陳皓 秦軍偉 綜述 韓宇 審校

據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的新發(fā)病例和死亡病例分別占總數(shù)的10.2%和9.2%，其發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤的第3位和第2位[1]。結(jié)直腸癌早期診斷率較低，大部分患者就診時已處于晚期，晚期結(jié)直腸癌預(yù)后極差，5年生存率低于14%，中位總生存期（overall survival，OS）僅為6個月或更少。對于晚期結(jié)直腸癌，目前主要的治療方法是全身藥物治療。以奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物貝伐珠單抗或西妥昔單抗已成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[2-3]。有研究表明[4-5]，對于晚期結(jié)直腸癌，更為積極的一線治療在改善無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS方面也更加有效，患者生存期與在整個疾病過程中接受3種藥物治療的比例相關(guān)，接受這3種藥物治療者可獲得最佳療效。

1 FOLFOXIRI方案單獨(dú)使用

Falcone等[6]最早發(fā)表了關(guān)于FOLFOXIRI方案的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，是為了確定FOLFOXIRI方案的可行性、推薦劑量和抗腫瘤活性。該研究治療方案為伊立替康（175 mg/m2，d1）+奧沙利鉑（100 mg/m2，d1）+亞葉酸鈣（200 mg/m2，d1）+5-氟尿嘧啶（5-Fu，3 800 mg/m2，d1，48 h持續(xù)半間歇輸注)，每2周重復(fù)，納入42例患者中5例（11.9%）達(dá)到完全緩解（complete response，CR），25例（59.5%）達(dá)到部分緩解（partial response，PR），客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達(dá)71.4%，這種高反應(yīng)率使初始不可切除的11例患者（26%）進(jìn)行了轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)。PFS和OS分別為10.4個月和26.5個月，較既往大部分兩藥聯(lián)合方案的研究結(jié)果相比明顯延長。常見不良反應(yīng)為4級中性粒細(xì)胞減少（55%）和3級腹瀉（21%），中性粒細(xì)胞減少通過適度減少劑量、延遲治療或使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）可以進(jìn)行控制。該研究初步證實(shí)了FOLFOXIRI方案在抗腫瘤方面的療效和安全性。

為了進(jìn)一步優(yōu)化FOLFOXIRI方案，Masi等[7]開展了Ⅱ期臨床試驗(yàn)用以評估簡化的FOLFOXIRI方案的療效和安全性，該方案減少了伊立替康（165 mg/m2）、奧沙利鉑（85 mg/m2）和5-Fu（3 200 mg/m2）的劑量，并通過48 h持續(xù)輸注給予5-Fu（非經(jīng)時調(diào)節(jié)）。納入32例患者中4例（12.5%）達(dá)到CR，19例（59.4%）達(dá)到PR，ORR高達(dá)72%，這種高反應(yīng)率使初始不可切除的8例患者（25.0%）進(jìn)行了轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)，PFS和OS分別為10.8個月和28.4個月，與Falcone等[6]報(bào)道的結(jié)果相似。更重要的是，這個簡化方案降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，4級中性粒細(xì)胞減少從55%下降至34%，3級腹瀉從21%下降至16%。此外，G-CSF的使用減少了約1/3（從32%下降至23%）。簡化的FOLFOXIRI方案不僅改善了安全性，且保留了抗腫瘤活性和療效。由于FOLFOXIRI方案的高有效率（72%），19例患者（26%）進(jìn)行了轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)，這部分患者的OS為36.8個月，4年生存率為37%[8]。

