王奕翔，武露明，王一青，張學(xué)紅

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA） 又稱Asherman綜合征（Asherman′s syndrome，AS），1894年被Fritsch[1]首次報(bào)道，直至1948年Asherman[2]才對(duì)29例AS病例進(jìn)行全面描述。IUA通常因?yàn)橄忍煨宰訉m畸形、感染、創(chuàng)傷、雌二醇水平低等，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜部分或全部功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或生育能力低下，嚴(yán)重影響女性的身心健康。有研究表明，約90%IUA是由刮宮或感染引起的，尤其是在孕后，但I(xiàn)UA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[3]。目前無(wú)法明確無(wú)癥狀I(lǐng)UA患者的患病率，但在早孕流產(chǎn)后IUA患病率高達(dá)19.1%，在有產(chǎn)后刮宮病史者中IUA患病率高達(dá)21.5%[4]。IUA的主要機(jī)制包括子宮內(nèi)膜基底層損傷、子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙和纖維化愈合，其實(shí)質(zhì)是子宮內(nèi)膜基底層受損后引起的子宮內(nèi)膜纖維化疾病，子宮內(nèi)膜間質(zhì)由纖維結(jié)締組織代替和過(guò)多細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積[3,5-6]。目前手術(shù)是主要的治療方法，但暫無(wú)有效的方法治療重度IUA和預(yù)防IUA的復(fù)發(fā)[7]。有研究表明，刺猬因子（Hedgehog，HH）途徑誘導(dǎo)纖維化的許多器官[6]。而近年已有研究證明音猬因子（Sonic hedgehog，SHH）信號(hào)通路參與子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生，IUA子宮內(nèi)膜基質(zhì)中，SHH表達(dá)參與纖維化的調(diào)控，并且與纖維化的嚴(yán)重程度有關(guān)[3,6]?，F(xiàn)就SHH信號(hào)通路在IUA纖維化中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SHH信號(hào)通路的研究進(jìn)展

HH對(duì)哺乳動(dòng)物幾乎所有器官的發(fā)生、再生和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定都有重要作用。HH基因于1980 年由Nüsslein-Volhard等[8]通過(guò)對(duì)果蠅的分析發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們?cè)诩棺祫?dòng)物中描述了3種HH同源基因：SHH、沙漠刺猬因子（desert hedgehog，DHH）和印度刺猬因子（Indian hedgehog，IHH），分別編碼3種相對(duì)應(yīng)的蛋白：SHH、DHH和IHH，稱為配體，它們根據(jù)動(dòng)物種類的不同而表達(dá)不同[9]。SHH是人體中主要的配體，在各種組織中廣泛表達(dá)[10]。SHH是一種45 ku的前體蛋白，由462個(gè)氨基酸組成，其中前23個(gè)氨基酸作為信號(hào)肽。SHH具有自身催化加工的能力，使自身被催化裂解產(chǎn)生一個(gè)19 ku的氨基末端片段（SHH-N）和一個(gè)25 ku的羧基末端區(qū)域（SHH-C），然后分泌到細(xì)胞外空間[10]。SHH-N通過(guò)添加脂質(zhì)（棕櫚酰和膽固醇）修飾，保留所有已知的信號(hào)傳導(dǎo)功能，而SHH-C具有蛋白酶活性[9-11]。SHH信號(hào)通路的激活可以通過(guò)兩種途徑完成，即經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。

