李永峰 綜述 孟旭莉

(浙江省人民醫(yī)院乳腺外科，杭州 310014)

乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(breast cancer related lymphedema，BCRL)是乳腺癌術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要原因是手術(shù)破壞淋巴引流系統(tǒng)，導(dǎo)致上肢、腋窩和肩部淋巴循環(huán)代償功能降低，上肢淋巴回流繼發(fā)性障礙，最終引起淋巴水腫[1]。目前，針對乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫有多種治療方法，主要目的是減輕癥狀，防止上肢功能進一步退化[2]。近年來，隨著顯微外科以及超顯微外科的不斷發(fā)展[3,4]，采用淋巴管-微靜脈吻合，生理性重建淋巴通道，為乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的治療提供一種較好的解決方案。本文對淋巴管靜脈吻合術(shù)(lymphatic venous anastomosis，LVA)的研究現(xiàn)狀進行文獻總結(jié)。

1 淋巴管顯影

由于淋巴管通常管徑較細，且無色透明，極易與周圍組織混淆[5]，因此，在術(shù)前及術(shù)中顯像定位淋巴管是LVA手術(shù)成功的關(guān)鍵[6]。①淋巴閃爍造影是采用99TC-標(biāo)記的不同分子為顯影劑，通過γ閃爍相機測定淋巴回流的途徑和速度的放射性核素淋巴顯影技術(shù)[7]。由于其在淋巴系統(tǒng)中的吸收與生理過程一致，而且對淋巴管內(nèi)皮細胞沒有損害，很容易重復(fù)操作，有利于分析淋巴結(jié)的形態(tài)和功能，是診斷和評價肢體淋巴水腫的一個重要工具。但是同位素淋巴造影空間分辨率低，并不能精確顯示淋巴結(jié)和淋巴管的形態(tài)，以及由此產(chǎn)生的放射性核素污染，嚴(yán)重影響其在臨床上廣泛應(yīng)用。②MRI在淋巴水腫診斷和評估中的作用日益凸顯，尤其是動態(tài)增強磁共振淋巴造影(magnetic resonance lymphangiograpy，MRL)，伴隨含釓造影劑的應(yīng)用，能夠提供更高的空間分辨率和更好的信噪比[8]。MRL可以顯示淺表和深部淋巴管，量化評估淋巴液輸送能力，為臨床提供一種形態(tài)和功能兼?zhèn)涞挠跋駥W(xué)診斷。對于繼發(fā)性淋巴水腫患者，MRL可對淋巴液流動實時地觀察，明確發(fā)現(xiàn)淋巴系統(tǒng)損傷或破壞的部位，精確定位淋巴管走行，評估淋巴水腫嚴(yán)重程度，對于選擇合適的患者、部位以及淋巴管進行LVA非常重要。此外，MRL還可以用于LVA術(shù)后隨訪來評估治療效果。但是MRL檢查的成本較高，周期長，難以反復(fù)攝像進行實時動態(tài)監(jiān)測。③吲哚菁綠(indocyanine，ICG)成像在敏感性、準(zhǔn)確性和可及性方面均明顯提升，與放射性核素淋巴閃爍造影(敏感度62%)相比，對于淋巴水腫的診斷，ICG的敏感度更高(100%)，同時可實時快速顯示淺表淋巴流動，保證該方法可以為LVA提供準(zhǔn)確的術(shù)前標(biāo)記和術(shù)中評估[9,10]。ICG是一種經(jīng)膽汁排泄的可溶性物質(zhì)，往常作為造影劑協(xié)助診斷心血管疾病，可在人體內(nèi)全部代謝，無殘留，無肝腎功能損傷，并可在紅外線下發(fā)出熒光。2011年Yamamoto等[11]將ICG首次用于診斷淋巴水腫及定位，有助于確定淋巴水腫的程度，并建立一個對不同程度的淋巴水腫的紅外影像進行分類的系統(tǒng)。隨著淋巴水腫的急劇上升，影像學(xué)上依次表現(xiàn)為線型、濺射型、星辰型和彌漫型，再結(jié)合出現(xiàn)真皮內(nèi)返流的位置，將上肢淋巴水腫分為Ⅰ～Ⅴ期。該分級標(biāo)準(zhǔn)從解剖及功能角度更微觀的評估淋巴水腫，提升了診斷的準(zhǔn)確性，對手術(shù)治療淋巴水腫具有極大的指導(dǎo)意義。ICG造影空間分辨率高，可以精確定位淋巴管位置，最小化手術(shù)切口，縮短術(shù)中尋找淋巴管以及游離淋巴管的時間。ICG造影也存在不足：首先，基于影像學(xué)表現(xiàn)進行分型，以及探測設(shè)備的差異，檢查結(jié)果可重復(fù)性差；其次，ICG進入淋巴系統(tǒng)后與蛋白結(jié)合，在近紅外光激發(fā)下發(fā)出熒光，這種熒光穿透力較弱，只能顯示皮下1.5 cm以內(nèi)的淺表淋巴回流[12]。

