腸功能形成腦腸互動(dòng)理論出發(fā)研究通腑泄熱法治療中風(fēng)的機(jī)制,認(rèn)為通腑泄熱法調(diào)節(jié)腦腸肽水平發(fā)生變化及改善腸道菌群可能是其治療中風(fēng)的重要機(jī)制。胥婧等[12]認(rèn)為腸道菌群的失調(diào),不僅對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境有所改變,還可通過(guò)腦腸軸中的免疫、代謝等途徑導(dǎo)致其他器官生理狀態(tài)的改變,進(jìn)一步影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。
腦-腸軸是由腦、腸及腸道微生物組成的,包括中樞神經(jīng)遞質(zhì)、免疫信號(hào)、神經(jīng)肽類及腸道微生物等物質(zhì),本研究主要從腦腸肽及腸道菌群這兩方面進(jìn)行論述。
1.1.1 腦腸肽 腦腸肽是一種既存在于大腦組織中,又分布于胃腸道中的神經(jīng)肽類激素,研究證明腦腸肽與胃腸運(yùn)動(dòng)之間存在著密切的聯(lián)系[13],在腦-腸軸的各個(gè)通路中起著重要的作用,是腦-腸軸的物質(zhì)基礎(chǔ)。目前發(fā)現(xiàn)的腦腸肽主要有血管活性肽、5-HT、P物質(zhì)、去甲腎上腺素、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、多巴胺、胃泌素和神經(jīng)肽Y等40余種[14]。其中5-HT與胃腸動(dòng)力密切相關(guān),劉月露[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明,電針足三里可明顯降低模型組大鼠胃腸及血、下丘腦和脊髓中5-HT的含量,且能改善功能性胃腸病模型組大鼠胃腸表面微循環(huán)。在對(duì)偏頭痛的研究中鐘廣偉等[16]發(fā)現(xiàn)針刺可抑制偏頭痛大鼠腦干及三叉神經(jīng)節(jié)組織的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá),增強(qiáng)5-羥色胺1F mRNA表達(dá),間接證明5-HT參與了針刺鎮(zhèn)痛的過(guò)程。由此便知5-HT在腦腸軸中發(fā)揮著重要的作用。梁發(fā)俊等[17]選取60例“胃氣失和證”的原發(fā)性失眠患者進(jìn)行針刺中脘穴、雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴和足三里穴治療,并觀察患者血清腦腸肽及睡眠質(zhì)量的變化,研究發(fā)現(xiàn)針刺4個(gè)療程后患者睡眠質(zhì)量及血清5-HT、VIP水平明顯改善,且遠(yuǎn)期療效較穩(wěn)定。俞蕾敏等[18]以腹瀉型腸易激綜合征患者存在腦腸肽分泌紊亂為假設(shè),探討臍針對(duì)腦腸肽的影響。結(jié)果表明臍針可通過(guò)降低5-羥色胺(5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、一氧化氮(NO)和血管活性腸肽(VIP)水平調(diào)節(jié)腦腸肽分泌,且在改善腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床癥狀及心理狀態(tài)方面,與益生菌制劑具有相等的治療效果。
1.1.2 腸道菌群 腸道菌群是人體極為重要的微生態(tài)系統(tǒng),在人體代謝、吸收及屏障保護(hù)等各種生理活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用,參與調(diào)節(jié)腸道免疫、機(jī)體免疫和抗炎過(guò)程[19]。諸多研究者將腦-腸軸這一理論系統(tǒng)拓展為微生物-腦腸軸,微生物-腦腸軸用神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)將中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)絡(luò)起來(lái),并且使之形成了一條雙向信號(hào)通路[20]。大腦可通過(guò)免疫細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞釋放的相關(guān)信號(hào)直接影響菌群,導(dǎo)致菌群失調(diào),或通過(guò)間接作用影響微生物群[21]。同理,腸道菌群也可通過(guò)腦-腸軸這一信號(hào)途徑影響大腦的行為與功能[22]。針灸對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在針刺不同穴位后腸道菌群的多樣性及益菌群的含量可明顯改善[23]。江美玲等[24]研究2型糖尿病患者的腸道菌群時(shí)發(fā)現(xiàn),糖尿病患者腸道菌群中大腸桿菌和乳酸桿菌屬占總細(xì)菌數(shù)的比值均降低,而柔嫩梭菌類群、雙歧桿菌屬和腸球菌屬數(shù)量明顯高于健康人。