馬春濤 霍秀敏 王 強(qiáng)

（1 中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心，北京 102206；2 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100022）

艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的開展，改善了艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者/艾滋病患者預(yù)后，提升患者生存質(zhì)量并預(yù)防艾滋病傳播[1]，ART藥物的不斷發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步起到關(guān)鍵作用。ART固定劑量復(fù)合制劑（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）使復(fù)雜的“雞尾酒”療法趨于簡單化，從而提升治療依從性并改進(jìn)治療效果，近幾年發(fā)展迅速，已逐步在ART中占據(jù)地位并成為藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)的重點。本文通過檢索國際和國內(nèi)常用FDC信息，結(jié)合國內(nèi)市場調(diào)研，綜述FDC的進(jìn)展及應(yīng)用現(xiàn)狀，為此類藥物的市場供應(yīng)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 艾滋病ART復(fù)合制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

由單一作用機(jī)制ART藥物對HIV只能產(chǎn)生短暫的病毒抑制作用，且需大劑量給藥，易導(dǎo)致毒性增加并產(chǎn)生耐藥性，所以標(biāo)準(zhǔn)的ART方案都是聯(lián)合使用3種或3種以上不同作用機(jī)制藥物，俗稱“雞尾酒療法”，以發(fā)揮最大強(qiáng)度的抗病毒作用，持續(xù)抑制病毒并降低耐藥性。治療時患者需把幾種藥混在一起服用，每日1～3次，最多時一天需服用18粒藥片，服藥片數(shù)和次數(shù)較多給患者治療帶來顯著負(fù)擔(dān)，影響治療依從性，從而影響治療效果。故許多藥企開始致力研究簡化劑量方案的復(fù)合制劑，把幾種藥物做成一片，方便患者服用以提高治療依從性。一些二合一、三合一、四合一的FDC相繼問世，甚至不同藥企相互合作研發(fā)新的FDC，越來越多療效更好、服用更便捷、安全性更高的新作用機(jī)制藥物逐漸上市，并逐步取代有效性、依從性及安全性較弱、不良反應(yīng)較大的單劑。2019年全球藥品銷售額前100種中，艾滋病ART藥物共占8種，其中7種是FDC，F(xiàn)DC占據(jù)了全球艾滋病ART藥物市場份額約50%。FDC逐步成為ART藥物市場主流。

2 FDC的研發(fā)進(jìn)展

自1997年全球第一個ART復(fù)合制劑問世以來，至今已有 20余種FDC應(yīng)用于艾滋病臨床治療。FDC從最初二聯(lián)藥物組合為主發(fā)展到目前三聯(lián)、四聯(lián)組合占據(jù)主導(dǎo)地位，并逐步實現(xiàn)單一片劑治療方案（single tablet regimens，STR）[2]。

2.1 從同類組合到交叉類別到STR Combiv（雙汰芝）是全球第一個ART復(fù)合制劑，由齊多夫定（AZT）和拉米夫定（3TC）兩個核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTIs）組成，1997年研發(fā)，每次1片，每日2次，簡便的用藥方案在當(dāng)時迅速成ART優(yōu)選用藥。該藥品2011年3月專利期失效后，我國安徽貝克生物制藥有限公司研發(fā)的齊多拉米雙夫定片獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局審批注冊，成為我國第一個實現(xiàn)國產(chǎn)化的FDC，并于2012年用于國家艾滋病免費ART項目。此后至2004年注冊上市的FDC，包括2000年的Trizivi（AZT+3TC+阿巴卡韋，三協(xié)唯）、2004年的Epzicom（3TC+阿巴卡韋，克韋滋）、2004年的Truvada[富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）+恩曲他濱（FTC），舒發(fā)泰]組成的單劑均為NRTIs類，專利保護(hù)期在2016—2018年相繼失效，但在我國無該藥物的仿制藥上市，也無企業(yè)提出申請臨床驗證。以上FDC在我國應(yīng)用有限，除了因受專利保護(hù)無法仿制、價格較高之外，單一的NRTIs作用機(jī)制使得該類FDC難以形成完整高效的治療方案也是原因之一。

2000年9月研發(fā)上市的Kaletra/Aluvia是唯一在同一藥片內(nèi)包含蛋白酶抑制劑的FDC，即洛匹那韋+利托那韋，最早為需冷藏的膠囊劑型，2005年10月推出無須冷藏片劑，更便于儲存和運(yùn)輸，是目前全球注冊最廣泛的復(fù)合蛋白酶抑制劑藥物，有成人及兒童使用的不同劑型。2013年世界衛(wèi)生組織將其列為3歲以下兒童一線用藥，成人及青少年二線首選用藥[3]。2003年3月該藥品在我國完成注冊，商品名為克力芝，主要用于國家免費ART二線用藥。該FDC專利期到2024年，我國目前只有進(jìn)口。2020年雅培公司宣布放棄該藥品專利保護(hù)，我國藥企已向國家藥品監(jiān)督管理局提出注冊申請，國產(chǎn)仿制藥上市后有望大幅降低國家ART藥品費用。