GONO研究[9]共納入244例患者，主要研究終點(diǎn)為ORR。與FOLFIRI組相比，F(xiàn)OLFOXIRI組不良反應(yīng)發(fā)生率增加，主要為神經(jīng)毒性和中性粒細(xì)胞減少，2～3級神經(jīng)毒性為0 vs. 19%（P＜0.001），3～4級中性粒細(xì)胞減少為28% vs. 50%（P＜0.001）。FOLFOXIRI組ORR明顯增加，分別為 34% vs. 60%（P＜0.000 1），這使得轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)發(fā)生率顯著增加，總的二次R0切除率為6% vs. 15% （P=0.033），僅限肝轉(zhuǎn)移二次R0切除率為12% vs. 36%（P=0.017）。FOL FOXIRI組PFS顯著增加約3個月，分別為6.9個月和9.8個月（HR=0.63，P=0.000 6）。FOLFOXIRI組總生存也有了明顯改善，OS分別為16.7個月和22.6個月（HR=0.70，P=0.032）。該研究表明FOLFOXIRI方案優(yōu)于雙藥聯(lián)合方案，療效明顯改善，且不良反應(yīng)可控。

HORG研究[10]共納入283例患者，主要研究終點(diǎn)為OS。該研究的FOLFOXIRI方案與GONO研究不同，奧沙利鉑和伊立替康的使用劑量明顯降低（奧沙利鉑為65 mg/m2，伊立替康為150 mg/m2），且5-Fu推注被保留（ 400 mg/m2推注后，600 mg/m222 h持續(xù)輸注）。與FOLFIRI組相比，F(xiàn)OLFOXIRI組3～4級脫發(fā)（12% vs. 32%，P=0.000 1）、腹瀉（10.9% vs. 27.7%，P=0.000 1）和神經(jīng)毒性（0 vs. 5.8%，P=0.001）的發(fā)生率明顯增加。FOLFOXIRI組在ORR、疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）和OS方面均較FOLFIRI組有改善，OS分別為19.5、21.5個月（P=0.337），TTP分別為6.9、8.4個月（P=0.17）,ORR分別為33.6%、43.0% （P=0.168），但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 FOLFOXIRI方案聯(lián)合靶向藥物

2.1 FOLFOXIRI方案+貝伐珠單抗

Tribe研究[11-12]共納入508例患者，主要研究終點(diǎn)為PFS。與FOLFIRI +貝伐珠單抗組相比，F(xiàn)OLFO XIRI +貝伐珠單抗組PFS延長了2.4個月，分別為12.1個月和9.7個月（P=0.003）。ORR增加了12.0%，分別為65%和53% （P=0.006）。OS延長了4個月，分別為29.8個月和25.8個月（P=0.03）。FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組3～4級神經(jīng)毒性（0 vs. 5.2%，P＜0.001）、口炎（4.3% vs. 8.8%，P=0.048）、腹瀉（10.6% vs. 18.8%，P=0.010）、中性粒細(xì)胞減少（20.5% vs. 50.0%，P＜0.001）的發(fā)生率明顯增高。貝伐珠單抗相關(guān)不良事件的發(fā)生率，組間未見顯著差異，表明化療強(qiáng)化并不影響抗血管生成藥物的安全性。該研究表明，F(xiàn)OLF OXIRI+貝伐珠單抗顯著提高了晚期結(jié)直腸癌一線治療的療效，但3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯增加。

Tribe-2研究[13-14]比較了兩種治療策略的差異。對照組：一線使用FOLFOX+貝伐珠單抗8個周期后維持治療，疾病進(jìn)展后二線使用FOLFIRI+貝伐珠單抗；試驗(yàn)組：一線使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗8個周期后維持治療，疾病進(jìn)展后二線重新引入FO LFOXIRI+貝伐珠單抗。該研究共納入679例患者，主要研究終點(diǎn)為PFS2（定義為從隨機(jī)化到第二次疾病進(jìn)展的時間），結(jié)果顯示試驗(yàn)組PFS2呈顯著優(yōu)勢，延長了2.7個月，分別為19.1個月和16.4個月（HR=0.74，P=0.000 5）。此外，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗組的ORR（62% vs. 50%，P=0.002），OS（27.6個月 vs. 22.6個月，HR=0.81，P=0.033），一線治療的PFS （12.0個月 vs. 9.8個月, HR=0.75，P＜0.001）和二線治療的PFS（6.5個月 vs. 5.8個月，HR=0.76，P=0.024）等均有顯著獲益。在一線治療期間，試驗(yàn)組最常見的3～4級不良反應(yīng)為腹瀉（17% vs. 5%）、中性粒細(xì)胞減少（50%vs. 21%）和高血壓（10% vs. 7%）。疾病進(jìn)展后，兩組的3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，但神經(jīng)毒性除外，僅試驗(yàn)組有6例（5%）?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，對于晚期結(jié)直腸癌，誘導(dǎo)階段使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，在疾病進(jìn)展后重新引入原方案似乎比序貫使用雙藥+貝伐珠單抗更可取。