1.1 經(jīng)典途徑經(jīng)典的SHH信號(hào)通路是過(guò)去幾十年中脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)生和腫瘤發(fā)生中被廣泛研究的主要途徑。當(dāng)SHH配體到達(dá)其靶細(xì)胞時(shí)，SHH以高親和力結(jié)合到細(xì)胞表面受體Patched（Ptch），啟動(dòng)信號(hào)通路。在沒(méi)有SHH配體的情況下，Ptch1會(huì)持續(xù)抑制G-蛋白耦聯(lián)受體Smoothened（SMO）的活性[11]。SMO是一種七通道跨膜受體，是該通路的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分和開(kāi)關(guān)。而當(dāng)在SHH配體與Ptch1結(jié)合后，Ptch1發(fā)生內(nèi)吞作用，使其在溶酶體中降解，導(dǎo)致SMO的激活，SMO的抑制作用得到緩解。因此Ptch1降解后，SMO在初級(jí)纖毛（primary cilium，PC）上積累，通過(guò)啟動(dòng)SHH下游信號(hào)級(jí)聯(lián)來(lái)激活和穩(wěn)定。這種下游的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致Gli家族蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并在細(xì)胞核中啟動(dòng)靶基因Ptch1和鋅指轉(zhuǎn)錄因子1（gliomaassociated oncogene homoloy，Gli1）的轉(zhuǎn)錄，分別形成一個(gè)負(fù)反饋回路和正反饋回路。PC是一個(gè)以微管為基礎(chǔ)的細(xì)胞器，出現(xiàn)在大多數(shù)脊椎動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞表面。PC對(duì)于處理一些細(xì)胞信號(hào)和（或）細(xì)胞外環(huán)境的變化非常重要，例如SHH、Wingless（Wnt）、Notch和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF），而這些信號(hào)和（或）細(xì)胞外環(huán)境的變化對(duì)動(dòng)物的發(fā)育是非常必要的。SMO受體的積累啟動(dòng)了一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，影響了3種Gli轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，即激活因子Gli1和Gli2以及抑制因子Gli3?；罨腉li積累在細(xì)胞核中，然后控制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。這3種蛋白都是SHH依賴性的，Gli1和Gli2主要作為轉(zhuǎn)錄激活因子，而Gli3起抑制作用。Gli家族的鋅指轉(zhuǎn)錄因子受胞質(zhì)蛋白融合抑制蛋白（suppressor of fused homolog，Sufu）細(xì)胞質(zhì)蛋白抑制因子的抑制。SMO激活產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)誘導(dǎo)Gli-Sufu復(fù)合體的解離，并促進(jìn)Gli蛋白在細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)運(yùn)，并在其中作為轉(zhuǎn)錄因子[9-13]。Gli的轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)了多種基因的表達(dá)：SHH級(jí)聯(lián)化合物，如Gli1、Ptch1；促增殖基因，如Cyclin D1、Myc；細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，如CCND2、CCNE1[10]。

1.2 非經(jīng)典途徑目前研究認(rèn)為并非所有SHH信號(hào)都是通過(guò)Gli蛋白激活進(jìn)行的。非經(jīng)典SHH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指SHH配體的細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程獨(dú)立于涉及Gli家族轉(zhuǎn)錄因子的激活。例如，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途徑誘導(dǎo)Gli在癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中的激活；Ras信號(hào)通路誘導(dǎo)胃癌中Gli1的轉(zhuǎn)錄；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-巨噬細(xì)胞級(jí)聯(lián)也可以通過(guò)Sma和Mad相關(guān)蛋白3（Smad3）依賴機(jī)制增強(qiáng)Gli，特別是Gli2的表達(dá)。Gli1是尤文肉瘤中EWS-Fli1的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)[9]。由于人們對(duì)癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和代謝性疾病的深入研究，發(fā)現(xiàn)并不是所有的SHH信號(hào)傳導(dǎo)都是通過(guò)Gli蛋白激活來(lái)進(jìn)行的[12]。目前認(rèn)為至少有兩種獨(dú)立的非經(jīng)典SHH信號(hào)通路：一種是通過(guò)SMO介導(dǎo)，調(diào)節(jié)Ca2+和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，而不受Gil監(jiān)管；另一種通過(guò)Ptch1介導(dǎo)，但與其對(duì)SMO的抑制作用無(wú)關(guān)，能促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活[11-12]。