由此推斷腸道菌群失調(diào)可能是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病的原因之一,故可通過(guò)增加有益菌的攝入來(lái)維持腸道菌群數(shù)量,進(jìn)而達(dá)到防治2型糖尿病的目的。Sensenig J等[25]在臨床研究中發(fā)現(xiàn),40名偏頭痛患者在服用益生菌等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)3個(gè)月后,發(fā)作性偏頭痛總體緩解率達(dá)60%,平均生活質(zhì)量由38提高至76,由此可見(jiàn)益生菌在偏頭痛的治療中也起到了一定的作用。提示腸道菌群這一重要的胃腸因素與偏頭痛的發(fā)生密切相關(guān)。綜上所述,腦腸軸-腸道菌群理論的提出為偏頭痛的發(fā)生機(jī)制提出了新的可能。
劉濤等[26]在應(yīng)用腦-腸軸理論結(jié)合針灸的調(diào)節(jié)效應(yīng)治療失眠的研究中指出:針灸調(diào)理胃腸進(jìn)而調(diào)節(jié)腦-腸軸功能為針灸治療失眠提供了新的思路。王巖等[27]研究發(fā)現(xiàn)D-IBS的胃腸道運(yùn)動(dòng)紊亂與結(jié)腸黏膜VIP含量存在密切關(guān)系,得出通過(guò)抑制D-IBS患者結(jié)腸黏膜VIP水平,來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)以及分泌吸收等生理功能,從而改善腹痛或腹部不適、大便性狀、次數(shù)和腸鳴等癥狀的結(jié)論。邵文超等[28]研究證明治療功能性便秘時(shí)運(yùn)用腦-腸軸理論選穴要優(yōu)于傳統(tǒng)針刺。倪光夏等[29]根據(jù)中醫(yī)理論中心主神明與胃腸道功能之間的關(guān)系,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大腦與腸道菌群相互影響導(dǎo)致帕金森病的相似性,提出“醒腦調(diào)腸法”針刺治療帕金森病的思路。牛錦錦等[30]研究證實(shí)俞募配穴法能有效降低血清中5-HT及組胺水平,可通過(guò)調(diào)節(jié)腦-腸軸功能進(jìn)而治療肝郁脾虛型潰瘍性結(jié)腸炎,臨床療效較為顯著。王旒靖等[31]觀察針刺百會(huì)、中脘、足三里對(duì)應(yīng)激性胃潰瘍大鼠腸道菌群的影響中發(fā)現(xiàn),針刺能有效改善應(yīng)激性胃潰瘍?cè)斐傻奈葛つp傷,其機(jī)制與使紊亂的腸道菌群水平得以糾正、增加菌群多樣性有關(guān)。王天琪等[32]研究發(fā)現(xiàn)針刺可有效調(diào)節(jié)肥胖患者的腸道菌群,促使機(jī)體恢復(fù)正常的代謝功能,有利于患者減輕體重,減少膝關(guān)節(jié)的負(fù)重,進(jìn)而起到間接改善膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的作用。郭小軒等[33]認(rèn)為針灸可使紊亂的腸道菌群及免疫炎性反應(yīng)恢復(fù)動(dòng)態(tài)平衡,以此達(dá)到治療抑郁癥的目的。張敬苑等[34]通過(guò)腦-腸軸理論提出針刺頭針額旁2線、焦氏頭針的胃區(qū)、腸區(qū)及自擬頭針腧穴治療胃腸疾病,認(rèn)為頭針可通過(guò)腦腸軸下行通路:中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫的介導(dǎo)發(fā)揮作用,從而達(dá)到促進(jìn)胃腸道動(dòng)力、鎮(zhèn)痛及止吐的效果。黃凱裕等[35]認(rèn)為腦-腸軸理論與經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)中的足陽(yáng)明胃經(jīng)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)的理論內(nèi)涵二者之間存在較大的關(guān)聯(lián)。針灸調(diào)理胃腸道功能常選用胃經(jīng)、大腸經(jīng)穴及腹部腧穴。因此提出調(diào)節(jié)胃腸道可能是提升針灸治療腦病的有效途徑。邵文超等[36]將60例便秘患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,治療組基于腦-腸軸理論選取:中脘穴、天樞穴、足三里穴、上巨虛穴、神門穴及四神聰穴,對(duì)照組予以傳統(tǒng)針刺,治療2周后治療組總有效率為83.3%, 對(duì)照組總有效率為60%,且治療組的焦慮抑郁評(píng)分與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