既往研究表明，高循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）計(jì)數(shù)（≥3個 CTC）為晚期結(jié)直腸癌預(yù)后不良的因素[15]。VISNU -1試驗(yàn)[16]比較了計(jì)數(shù)≥3個CTC晚期結(jié)直腸癌一線使用FOLFOX +貝伐珠單抗與FOLFOXIRI +貝伐珠單抗的相對療效。FOLF OXIRI+貝伐珠單抗組的PFS獲益差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為12.4、9.3個月（P=0.000 6）。ORR和OS顯示出獲益趨勢但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ORR分別為59%、52% （P=0.168 5），OS分別為22.3、17.6個月（P=0.1411）。3級不良事件在FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組更為常見，分別為85.3% 、75.1% （P=0.017 8）。該研究表明，與FOLFOX +貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI +貝伐珠單抗顯著改善了≥3個 CTC晚期結(jié)直腸癌的PFS。

2.2 FOLFOXIRI方案+抗EGFR單抗

VOLFI研究[17]評估了帕尼單抗能否提高FOLF OXIRI方案的療效。96例RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者被納入接受mFOLFOXIRI（伊立替康減量至150 mg/m2，氟脲嘧啶減量至3 000 mg/m2）+/-帕尼單抗。試驗(yàn)組ORR顯著升高，分別為87.3%和60.6%（P=0.004）,二次切除率也顯著升高，分別為33.3%和12.1%（P=0.02）。 PFS在兩組是相同的，均為9.7個月。OS有改善的趨勢，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（35.7個月 vs. 29.8個月，HR=0.67，P=0.12）。

在2020年的ASCO-GI上公布的FOCULM 研究[18]評估了mFOLFOXIRI+/-西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)化治療用于RAS和BRAF野生型不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效。研究的主要終點(diǎn)為無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED）實(shí)現(xiàn)率。結(jié)果顯示，兩組的NED實(shí)現(xiàn)率分別為62.7% 和38.2% （P=0.020），NED患者生存顯著獲益（mFOLFOXIRI+西妥昔單抗組：未達(dá)到 vs. 49.4個月，P=0.001；mFOLFOXIRI組：未達(dá)到 vs. 25.1個月，P=0.007）。與mFOLFOXIRI組相比，mFOLFOXIRI+西妥昔單抗組OS明顯延長（未達(dá)到 vs. 33.2個月，P=0.011），ORR顯著升高（95.5%vs. 76.5%，P=0.004），為當(dāng)時文獻(xiàn)報(bào)道的最高有效率。

FOCULM和VOLFI研究表明，mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗使用，可以在RAS和BRAF野生型晚期結(jié)直腸癌患者中取得較高的有效率?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，意大利GONO合作組開展了隨機(jī)Ⅲ期TRIPLETE研究[19]，研究目前正在進(jìn)行中。該研究是為了探索RAS和BRAF野生型晚期結(jié)直腸癌患者一線使用mFOLFOXIRI（伊立替康減量至150 mg/m2，氟脲嘧啶減量至2 400 mg/m2）或mFOL FOX6聯(lián)合帕尼單抗的相對療效。

