中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 概述

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)是由NOTCH3基因突變所致的一種成年發(fā)病的遺傳性腦小血管病。本病于1993年首次被命名，是最常見的遺傳性腦小血管病，以反復皮質(zhì)下缺血性卒中、先兆性偏頭痛、進行性血管性癡呆以及情感障礙為主要臨床表現(xiàn)。

2 病因和流行病學

C A D A S I L病理機制的主要分子基礎是19號染色體上N O T C H3基因突變。N O T C H3基因編碼的跨膜受體主要表達在血管平滑肌上，具有信號傳導和受體功能，對于胚胎血管發(fā)育具有重要作用。這類跨膜受體的細胞外區(qū)域含有34個表皮生長因子(EGF)重復序列，每個EGF含有6個半胱氨酸殘基。迄今為止，全球在至少500個家系中發(fā)現(xiàn)了超過150種基因突變，其中95%為錯義突變，其他包括小的框內(nèi)缺失突變、剪切位點突變等。所有的致病突變都位于外顯子2-24，尤其以外顯子3和4錯義突變最常見。NOTCH3編碼的受體的細胞外EGF重復結(jié)構(gòu)區(qū)域內(nèi)通常為6個半胱氨酸殘基，突變大多導致其胱氨酸殘基轉(zhuǎn)變?yōu)槠鏀?shù)個，從而使蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，干擾信號傳遞，從而導致血管平滑肌發(fā)育和功能異常。

目前尚缺乏準確的患病率報道，來自英國Scotland地區(qū)的研究顯示，NOTCH3基因突變率約4.14/100 000成年人。

2 臨床表現(xiàn)

CADASIL患者的臨床表現(xiàn)、總體病程具有很大的個體差異，主要臨床表現(xiàn)如下。

2.1 偏頭痛 先兆偏頭痛常為CADASIL的首發(fā)癥狀，見于20%～40%的患者，是普通人群的5倍；也可表現(xiàn)為無先兆偏頭痛，發(fā)病率與普通人群無差異。亞裔患者偏頭痛發(fā)生率較歐美人低。

2.2 皮層下缺血性事件短暫性腦缺血發(fā) 作(TIA) 和缺血性卒中是CADASIL最常見的臨床表現(xiàn)，見于60%～85%的癥狀性患者，且大多數(shù)患者缺乏常見的腦血管病危險因素。2/3的患者表現(xiàn)為經(jīng)典的腔隙綜合征。

2.3 認知缺陷 60%的患者逐漸出現(xiàn)認知功能障礙與癡呆。

2.4 情感障礙與淡漠 20%的C A D A S I L患者具有情感障礙，抑郁狀態(tài)最常見，極少數(shù)可表現(xiàn)為抑郁與躁狂狀態(tài)交替出現(xiàn)；淡漠見于40%的患者。此外，約5%～10%患者有癲癇發(fā)作，也有聽力下降、意識障礙、脊髓梗死、顱內(nèi)出血以及合并流域性梗死的報道。

3 輔助檢查

3.1 影像學 所有致病基因突變攜帶者在35歲之后均出現(xiàn)不同程度的頭M R I病灶，包括白質(zhì)高信號、多發(fā)腔隙性梗死、擴大的血管周圍間隙、微出血以及新發(fā)皮層下腔隙性梗死等。其中T2加權(quán)像或FLAIR像上白質(zhì)高信號是本病最早和最常見的MRI改變，早期表現(xiàn)為點狀或結(jié)節(jié)狀，主要累及側(cè)腦室周圍和半卵圓中心白質(zhì)，病灶對稱，逐漸融合成片，基底節(jié)和丘腦也容易受累，有時腦干、胼胝體也可受累。外囊和顳葉前部受累被認為是CADASIL的特征性改變。

3.2 基因檢查 N O T C H3基因突變是診斷C A D A S I L的金標準。推薦用于有典型C A D A S I L臨床表現(xiàn)、明確神經(jīng)影像改變(顳極和外囊區(qū)特征性白質(zhì)高信號)或有陽性家族史的人群，尤其是無高血壓等血管危險因素的腦血管病家系。

3.3 病理 80%～95%患者皮膚活檢電鏡下可見微小動脈平滑肌層特征性的嗜鉻顆粒沉積(G O M)；但皮膚活檢目前僅推薦用于以下兩種情況：①NOTCH3基因23個外顯子篩查陰性，但臨床癥狀和腦部M R I高度提示C A D A S I L；②N O T C H3基因篩查發(fā)現(xiàn)一段未知的變異序列且不在編碼EGF樣結(jié)構(gòu)域的外顯子上。