2 LVA的作用機制

腋窩淋巴結(jié)清掃后妨礙淋巴回流和導(dǎo)致淤積，初期淋巴管道和組織間隙之間實現(xiàn)較高的壓力平衡，增加淋巴液的回流。失代償后，蛋白質(zhì)豐富的液體在組織間隙上的積累會導(dǎo)致形成柔軟的凹陷性水腫。與此同時，蛋白質(zhì)濃度高會刺激身體結(jié)締組織增生、皮下纖維化的形成，淋巴液的積累導(dǎo)致淋巴管瓣膜功能不良、管壁通透性降低、節(jié)律性收縮能力下降、泵功能衰竭[13]，淋巴液的流動進一步受到限制，最終進入惡性循環(huán)，淋巴水腫逐漸加重。

LVA術(shù)后淋巴液會返回靜脈，使瘀滯的淋巴液轉(zhuǎn)流到靜脈中去，緩解淋巴水腫，打破惡性循環(huán)，避免水腫繼續(xù)加重[14]。另外，在引流瘀滯淋巴液的同時，LVA還可以改善水腫肢體的微環(huán)境，降低纖維化及炎癥因子的表達，從而逆轉(zhuǎn)皮下組織纖維的過程。Torrisi等[15]報道淋巴水腫患者在完成LVA手術(shù)后，CD4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以及TGF-β1參與的纖維化過程都顯著減弱。

3 LVA的吻合技術(shù)

LVA是在全麻或局麻[16]后將ICG或者亞甲藍注入到水腫肢體遠端的真皮層或皮下層，使淋巴管顯影，確定吻合部位后在顯微鏡下探查淋巴管和周圍小靜脈，按照淋巴引流方向進行吻合，吻合后再次使用熒光造影確認(rèn)吻合口是否通暢，然后美容縫合皮膚切口。

為降低吻合口靜脈返流的發(fā)生率，術(shù)中常用皮下末梢淋巴管與其伴行的小靜脈吻合，重建淋巴通路大多數(shù)吻合的淋巴管和血管直徑為0.3～1 mm，甚至有些淋巴管直徑為0.25 mm，要求在極其精細的20倍以上顯微鏡下進行吻合。淋巴管、靜脈吻合術(shù)常用的方法是端對端吻合、端對側(cè)吻合，在20倍或20倍以上的顯微鏡下，用顯微外科剪刀將充分暴露的淋巴管和靜脈，在適當(dāng)?shù)牟糠謱⑵浼魯啵缓笥?1-0、12-0帶針單股尼龍線進行縫合。目前,應(yīng)用最廣泛的方式是端對端吻合，但端側(cè)吻合后順流和返流的淋巴液都可以進入靜脈系統(tǒng)，所以端側(cè)被認(rèn)為是最有效的吻合。但是在淋巴管微血管壁上開窗非常困難，為提高端對側(cè)吻合術(shù)的成功率，Yamamoto等[17]對48例淋巴水腫行LVA，提出臨時性淋巴管擴張下行端對側(cè)吻合術(shù)，即在端對側(cè)吻合術(shù)之前，輕輕地將淋巴管夾緊在預(yù)定的吻合部位附近，按摩遠端肢體，充盈淋巴管，然后用顯微手術(shù)剪替代針頭開窗并縫合。改良脈淋巴管吻合術(shù)以淋巴管與靜脈側(cè)側(cè)吻合為基礎(chǔ)，結(jié)扎吻合口的遠端靜脈，使其成為改良的端對側(cè)吻合，郭勇[18]通過40例手術(shù)證實這種吻合可以有效減少靜脈返流發(fā)生概率，可在靜脈明顯大于淋巴管直徑的情況下使用。相對于單根淋巴管吻合，集束淋巴管靜脈吻合可以很好地解決淋巴管與血管數(shù)量或直徑不匹配以及極細淋巴管無法吻合的情況，目前較為有前景的是多根淋巴管與同一根靜脈吻合，Chen等[19]將9例淋巴水腫的130根淋巴管吻合到不同的靜脈中，組成39個淋巴管血管吻合口，形成所謂的“章魚式”淋巴管靜脈吻合術(shù)，具體過程如下：使用12-0尼龍線由外向內(nèi)穿過靜脈遠端管壁，然后再穿過待吻合淋巴管的外膜，將淋巴管串聯(lián)起來，注意避免穿入淋巴管的管腔，隨后再由內(nèi)向外穿出靜脈遠端管壁，將淋巴管套入在靜脈遠端管腔內(nèi)，達到良好的引流效果。此外，還有淋巴管橋接和靜脈移植橋接兩側(cè)淋巴管等手術(shù)方法。