3 FOLFOXIRI方案對后線治療的影響

從臨床角度來看，F(xiàn)OLFOXIRI方案的預(yù)先使用可能會導(dǎo)致后線治療可選擇藥物的減少，從而限制疾病進(jìn)展后控制的最佳時機(jī)。有研究探索了FOLFOXIRI方案的預(yù)先使用是否會對后線治療的療效和安全性產(chǎn)生不利影響。Fornaro等[20]評估了196例一線接受GONO-FOLFOXIRI方案治療的患者二線治療情況。結(jié)果顯示，ORR為23%，PFS和OS分別為5.9個月和13.2個月，療效與當(dāng)時已發(fā)表的二線試驗(yàn)結(jié)果相比，并無明顯降低，這提示一個更為強(qiáng)烈的一線方案可能并不會削弱疾病進(jìn)展后二線治療的效果。亞組分析顯示，二線重新引入FOLFOXIRI方案的患者預(yù)后最好，ORR為38%，PFS和OS分別為8.2個月和19.3個月，且少有患者發(fā)生3～4級不良事件。Tribe-2研究結(jié)果顯示[13-14]，在疾病進(jìn)展后，試驗(yàn)組有59%的患者重新引入了原方案，與對照組二線接受FOLFIRI+貝伐珠單抗治療的患者相比，上述引入原方案的患者PFS2（主要研究終點(diǎn)）延長了2.7個月，分別為19.1個月和16.4個月（HR=0.74，P=0.000 5），且疾病進(jìn)展后，兩組患者3～4級不良事件發(fā)生率無顯著性差異，提示一線使用FOLFOXIRI方案似乎并不影響二線治療的療效和安全性，對于在一線治療中無不良反應(yīng)殘留且獲得疾病控制的患者，二線重新引入FOLFOXIRI方案似乎是更有效。

4 FOLFOXIRI方案的適宜人群

4.1 轉(zhuǎn)化治療

未切除轉(zhuǎn)移病灶的患者生存率較低，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶是獲得長期生存的最佳選擇。Folprecht等[21]分析表明，化療的反應(yīng)率與切除率之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。因此，前期化療方案的選擇至關(guān)重要，F(xiàn)OLFOXIRI方案可以明顯提高反應(yīng)率，從而增加轉(zhuǎn)移病灶切除率，使這些患者得到可能治愈的機(jī)會。

Masi等[22]對來自GONO合作組開展的3個臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)行分析，196例初始不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者一線接受FOLFOXIRI方案治療。FOLFOXIRI方案提高了ORR（70.4%），高反應(yīng)率使得37例患者（19%）可進(jìn)行轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)，手術(shù)后患者的長期生存率顯著提高，5年和8年生存率分別為42%和33%。

Tomasello等[23]對使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，系統(tǒng)地評估了FOLFOXIRI方案對轉(zhuǎn)移瘤的切除率和有效率的影響。對初始不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗顯著提高了ORR（69%），這種高反應(yīng)率使轉(zhuǎn)移病灶的總切除率接近40%，超過25%的患者接受了R0切除（28.1%）。在僅限肝轉(zhuǎn)移亞組，總切除率和R0切除率更高（分別為62.2%和54.7%）。該研究證實(shí)了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在縮小轉(zhuǎn)移病灶和促進(jìn)二次切除的重要臨床價值。

4.2 年齡與體能評分

HORG與GONO兩項(xiàng)研究入組人群的對比分析表明，年齡>75歲或ECOG評分為2分或71～75歲但ECOG評分≥1分的人群不適合前期FOLFOXIRI強(qiáng)化治療。對HORG研究中年齡>65歲的患者進(jìn)行的亞組分析[24]結(jié)果顯示，老年患者的OS和TTP與年輕患者相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但老年患者的3～4級腹瀉發(fā)生率明顯高于年輕患者。Tribe 及Tribe-2研究匯總分析[25]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗的療效與年齡無關(guān)，但在不同年齡亞群（＜70歲 vs. 71～75歲），不良事件的發(fā)生風(fēng)險明顯不同，老年患者（70% vs. 57%，P＜0.01）更易發(fā)生3～4級不良事件。這提示年輕、一般狀況良好的患者可能更加適合FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為一線治療。