4 診斷

對于有典型CADASIL臨床表現(xiàn)(反復卒中發(fā)作、血管性認知功能下降、步態(tài)障礙、情感障礙)、明確神經(jīng)影像改變(顳極和外囊區(qū)特征性白質(zhì)高信號)或有陽性家族史的人群，尤其是無高血壓等血管危險因素的腦血管病家系，推薦首先進行N O T C H3基因檢查。上述患者N O T C H3基因陽性或者病理發(fā)現(xiàn)微小動脈GOM沉積可確診。

5 鑒別診斷

CADASIL主要需要與其他的腦小血管病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良以及其他白質(zhì)受累為主的疾病相鑒別。

5.1 皮質(zhì)下動脈硬化腦病(Binswanger病) 以中老年人常見，患者有長期嚴重高血壓病史，臨床上以反復腦卒中發(fā)作、階梯式進展的血管性認知功能下降為主要表現(xiàn)；M R I可見基底節(jié)腔隙性梗死和微出血、側(cè)腦室周圍白質(zhì)高信號，白質(zhì)高信號早期呈“穿靴戴帽”樣改變，后期融合成片，顳極、外囊受累少見。無N O T C H3基因突變，血管壁無GOM顆粒沉積。

5.2 腦淀粉樣血管病(CAA) 有散發(fā)性和遺傳性疾病形式，也可表現(xiàn)為慢性進行性加重的血管性認知功能下降、癡呆；但臨床上無偏頭痛，卒中事件以腦出血為主，MRI上可見腦葉出血、皮層或皮層下為主的微出血、皮層含鐵血黃素沉積，白質(zhì)高信號以頂枕部為主。腦病理檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和軟腦膜小血管壁淀粉樣沉積物。

5.3 其他的遺傳性腦小血管病 ①伴有皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(CARASIL)：患者多無高血壓，臨床上以進行性認知功能下降、卒中發(fā)作為主，與CADASIL相似；但患者常有雙親或祖父母近親結(jié)婚的背景，一般發(fā)病年齡更早，男性多見，早期即可出現(xiàn)性格改變，常合并脫發(fā)、禿頂、急性腰痛、皮膚角化、潰瘍、干皮癥、色素斑、齲齒、駝背、變形性頸椎病、雙肘畸形等其他皮膚骨骼癥狀。M R I常見腦白質(zhì)彌漫性對稱融合的高信號，其中側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)較常受累，而U形纖維和胼胝體則相對保留；大多數(shù)患者基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)腔隙性梗死灶；約半數(shù)患者腦血管造影可發(fā)現(xiàn)輕度小動脈管壁不規(guī)整以及蛇形樣改變，部分病例的粗大動脈可見動脈硬化。腰椎退行性變、椎間盤變性、馬尾受壓常見?；驒z查發(fā)現(xiàn)10號染色體上H T R A1基因突變可確診。②C O L4A1基因突變相關腦小血管?。呵嗄昊颊撸酂o高血壓病史，反復出現(xiàn)腦出血。除了腦出血，MRI上可見彌漫性白質(zhì)腦病、皮層下梗死、微出血以及擴張的血管周圍間隙。本病的白質(zhì)高信號容易累及側(cè)腦室后角旁深部白質(zhì)，而顳極和U型纖維不受累。患者常合并孔洞腦癥，在影像學可見腦囊腔樣改變；還可出現(xiàn)Axenfeld-Rieger發(fā)育異常(即局限于眼前段周邊部的缺陷或眼前段周邊部的異常伴虹膜改變)、視網(wǎng)膜小動脈迂曲、白內(nèi)障、青光眼?；驒z查發(fā)現(xiàn)C O L4A1基因突變可確診。③遺傳性視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(RVCL)：是TREX1基因突變導致的成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為反復卒中發(fā)作，可以有偏頭痛、認知障礙、癡呆、性格改變、癲癇發(fā)作以及精神癥狀，與CADASIL有一定相似之處；但常合并眼部(黃斑周圍微血管病、微動脈瘤、中央凹周毛細血管擴張以及進行性視力損害)、腎損害(蛋白尿以及腎功能損害)以及雷諾現(xiàn)象等。頭MRI提示大腦(以額頂葉為主)、小腦、腦橋多發(fā)白質(zhì)病變，顳極和外囊通常不受累；且病灶有強化、伴有水腫占位效應。確診有賴于基因檢查。④Fabry病：X染色體連鎖隱性遺傳的鞘糖脂類代謝疾病，男性多見，以兒童晚期或青少年期起病多見。臨床上患者也可出現(xiàn)反復的卒中發(fā)作(短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死)，但多在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前出現(xiàn)皮膚損害(皮膚血管角質(zhì)瘤)、腎臟損害(蛋白尿、血尿，逐漸進展為腎功能衰竭)以及痛性周圍神經(jīng)病等。MRI上可見到白質(zhì)高信號，一般顳極、外囊不受累。血清α-半乳糖苷酶A降低，腎臟或皮膚活檢病理上發(fā)現(xiàn)受累組織的細胞內(nèi)典型的髓鞘樣包涵小體支持診斷，基因檢查可進一步確診。