選擇功能正常的淋巴管進行吻合是手術(shù)成功的關(guān)鍵，淋巴管節(jié)律性自主收縮才能保證淋巴靜脈吻合后淋巴液的順利回流。根據(jù)淋巴管造影可以將淋巴管根據(jù)損傷程度分為4種類型[20]：①正常型，淋巴管無硬化或擴張；②擴張型，淋巴管擴張但無硬化；③收縮型，淋巴管硬化但無管腔狹窄；④硬化型，管腔狹窄。 淋巴管的狀態(tài)可以反映淋巴水腫的程度，疾病早期積極采用LVA治療，可以獲得更好、更持久的效果。術(shù)前ICG淋巴造影和(或)MRL檢查有助于評估淋巴管功能。最后吻合的數(shù)量和位置也會影響手術(shù)效果，上肢淋巴按筋膜分為淺層和深層。淺表淋巴管分為3組:內(nèi)、中、外，這3個群體之間有豐富的溝通渠道。為提高引流率，一般推薦實施多個吻合，部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該在一個切口中實施多個吻合，但大部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該在多節(jié)段，多位點進行吻合[21,22]。

4 LVA術(shù)后評價方法及療效

上臂周徑測量法、組織張力法、水置換法、分布體積法和局部單位淋巴流速法，是目前用于評估上肢淋巴水腫的方法[23]，周徑測量法是最常用的LVA術(shù)后療效評價的方法，但目前缺乏統(tǒng)一公認(rèn)的客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)，通常需要結(jié)合ICG造影[21]或者生活質(zhì)量的評價量表[24]。近年來,生物電阻抗分析(bioelectrical impedance analysis，BIA)技術(shù)逐漸應(yīng)用到淋巴水腫的術(shù)后療效評估。該方法可敏感反映細胞內(nèi)、外液和總體水分、脂肪組織和非脂肪組織,可以對治療前后水分的含量進行測量，客觀反映治療效果[25]，特別是對那些有主觀感覺有改善但水腫范圍和肢體大小沒有明顯變化的患者。Ward[26]研究證實，在肢體體積不存在差異的情況下，生物電阻抗仍然能夠識別淋巴水腫的特征，BIA技術(shù)在檢測淋巴水腫方面比肢體周徑測量敏感度增加3～4倍。

Campisi等[27]采用淋巴管靜脈端-端吻合術(shù)治療肢體淋巴水腫625例，并進行25年的隨訪，83%的病人產(chǎn)生較好的效果，患側(cè)肢體體積平均減少67%，85%的病人不再需要保守治療。隨著靜脈淋巴管之間的壓力梯度發(fā)生改變，易發(fā)生靜脈內(nèi)血液逆流而導(dǎo)致吻合口阻塞的風(fēng)險，最終導(dǎo)致水腫復(fù)發(fā)或加重。因此，如何防止返流，保持吻合口長期通暢成為研究的重點。有學(xué)者嘗試不同的吻合方式來避免返流的發(fā)生，比如端端、端側(cè)、側(cè)端、π形以及多根淋巴管同時與一根靜脈吻合的“章魚式”吻合方式[28,29]。隨著超顯微外科技術(shù)及器械的發(fā)展與成熟，使吻合更細的淋巴管和靜脈成為可能。所謂超顯微外科是直徑在0.3～0.8 mm的吻合技術(shù)[30]，淋巴管生理重建是這項技術(shù)的重要應(yīng)用領(lǐng)域。由于皮下末梢的淋巴管一般在淋巴水腫時受累較輕，仍然保持自主節(jié)律性運動，更適于用作吻合。與此同時，皮下血管壓力較低，較少導(dǎo)致血液返流和血栓形成，從而使LVA超顯微吻合術(shù)后患者獲得持久改善。黃久佐等[31]報道順利完成15例LVA超顯微吻合術(shù)，術(shù)后隨訪6～10個月(平均8.3月)，上肢肢體周徑減少33.7%，所有患者術(shù)后均再無淋巴管炎發(fā)生。Chang等[32]通過130例上肢水腫證實，超顯微淋巴管-靜脈吻合術(shù)治療繼發(fā)性肢體淋巴水腫有效，同時可以顯著降低淋巴水腫相關(guān)蜂窩織炎的發(fā)生率。Chen等[19]在100例中也得到相似的結(jié)果。另外，增加吻合口的數(shù)量和部位也可以提高術(shù)后引流效果，Onoda等[33]報道對28例繼發(fā)性淋巴水腫肢體進行LVA治療，每個肢體吻合口3.92個，術(shù)后上肢體積平均減少15.1%。Mihara 等[34]對95例肢體淋巴水腫實施 LVA，術(shù)中每個患肢至少有 3處切口處進行LVA端端或端側(cè)吻合，術(shù)前患肢蜂窩組織炎每年平均發(fā)作1.46次，術(shù)后降為 0.18次(P<0.05)。與傳統(tǒng)淋巴管靜脈吻合術(shù)不同，“章魚式”吻合是將多根淋巴管放入1根靜脈中，很好地解決兩者在管徑上和數(shù)量上不匹配的問題，同時提高手術(shù)效率。Chen等[19]對9例行39個“章魚式”吻合，術(shù)后1周患者癥狀明顯緩解，患肢體積較前顯著縮小(P=0.0003)。