4.3 基因亞型

Tribe研究亞組分析[12]結(jié)果顯示，BRAF突變型患者接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療結(jié)果（OS為19個月，PFS為7.5個月，ORR為56%）與一項(xiàng)前瞻性研究[26]的結(jié)果一致，顯示出較高的獲益。Tribe-2研究亞組分析[14]結(jié)果顯示，BRAF突變型患者接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療并未增加獲益，這與Tribe研究結(jié)果不同，可能是由于BRAF突變腫瘤的分子和臨床異質(zhì)性所致。然而，由于BRAF突變腫瘤預(yù)后很差，基于在Tribe研究中BRAF突變小亞組報(bào)道的高獲益，目前各指南均認(rèn)為FOLFOXIRI+貝伐珠單抗是較好的BRAF突變晚期結(jié)直腸癌一線治療選擇。

4.4 腫瘤原發(fā)部位

Tribe研究亞組分析[27]表明，F(xiàn)OLFOXIRI +貝伐珠單抗相對于FOLFIRI +貝伐珠單抗的相對益處在右側(cè)腫瘤中更為明顯（PFS：HR為0.59 vs. 0.89，Pinteraction=0.099；OS：HR：0.56 vs. 0.99，Pinteraction=0.030），這一優(yōu)勢與RAS和BRAF狀態(tài)無關(guān)，但在左側(cè)腫瘤中，強(qiáng)化治療的益處似乎并不明顯。在2020年的ASCO-GI上公布的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及薈萃分析[28]比較了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗與雙藥+抗EGFR單抗在RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者中的相對療效。在右半RAS野生型亞組，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗在OS（HR=0.37）和PFS（HR=0.43）方面均顯示獲益趨勢。但在左半RAS野生型亞組，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗與雙藥+抗EGFR單抗在OS（HR=1.2）、PFS（HR=1.6）方面療效相似。因此，對于左半RAS野生型患者，考慮將雙藥+抗EGFR單抗作為一線治療首選。FOLFOXIRI+貝伐珠單抗或許能有效對抗右半晚期結(jié)直腸癌的固有侵襲性，此方案可能是右半晚期結(jié)直腸癌的首選一線治療方案。

4.5 腫瘤負(fù)荷

2020年的ASCO-GI上公布的一項(xiàng)Tribe及Tribe-2研究的匯總分析[29]提出了低腫瘤負(fù)荷寡轉(zhuǎn)移（oligometastatic diseaselow tumor burden，OMD low TB）概念?！癘MD low TB”的定義為：最多3個受影響的器官，最多5個轉(zhuǎn)移病灶，1個器官最多3個轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移病灶大小≤3 cm，無腹水、腹膜、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。分析證實(shí)“OMD low TB”是一個積極的預(yù)后因素，與非“OMD low TB”相比，“OMD low TB”患者有更長的 PFS （14.3個月 vs.10.5個月，HR=0.64，P＜0.01）和OS （44.3個月 vs. 24.0個月，HR=0.46，P＜0.01）。分析還表明前期化療強(qiáng)化的療效獲益與腫瘤負(fù)荷無關(guān)，治療組與腫瘤負(fù)荷在ORR、PFS和OS方面無交互作用（Pinteraction分別為 0.10、0.58和0.23）?？傮w而言，無論在“OMD low TB”組，還是在非“OMD low TB”組，與雙藥+貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗均是更為有效的治療選擇。