5.4 多發(fā)性硬化 多見于青年女性，無家族史；臨床上呈復發(fā)-緩解或原發(fā)進展；具有時間、空間多發(fā)性；常合并視神經(jīng)、脊髓損害，這在CADASIL中罕見。MRI上雖然可見多發(fā)白質(zhì)高信號，但以側(cè)腦室旁、近皮層為主，多垂直于側(cè)腦室，顳極、外囊一般不受累；急性期病灶有增強。腦脊液OB陽性。

5.5 血管炎 散發(fā)為主，有原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎或系統(tǒng)性血管炎累及中樞兩大類；患者可出現(xiàn)反復卒中發(fā)作、認知障礙、頭痛、癇性發(fā)作；系統(tǒng)性血管炎累及中樞者常伴有口腔潰瘍、皮疹、腎臟損害、肺間質(zhì)損害等多系統(tǒng)受累的癥狀。MRI可見多發(fā)慢性缺血、非特異性白質(zhì)損害，急性期可有增強，顳極受累罕見。M R A或D A S可見腦血管串珠樣節(jié)段性狹窄。

5.6 強直性肌營養(yǎng)不良 也為常染色體顯性遺傳性疾病。在MRI上可有多發(fā)白質(zhì)損害，常有顳極受累；但是臨床上以肌無力、肌強直、肌肉萎縮等肌病表現(xiàn)為主，常伴白內(nèi)障等其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，血清C K升高，E M G證實肌強直，肌活檢示中央核增加、Ⅰ型纖維萎縮及環(huán)形纖維出現(xiàn)。

5.7 腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 包括一大組以中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成障礙為特征的疾病，包括腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Krabbes病等。發(fā)病年齡早，多在兒童、青少年起病；臨床上以智能發(fā)育遲滯、認知功能下降、精神行為異常、痙攣性癱瘓等常見。M R I上均可出現(xiàn)彌漫性白質(zhì)高信號；但腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良常以側(cè)腦室三角區(qū)、頂葉深部白質(zhì)受累為早期MRI表現(xiàn)，病灶對稱，逐漸向前蔓延；血和皮膚成纖維細胞中極長鏈脂肪酸增高對于腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良具有診斷意義；而芳基硫酯酶A活性降低見于異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。

6 治療

對于C A D A S I L，目前缺乏有效的治愈方法，以對癥治療、改善患者的生活質(zhì)量為目標。①偏頭痛的治療：由于大多數(shù)患者偏頭痛發(fā)作頻率低，很少需要進行預防性治療，必要時可用抗抑郁藥物或者β受體拮抗劑預防偏頭痛發(fā)作。雖然血管收縮劑是最有效的控制偏頭痛發(fā)作的藥物，然而由于它引起血管收縮的本質(zhì)，存在減少腦灌注的風險，因而不建議用于CADASIL患者的偏頭痛發(fā)作急性期治療。偏頭痛發(fā)作期可選用經(jīng)典的鎮(zhèn)痛劑或非甾體抗炎藥，如對乙酰氨基酚、布洛芬等。 ②目前尚缺乏針對CADASIL患者TIA或者缺血性卒中的特異性預防或治療藥物。現(xiàn)有的預防措施主要基于常見的非心源性缺血性卒中的預防，即應用抗血小板藥物以及控制同時存在的其他血管危險因素。③對于CADASIL患者出現(xiàn)的抑郁情緒，可以對癥應用抗抑郁藥物。④康復、物理治療、心理疏導和支持、護理在本病的治療中不可缺少。