《靈樞·經(jīng)脈》記載:“胃足陽(yáng)明之脈,起于鼻交頞中,……過(guò)客主人,循發(fā)際,至額顱”“足陽(yáng)明之別,……其別者,循脛骨外廉,上絡(luò)頭項(xiàng),合諸經(jīng)之氣,下絡(luò)喉隘”“大腸手陽(yáng)明之脈,起于大指次指之端……上出于柱骨之會(huì)上、下入缺盆,絡(luò)肺,下膈,屬大腸;其支抵胃,屬小腸;其支者,以缺盆循頸上頰,至目銳眥……至目?jī)?nèi)眥,斜絡(luò)于顴”。由此可見(jiàn)胃經(jīng)與大腸經(jīng)與腦在經(jīng)絡(luò)上有著密切的聯(lián)系?!秱摗吩?“陽(yáng)明病多汗, 津液出, 胃中燥, 大便必硬, 硬則譫語(yǔ)”,《靈樞·經(jīng)脈》曰:“足陽(yáng)明之脈,……是動(dòng)則病善呻、數(shù)欠、顏黑,……甚則欲上高而歌,棄衣而走”,《素問(wèn)·厥論》曰:“陽(yáng)明之厥,則癲疾欲走呼,腹?jié)M不得臥,面赤而熱,妄見(jiàn)而妄言”,皆論述胃腸系統(tǒng)疾病會(huì)導(dǎo)致神志的異常。脾胃虛弱,氣血生化不足,升降功能異常,導(dǎo)致水飲、痰濕和瘀血等病理產(chǎn)物的聚集進(jìn)而蒙蔽清竅,影響腦的正常功能。大腸傳導(dǎo)失司,腑氣不通,濁氣不得下降而沖逆上犯,上擾神明。
腦為“元神之府”,是生命的樞機(jī),主宰人的生命活動(dòng);《素問(wèn)·脈要精微論》記載:“頭者,精明之府,頭傾視深,精神將奪矣”,說(shuō)明腦主導(dǎo)著人的精神意識(shí);腦能調(diào)節(jié)五臟六腑,又是神、魂、魄、意和志所聚集之所,所以大腦能夠協(xié)調(diào)平衡五臟所對(duì)應(yīng)的情志活動(dòng);《靈樞·海論》曰:“髓海有余,則輕勁多力,自過(guò)其度;髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無(wú)所見(jiàn),懈怠安臥”,表明腦髓充足則身體健康、勁強(qiáng)有力,反之則體倦無(wú)力較為衰弱。人的精神意識(shí)、情志活動(dòng)以及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)均以五臟精氣為物質(zhì)基礎(chǔ),水谷精微營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)經(jīng)絡(luò)聯(lián)系從而充養(yǎng)腦髓,以此達(dá)到臟腑功能正常而神安。
胃為倉(cāng)廩之官,主受納和腐熟水谷,飲食入胃,經(jīng)過(guò)脾胃的運(yùn)化將水谷精微轉(zhuǎn)化成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)上輸于腦,充養(yǎng)腦髓,正如《靈樞·五癃津液別》記載:“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲入骨腔,補(bǔ)益腦髓”,脾胃運(yùn)化及升降功能正常,則人心神安寧,夜得以安臥,反之則會(huì)出現(xiàn)“胃不和則臥不安”?!鹅`樞·經(jīng)脈》篇曰:“人始生,先成精,精成而腦髓生”,腦髓由先天之精而化生,有賴于后天脾胃運(yùn)化而成的精微營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而充養(yǎng),脾胃及腸腑功能正常、升降相宜,則清陽(yáng)得以上榮、濁陰得以下降,才能正常發(fā)揮腦主神明的作用。
《素問(wèn)·寶命全形論》曰:“凡刺之真,必先治神”,治神理論是中醫(yī)學(xué)的瑰寶,中醫(yī)治神理論的內(nèi)在要求便是調(diào)神。由于偏頭痛長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作,患者的心理狀態(tài)、精神負(fù)擔(dān)較重,臟腑氣血功能衰弱,因此調(diào)神顯得尤為重要。
偏頭痛患者常伴有胃腸道癥狀,惡心、嘔吐最為常見(jiàn),Selby等[37]研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)偏頭痛患者會(huì)伴有惡心和嘔吐,87%的患者出現(xiàn)惡心,56%出現(xiàn)嘔吐;2012年Lipton等[38]在美國(guó)偏頭痛患病率和預(yù)防研究的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn),49.5%的偏頭痛患者伴高頻惡心,29.1%伴有低頻惡心。近年來(lái),有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與腸易激綜合征有許多相似之處且共病出現(xiàn),30歲以下的偏頭痛患者,其腸易激綜合征風(fēng)險(xiǎn)相比其他年齡段的患者,增加了3.36倍[39]。由此導(dǎo)師韓晶基于腦-腸軸理論提出了調(diào)神和胃法治療偏頭痛的思路,且在臨床治療中取得了較好的療效。