總體而言，LVA對于早期上肢淋巴水腫具有較好治療效果，應(yīng)爭取在凹陷性水腫早期仍存在通暢淋巴管的情況下進行手術(shù)，具有創(chuàng)傷小且收效快特點。但需要進一步探索淋巴水腫程度的評估方法和淋巴管及伴行微靜脈的定位技術(shù)，并制定出標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方案。

5 預(yù)防性LVA

淋巴水腫一旦形成就難以治愈，因此，預(yù)防淋巴水腫的發(fā)生至關(guān)重要。針對BCRL發(fā)生的風(fēng)險因素進行預(yù)防，雖然可以取得一定的療效，但是大部分高危因素不可控制，如放療、年齡、BMI等，而且療效欠佳或難以維持。因此，預(yù)防的重點應(yīng)該從發(fā)病源頭上避免損失上肢淋巴引流通路或一期重建生理性淋巴引流通道。

腋窩反向淋巴作圖(axillary reverse mapping, ARM)是通過示蹤劑在術(shù)中顯影上肢淋巴回流通路，并在腋窩手術(shù)當(dāng)中予以保護，達到預(yù)防發(fā)生BCRL的目的[35]。然而，ARM顯影的成功率仍然不高。對于腋窩Ⅱ水平以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，上肢淋巴系統(tǒng)可能有腫瘤殘留的風(fēng)險，少數(shù)患者存在乳腺淋巴回流和上肢回流的共干，這極大限制ARM在臨床實踐中的應(yīng)用[36]。

近年來，由于LVA創(chuàng)傷小、效果較好，可以生理性重建淋巴引流通道，Agarwal等[37]建議將這種方法應(yīng)用于淋巴水腫出現(xiàn)前進行預(yù)防性治療。淋巴水腫預(yù)防性顯微手術(shù)(lymphatic microsurgical preventing healing approach, LYMPHA)最早由Boccardo等[38]提出，建議BMI>30且具有淋巴水腫高危因素的患者，腫瘤手術(shù)中一期行LVA，預(yù)防術(shù)后淋巴水腫的發(fā)生。Boccardo等[39]對74例腋窩淋巴結(jié)切除進行預(yù)防性超顯微淋巴管靜脈吻合，術(shù)后繼發(fā)性肢體淋巴水腫發(fā)生率為4.05%(3/74)。Hahamoff等[40]報道腋窩淋巴清掃聯(lián)合LYMPHA術(shù)后12.5%(1/8)的患者發(fā)生淋巴水腫。可見，腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)中一期進行超顯微淋巴管靜脈吻合具有顯著降低淋巴水腫的應(yīng)用前景。

6 展望

繼發(fā)性淋巴水腫是一種常見的進行性疾病，給患者造成巨大的困擾，保守治療效果非常有限。隨著現(xiàn)代顯微外科的發(fā)展，以LVA為代表的超顯微外科治療手段應(yīng)用逐漸增多，其有效性、安全性在早期患者中得到肯定，但是還需要進行長期的隨訪研究，以制定統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)。針對晚期病人，不管是保守還是外科治療均不能達到最佳效果。因此，淋巴水腫患者治療原則應(yīng)該建立在早期診斷、長期堅持、綜合治療和個體化對待的基礎(chǔ)上，才能取得良好的結(jié)果。同時，應(yīng)該繼續(xù)加強基礎(chǔ)研究，改進現(xiàn)有的治療方法，探索新的有效治療手段。