5 FOLFOXIRI方案用藥模式的探索

Poker研究[30]是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入50例患者，F(xiàn)OLFOXIRI方案被改成兩藥聯(lián)合每周交替使用（第1天使用伊立替康+氟脲嘧啶+貝伐珠單抗，第8天使用奧沙利鉑+氟脲嘧啶，每周交替使用，每4周為1個周期）。結(jié)果顯示，ORR為82%，PFS為12個月，OS為28個月，總?cè)巳褐?6%的患者接受了肝轉(zhuǎn)移切除，僅限肝轉(zhuǎn)移人群中39%的患者接受了肝轉(zhuǎn)移切除，主要不良反應(yīng)為腹瀉（28%）、中性粒細(xì)胞減少（10%）和高血壓（2%）。該研究表明，Poker 模式在晚期結(jié)直腸癌一線治療中顯示出較高的療效，提高了肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)切除率，且安全有效。

STEAM研究[31]是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入280例患者，入組患者按1∶1∶1隨機(jī)分配到貝伐珠單抗+同時使用FOLFOXIRI（cFOLFOXIRI-BEV），貝伐珠單抗+序貫使用FOLFOXIRI（sFOLFOXIRIBEV），貝伐珠單抗+FOLFOX（FOLFOX-BEV）治療組。sFOLFOXIRI即FOLFOX與FOLFIRI每2個周期（4周）交替使用。結(jié)果顯示，cFOLFOXIRI-BEV、sFO LFOXIRI-BEV和FOLFOX-BEV組的ORR分別為72.0%、72.8%和62.1%，PFS分別為11.9、11.4和9.5個月，肝轉(zhuǎn)移切除率分別為17.2%、9.8%和8.4%，3～4級不良事件發(fā)生率分別為91.2%、86.7%和85.6%。cFOLFOXIRI-BEV與FOLFOX-BEV的ORR無顯著性差異（P=0.132）。cFOLFOXIRI-BEV和sFOLFOXIRI-BEV匯總的PFS明顯高于FOLFOXBEV（11.7個月 vs. 9.5個月，HR=0.7，P＜0.01）?？傮w而言，與FOLFOX-BEV相比，cFOLFOXIRI-BEV和sFOLFOXIRI-BEV的ORR、PFS和肝轉(zhuǎn)移切除率均有改善，且耐受性良好。提示sFOLFOXIRI-BEV與cFOLFOXIRI-BEV療效相似且不良反應(yīng)有所改善。

上述兩項(xiàng)研究均表明，將FOLFOXIRI方案改成兩藥聯(lián)合交替使用在臨床實(shí)踐中是可行的，這樣應(yīng)用不僅療效與FOLFOXIRI方案相當(dāng)且能降低不良反應(yīng)，但仍需進(jìn)一步的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來證實(shí)其療效及安全性。

6 結(jié)語

晚期結(jié)直腸癌的一線治療是一個復(fù)雜的問題，選擇最佳優(yōu)勢人群從FOLFOXIRI方案中獲益仍然有待解決，要根據(jù)患者的體能情況、基因狀態(tài)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤負(fù)荷和治療意愿等制定不同的治療目標(biāo)。2020年V1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦FOLFOXIRI方案±靶向藥物用于僅肝/肺轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療及姑息一線的治療。2016版歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會會議（ESMO）指南推薦FOLFOXIRI方案±貝伐珠單抗為BRAF突變一線首選方案。2020版中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南將FOLFOXIRI方案±貝伐珠單抗作為右半、突變腸癌轉(zhuǎn)化治療Ⅰ級推薦。FOLFOXIRI方案±靶向藥物為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了更好的生存獲益，但療效增加的同時不良反應(yīng)也明顯增加，其耐受性和不良反應(yīng)仍是困擾該治療方案廣泛推廣的障礙。伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)，由于中西方人群的種族差異，對于伊立替康的耐受力存在差異，亞洲人群對于高強(qiáng)度化療往往耐受力較差，可以通過UGT1A1基因型檢測以最大限度降低伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。如何進(jìn)一步優(yōu)化用藥方案使其在臨床應(yīng)用中更為安全可行，還有待于進(jìn)一步的研究。