2 SHH信號(hào)通路在IUA纖維化中的研究進(jìn)展

2.1 IUA纖維化與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）有研究認(rèn)為EMT在外傷引起的器官損傷和纖維形成中起著重要作用[5]，近年認(rèn)為其與子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[14]。纖維化主要是由上皮/纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的，在此過(guò)程中，上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞獲得肌成纖維細(xì)胞表型[5]。子宮內(nèi)膜纖維化是IUA的主要病理特征，以細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過(guò)度沉積和重組取代正常子宮內(nèi)膜為特征[15]。Guo等[16]發(fā)現(xiàn)在IUA大鼠模型中TGF-β1/人骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（bone morphogenetic protein 7，BMP7）/Smad信號(hào)傳導(dǎo)與EMT一致。在IUA動(dòng)物模型的子宮內(nèi)膜中，間質(zhì)標(biāo)記波形蛋白（Vimentin）增加，而上皮標(biāo)記細(xì)胞角蛋白（epithelial marker cytokeratin）、上皮標(biāo)記E-鈣黏蛋白（E-cadherin）減少[16]。TGF-β1是一種典型的促炎癥和纖維化細(xì)胞因子，其與炎癥活性、細(xì)胞黏附和EMT進(jìn)展相關(guān)，在調(diào)節(jié)傷口愈合和組織修復(fù)中起重要作用[14]。TGF-β1的激活和過(guò)表達(dá)與組織瘢痕形成和纖維化有關(guān)。激活TGF-β1/Smad經(jīng)典信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞的激活、ECM的過(guò)度產(chǎn)生和抑制ECM降解。Yao等[17]還報(bào)道了骨髓干細(xì)胞（bone marrow stem cell，BMSC）來(lái)源的外泌體能夠通過(guò)靶向TGF-β1/Smad途徑逆轉(zhuǎn)EMT，促進(jìn)子宮內(nèi)膜恢復(fù)。因此，EMT可能是IUA子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙的主要機(jī)制之一，而抑制EMT可能成為治療IUA的新策略。

2.2 SHH途徑與纖維化研究表明，SHH通路信號(hào)的激活參與許多器官組織的纖維化作用，如肺、肝臟、腎臟和皮膚等。體內(nèi)和體外研究證實(shí)，SHH信號(hào)分子的過(guò)表達(dá)促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和ECM分泌，并增加α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）和膠原蛋白Ⅰ（collagenⅠ）的表達(dá)[18]。體外實(shí)驗(yàn)證明，重組SHH蛋白可誘導(dǎo)培養(yǎng)的肺成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的活化表型，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖、遷移、ECM生成增加[12]。Liu等[19]證實(shí)SHH信號(hào)在腎纖維化過(guò)程中被激活，并通過(guò)EMT加速了從上皮細(xì)胞到成肌纖維細(xì)胞的變化。在動(dòng)物模型和間質(zhì)性肺疾病及非酒精性脂肪肝疾?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者中，SHH信號(hào)上調(diào)，纖維化區(qū)域存在Gli1、Gli2的異常積累，并且SHH下游靶標(biāo)基因的表達(dá)增加[12]。SHH在肺中主要表達(dá)于終末細(xì)支氣管和肺泡的Ⅱ型上皮細(xì)胞，SHH的激活引起異常的上皮細(xì)胞-成纖維細(xì)胞相互作用，并直接觸發(fā)損傷后的肺纖維化[20]。在NAFLD肝臟的氣球狀肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)SHH，最終導(dǎo)致肝纖維化或肝硬化。肝纖維化同時(shí)伴有肝星狀細(xì)胞的活化和多種成纖維基因的上調(diào)，肝星狀細(xì)胞可以通過(guò)自分泌方式產(chǎn)生SHH，從而加速肝臟疾病的發(fā)展[12]。此外，SHH信號(hào)的異常激活還導(dǎo)致全身性硬化癥中的皮膚纖維化[21]。Wei等[6]也發(fā)現(xiàn)IUA患者SHH通路的異常激活和小鼠子宮內(nèi)膜間質(zhì)SMO的結(jié)構(gòu)性激活加重了子宮內(nèi)膜纖維化，而抑制SHH通路在減少子宮內(nèi)膜纖維化方面表現(xiàn)出劑量依賴性作用。因此，SHH信號(hào)的激活可能是組織損傷后纖維化的普遍機(jī)制。