腦為元神之府,主宰人體的生命活動(dòng),《靈樞·本神》曰:“凡刺之法,先必本于神”;《素問(wèn)·寶命全形論》曰:“凡刺之真,必先治神”,百病皆可因神機(jī)失用所致,故百病尤以調(diào)神為重。脾胃功能正常,氣血津液化生充足,水谷精微等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)上注于腦髓,髓海有所充,腦神有所養(yǎng),則諸癥皆消。
“調(diào)神”即調(diào)節(jié)大腦功能,再通過(guò)腦-腸軸影響胃腸功能,改善腸道菌群,使菌群數(shù)量趨于穩(wěn)定,“和胃”即調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)能,增加腸道內(nèi)有益菌的菌群數(shù)量,通過(guò)上行途徑調(diào)節(jié)大腦的功能。
“調(diào)神和胃法”針刺治療偏頭痛時(shí),主穴包括:百會(huì)、印堂、內(nèi)關(guān)、中脘、足三里/上巨虛及合谷。此外可根據(jù)頭痛的部位,局部選取阿是穴、率谷及頭維等。
選穴依據(jù):①百會(huì)穴位于巔頂,是手足三陽(yáng)經(jīng)與督脈及足厥陰肝經(jīng)的交會(huì)穴,為調(diào)神健腦的要穴;②印堂穴屬督脈,督脈又入絡(luò)于腦,刺之可通過(guò)調(diào)節(jié)大腦功能從而起到調(diào)神的作用;③合谷穴屬手陽(yáng)明大腸經(jīng),陽(yáng)明經(jīng)多氣多血,故刺之可調(diào)和氣血、通經(jīng)活絡(luò)而止痛、調(diào)理腸腑;④內(nèi)關(guān)穴為手厥陰心包經(jīng)的絡(luò)穴,具有寧心安神、理氣和胃降逆之效;《靈樞·邪氣藏府病形》曰:“滎輸治外經(jīng),合治內(nèi)府”;⑤足三里為胃的下合穴,刺之可和胃健脾;⑥中脘是手太陽(yáng)小腸經(jīng)、手少陽(yáng)三焦經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)和任脈的交會(huì)穴,刺之可理氣和胃健脾,針刺中脘可促使腦腸肽的釋放[40];⑦上巨虛為大腸的下合穴,有調(diào)和腸胃、通經(jīng)活絡(luò)之效;針刺足三里、上巨虛可調(diào)節(jié)腸道菌群,增加腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量,減少有害菌的產(chǎn)生[41],腸道菌群發(fā)生改變后,可通過(guò)腦-腸軸直接影響5-羥色胺、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)遞質(zhì)的分布、代謝,從而影響大腦功能, 改善偏頭痛患者精神萎靡、焦慮甚至抑郁的癥狀[42]。
偏頭痛患者常伴有惡心嘔吐等胃腸道癥狀,與腸易激綜合征、胃潴留和胃食管反流等胃腸道疾病共同出現(xiàn)[43],且胃腸道疾病患者頭痛的發(fā)生率也較普通人高,因此偏頭痛與胃腸道之間存在密切關(guān)聯(lián)。近年來(lái)關(guān)于腦-腸軸的研究也越來(lái)越深入,腦腸肽、腸道菌群等可以通過(guò)多種途徑參與腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié),進(jìn)而影響腦功能,研究表明,針灸可通過(guò)自主神經(jīng)反射調(diào)節(jié)各種生物學(xué)反應(yīng),如止吐、鎮(zhèn)痛和促進(jìn)胃腸動(dòng)力[44],且針灸對(duì)胃腸道分泌和運(yùn)動(dòng)具有良好的調(diào)節(jié)作用[45-46]。因此可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腦-腸軸功能的調(diào)控。其次針灸治療偏頭痛具有獨(dú)特的潛在優(yōu)勢(shì),且無(wú)副作用,能迅速緩解早期癥狀,遠(yuǎn)期療效較為穩(wěn)定?;谀X-腸軸理論結(jié)合“調(diào)神和胃針?lè)ā睂?duì)病變臟腑以及情志同時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié),有著較大的優(yōu)勢(shì)。因此以腦-腸軸為靶點(diǎn),從腦-腸肽、腸道菌群為出發(fā)點(diǎn),探討偏頭痛的發(fā)病機(jī)制以及針灸治療偏頭痛的作用機(jī)制,為今后偏頭痛的治療提供了新的方向和思路。
但目前致使偏頭痛發(fā)生的病理生理機(jī)制尚不明確,針刺治療偏頭痛的實(shí)驗(yàn)研究樣本量相對(duì)不足,分型不同其針刺效應(yīng)是否具有一致性、實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)是否合理等問(wèn)題,仍需進(jìn)一步細(xì)化研究解決,以期為偏頭痛的治療提供更為確切的臨床依據(jù)。