為盡可能減少患者服藥負(fù)擔(dān)，F(xiàn)DC的研發(fā)逐漸趨于每日 1片服用，同時，為滿足高效治療的需求，F(xiàn)DC的組成單劑使用交叉作用機(jī)制藥物，并進(jìn)而實現(xiàn)STR，1片F(xiàn)DC就是一個完整的治療方案，服用1片即可完成患者治療。為此，藥企之間相互合作、共同開發(fā)，2006年上市的Atripla，由TDF+FTC+依非韋倫組成，是藥企聯(lián)合研制開發(fā)的第一個交叉類別的FDC，因治療方案簡化且療效更優(yōu)，迅速成為臨床歡迎的艾滋病患者初始治療的完整方案。2011年上市的Complera（康普萊），由TDF+FTC+利匹韋林（RPV）組成，也是藥企聯(lián)合研制的交叉類別單劑組成的FDC，2015年12月批準(zhǔn)在中國上市，是首個在中國獲批的實現(xiàn)STR的艾滋病ART復(fù)合制劑。

2.2 ART單藥的發(fā)展促進(jìn)FDC快速發(fā)展 隨著艾滋病治療需求日益增加以及藥品市場發(fā)展，近10年ART藥品更新?lián)Q代加速。藥物的作用機(jī)制類型不僅限于最初的NRTIs、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，新類型藥物因為更加廣譜的抗病毒性能和較好療效，以及較低的不良反應(yīng)而逐漸被推崇；同類型藥物也逐漸被毒性更低、劑量更小、療效更優(yōu)的新類型藥物逐步占據(jù)主導(dǎo)，從而也促進(jìn)了FDC的發(fā)展。TDF因具有良好的安全性和有效性，作為ART基礎(chǔ)用藥，近1/3的復(fù)合制劑都有TDF。其二代產(chǎn)品富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與其相比用量小，對腎臟和骨損傷小，具有非常高的抗病毒療效[4]，上市后即成為FDC的主要組成用藥之一。2015年11月上市的Genvoya（捷扶康）是首個包含TAF的ART四合一FDC，由TAF+FTC+埃替拉韋（EVG）+考比司他（Cobi）組成。Odefsey（RPV+FTC+TAF）、Descovy（FTC+TAF，達(dá)可揮）以及Sytuza（達(dá)蘆那韋+Cobi+FTC+TAF）是隨后獲批的以TAF為基礎(chǔ)的FDC，因?qū)δI功能與骨密度指標(biāo)的影響更小，將逐步替代療效相當(dāng)?shù)暮琓DF的復(fù)合制劑Complera和Truvada。

隨著ART廣泛應(yīng)用，HIV的耐藥問題成為影響療效的重要原因[5-6]，整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑通過阻斷HIV復(fù)制過程這個新的作用靶點，上市后便引起廣泛關(guān)注。其高效低毒的特點，已成為國家艾滋病治療指南中的首選推薦，目前上市的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑主要有拉替拉韋（RAL）、埃替拉韋（EVG）、多替拉韋（DTG）和比克替拉韋鈉，均有FDC產(chǎn)品[7]。2012年和2015年上市的Stribild（TDF+FTC+Cobi+EVG）和Genvoya均含有EVG，2014年、2017年和2019年上市的Triumeq（DTG+FTC+Cobi+EVG，綏美凱）、Juluca（DTG+RPV）和Dovato（DTG +3TC）都含有DTG，2018年上市的Biktarvy是含比克替拉韋鈉的三聯(lián)FDC[8]，由比克替拉韋鈉+FTC+TAF組成，2019年8月在我國國家藥品監(jiān)督管理局注冊。以上FDC因服藥劑量小且服用方便，在很大程度上增加了患者服藥的順應(yīng)性，抗病毒療效及CD4上升的效果超過了其他類型組合的FDC[9]，且不需要增強(qiáng)劑。世界衛(wèi)生組織在2015年更新的HIV抗病毒指南中，也首次將Triumeq作為唯一的整合酶抑制劑納入初治患者一線方案的備選方案。

3 我國FDC在臨床中的應(yīng)用情況

3.1 我國FDC研發(fā)仿制能力逐漸增強(qiáng) 國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫顯示，目前有40余家制藥公司具有ART藥物研發(fā)生產(chǎn)能力，批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用的藥物包括NRTIs、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑單劑及FDC等 30余個品種。目前國內(nèi)已注冊的復(fù)合制劑10余種，進(jìn)口藥仍占較大比重[10]。與早期上市的三協(xié)唯、雙汰芝、克力芝等應(yīng)用速度相比，近兩年艾滋病ART生產(chǎn)企業(yè)在國內(nèi)注冊FDC進(jìn)度較快，包括Delstrigo（3TC+TDF+多拉韋林）、Biktarvy，2018年在國際完成注冊上市后，2019年即在我國完成注冊。國內(nèi)外艾滋病ART藥物在中國上市時間加快，得益于我國政府對艾滋病防治的重視以及對ART藥物施行的特殊審批政策。