2.3 SHH途徑與IUA纖維細(xì)胞分化纖維化發(fā)展的特征是活化的肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的ECM分子，如膠原蛋白（collagen）。這些分子形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致組織重塑和收縮，這可能導(dǎo)致器官功能衰竭，甚至死亡。子宮內(nèi)膜纖維化的特征是上皮/纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變。肌成纖維細(xì)胞在纖維瘢痕的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而肌成纖維細(xì)胞分化可通過(guò)多種信號(hào)通路觸發(fā)[3,5]。SHH信號(hào)異常被認(rèn)為是纖維化疾病中持續(xù)的成纖維細(xì)胞活化的主要機(jī)制。在受傷或受損的細(xì)胞中，SHH配體可以誘導(dǎo)成肌纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞和靜止細(xì)胞中的PDGF和TGF-β產(chǎn)生，其可以獨(dú)立于SMO受體而激活Gli轉(zhuǎn)錄因子[6]。SHH/Gli2信號(hào)通路在組織纖維化形成和再生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，Gli2激活在肝臟和腎臟等多種組織中引起促纖維化作用[3]。Liang等[21]發(fā)現(xiàn)皮膚中的主要配體SHH被過(guò)度表達(dá)促進(jìn)了下游轉(zhuǎn)錄因子Gli2的穩(wěn)定。此外，Gli2是TGF-β的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。Liang等[22]證明了非典型SHH信號(hào)的激活是TGF-β促纖維化作用所必需的，Gli2是TGF-β促纖維化作用的下游調(diào)節(jié)因子；Gli2可以與TGF-β靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，并且在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中敲除Gli2可以阻止成纖維細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞，并減少Collagen的釋放。SHH信號(hào)的激活促進(jìn)了成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和纖維化，而在各種臨床前模型中抑制SHH信號(hào)可以改善纖維化。Lin等[3]發(fā)現(xiàn)，HH效應(yīng)蛋白Gli2在IUA患者的子宮內(nèi)膜基質(zhì)中的表達(dá)顯著增加，并且與子宮內(nèi)膜纖維化嚴(yán)重程度有關(guān)，認(rèn)為Gli2是子宮內(nèi)膜纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。因此，SHH信號(hào)通路的異常激活與子宮內(nèi)膜纖維化相關(guān)。另外，Gli2主要表達(dá)在增殖期子宮內(nèi)膜，抑制Gli2的表達(dá)可以延緩胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞周期過(guò)程，減少子宮內(nèi)膜纖維化[3,17]。因此，Gli2是子宮內(nèi)膜再生和損傷修復(fù)的主要Gli蛋白。

2.4 SHH途徑促進(jìn)EMT和細(xì)胞增殖與凋亡SHH信號(hào)通路的激活參與了EMT和組織纖維化的誘導(dǎo)。在經(jīng)單側(cè)輸尿管梗阻的小鼠模型中，激活的SHH信號(hào)與誘導(dǎo)的EMT和腎臟中ECM成分的過(guò)度積累有關(guān)[18]。Bai等[23]報(bào)道了SHH信號(hào)通路的激活促進(jìn)了EMT過(guò)程和腎小管間質(zhì)纖維化。Zhou等[12]發(fā)現(xiàn)SHH信號(hào)在EMT誘導(dǎo)過(guò)程中被激活，并且在TGF-β1處理的腎小管上皮細(xì)胞中觀察到SHH信號(hào)的激活、肌成纖維細(xì)胞表型的獲得和ECM的沉積。Kim等[24]證實(shí)SHH信號(hào)通路通過(guò)刺激EMT反應(yīng)和ECM在腹膜中的積累參與腹膜纖維化的發(fā)展。這些研究表明，SHH信號(hào)可能參與誘導(dǎo)EMT和纖維化。另有研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)中非典型SHH信號(hào)通路具有重要的抗凋亡作用[25]。Thibert等[26]證明了Ptch1能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，該過(guò)程在其配體SHH存在的情況下是可逆的。進(jìn)一步研究表明，在SHH不存在的情況下，Ptch通過(guò)募集最終激活caspase-9的蛋白質(zhì)復(fù)合物來(lái)激活細(xì)胞凋亡[27]。有研究發(fā)現(xiàn)SHH/Gli信號(hào)可以促進(jìn)各種細(xì)胞的增殖和遷移[12]。激活的SHH信號(hào)通過(guò)增強(qiáng)增殖相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制細(xì)胞凋亡[28]。Gli2是SHH信號(hào)通路的主要轉(zhuǎn)錄激活因子，其調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程并指導(dǎo)不同類型細(xì)胞的增殖[3]。