國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的FDC有：上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司開發(fā)的司坦夫定+3TC+奈韋拉平（NVP）和AZT+3TC+NVP、浙江華海藥業(yè)開發(fā)的NVP+茚地那韋+去羥肌苷、安徽貝克生物制藥有限公司開發(fā)的AZT+3TC和TDF+3TC，其中NVP+茚地那韋+去羥肌苷和司坦夫定+3TC+NVP在2009年已淘汰使用。AZT+3TC組成單藥是《國家免費艾滋病抗病毒治療手冊》第四版一線用藥[11]，自2012年由政府采購用于國家免費ART項目。當(dāng)前艾滋病ART的研發(fā)已成為各大醫(yī)藥企業(yè)的重要課題。隨著TDF的國產(chǎn)化，國內(nèi)已有諸多公司在研發(fā)申報含TDF的復(fù)合制劑，其中由安徽貝克生物制藥有限公司研發(fā)的TDF+3TC復(fù)合制劑已于2019年1月5日注冊上市。目前國內(nèi)企業(yè)在研的含TDF的品種還有TDF+FTC、TDF+FTC+依非韋倫、TDF+3TC+依非韋倫、TDF+FTC+RPV等。另外還有含TAF的TAF+FTC+RPV、TAF+FTC、EVG+cobi+TDF+FTC等，均處在不同研發(fā)階段。隨著我國對艾滋病防治工作的逐步深入以及對ART藥品研發(fā)的投入加大，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)仿制能力逐漸增強(qiáng)。

3.2 受專利影響FDC上市進(jìn)程較慢 原研藥一般都有15～20年的專利保護(hù)期，迫于專利限制，原研藥企在化合物專利、制劑專利到期后，還擁有制備工藝專利、用途專利、晶型專利、中間體及制備方法專利、原料藥純化方法專利等，使專利藥的保護(hù)期相應(yīng)延長[12]。目前國際上常用的大多數(shù)單藥和FDC都在專利保護(hù)期內(nèi)。TAF在美國和歐洲的專利保護(hù)期分別到2025年和2027年，Genvoya中的化合物也受到多重專利保護(hù)，最后一項專利的保護(hù)期甚至持續(xù)到2032年。受專利影響，國內(nèi)企業(yè)在臨床研究中遇到較多困難：單劑原研藥或FDC仿制藥如何以合法途徑獲得、參比制劑如何選擇、臨床試驗需大量患者進(jìn)行療效考察等，制約了國內(nèi)企業(yè)在FDC的研發(fā)進(jìn)程。藥企即使具備一些FDC的研發(fā)生產(chǎn)能力，但因?qū)＠芟抟搽y以在國內(nèi)注冊上市使用。

3.3 受價格影響FDC難以在國內(nèi)廣泛應(yīng)用 我國ART治療藥品主要由中央財政支持通過集中招標(biāo)采購的方式供應(yīng)，隨著治療范圍擴(kuò)大及治療人數(shù)不斷增加，政府在ART藥品的投入逐年增大，負(fù)擔(dān)加重。療效較優(yōu)的進(jìn)口FDC價格較高，一瓶藥的價格甚至高于國產(chǎn)一線治療方案一年用費，高昂的價格限制了FDC在國內(nèi)廣泛應(yīng)用。

4 小 結(jié)

艾滋病ART一直以來的發(fā)展方向就是在不犧牲療效的前提下盡量減少患者藥物負(fù)擔(dān)，由原來的每日多次服用多種藥物，過渡到現(xiàn)在每日服用1～2次，再到將來可能實現(xiàn)的數(shù)周或數(shù)月服用一次藥物，乃至最后的功能性治愈，即長期不服藥物體內(nèi)病毒也不會反彈。隨著艾滋病ART的開展深入，二線治療時間的延長，部分患者出現(xiàn)對現(xiàn)有藥物的耐藥，同時為提高患者服藥依從性，F(xiàn)DC的使用成為ART主流，藥企對FDC的研發(fā)備受關(guān)注。提示我國藥品生產(chǎn)企業(yè)提前做好研發(fā)生產(chǎn)儲備，政府在FDC的專利保護(hù)、推動仿制FDC的研發(fā)加大力度。另外，醫(yī)療保險、非免費途徑等多渠道藥品供應(yīng)模式構(gòu)建將在進(jìn)一步推進(jìn)企業(yè)研發(fā)供應(yīng)的積極性同時，也利于更優(yōu)FDC在我國的廣泛應(yīng)用。