2.5 SHH信號(hào)通路與細(xì)胞自噬越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬與過(guò)多的ECM沉積和纖維生成密切相關(guān)。有研究報(bào)道，破壞自噬相關(guān)基因（ATG5、ATG4B和MAP1S）導(dǎo)致纖維化蛋白積聚在腎臟和肺，但是子宮內(nèi)膜纖維化中的自噬作用尚不清楚[6]?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，自噬可以被HH信號(hào)調(diào)控，但仍存在爭(zhēng)議。HH自噬調(diào)控與肝癌細(xì)胞凋亡、成骨細(xì)胞分化和頸動(dòng)脈斑塊形成有關(guān)[6]。在人肝癌細(xì)胞中，抑制HH信號(hào)傳導(dǎo)可誘導(dǎo)自噬，而自噬與beclin 129的激活有關(guān)，beclin 129是自噬起始復(fù)合物的關(guān)鍵成分。在HeLa細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，HH/Gli2通路抑制自噬體合成，并持續(xù)抑制果蠅直系同源基因的表達(dá)，誘導(dǎo)自噬體形成[29]。盡管SHH促進(jìn)培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元自噬，但研究認(rèn)為這是由于組織對(duì)SHH途徑的特異性反應(yīng)以及Gli的復(fù)雜轉(zhuǎn)錄功能所致[6]。Wei等[6]證明IUA患者和Amhr2cre/+R26-SmoM2+/-（AM2）轉(zhuǎn)基因小鼠的子宮內(nèi)膜病理結(jié)果均發(fā)現(xiàn)伴有自噬功能障礙的子宮內(nèi)膜間質(zhì)-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，證明了SHH途徑通過(guò)下調(diào)CollagenⅠ的自噬降解來(lái)影響纖維化特征，其中CollagenⅠ部分由蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（AKT/mTOR）介導(dǎo)。同時(shí)，SHH信號(hào)抑制了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的自噬啟動(dòng)。因此，在鼠IUA模型中，SHH途徑抑制介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜纖維化減少可以通過(guò)自噬抑制來(lái)逆轉(zhuǎn)。在子宮內(nèi)膜基質(zhì)中SHH途徑的持續(xù)激活會(huì)自主驅(qū)動(dòng)纖維化特征，并與AM2轉(zhuǎn)基因小鼠的自噬減少有關(guān)。首次證明了受損的自噬參與了SHH誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜纖維化，SHH抑制和自噬激活都可以減輕子宮內(nèi)膜纖維化進(jìn)程。

2.6 SHH途徑對(duì)血管的作用SHH信號(hào)通路可以影響血管生成和血管新生。在成年心臟和骨骼肌中，缺血發(fā)作導(dǎo)致新生血管形成所必需的血管周圍和成纖維細(xì)胞樣基質(zhì)細(xì)胞上調(diào)SHH表達(dá)，這是新生血管形成所必需的[28]。SHH對(duì)基質(zhì)成纖維細(xì)胞的旁分泌作用以依賴Gli的轉(zhuǎn)錄方式誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素1（Angiopoietin-1）和Angiopoietin-2的分泌，進(jìn)而作用于內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)血管生成[30]。一些研究表明SHH的反應(yīng)局限于間皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，而不是內(nèi)皮細(xì)胞[31]。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的SHH在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中可以誘導(dǎo)神經(jīng)外胚層的血管化；SHH缺陷型小鼠的肺血管生成減少，而SHH缺陷型斑馬魚(yú)出現(xiàn)循環(huán)和血管化異常[32]。盡管SHH在胚胎血管形成中很重要，但其在IUA中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.7 SHH途徑與其他信號(hào)通路越來(lái)越多的證據(jù)表明，SHH信號(hào)與幾個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)通路相互作用。在非經(jīng)典途徑中，Gli轉(zhuǎn)錄因子被某些不依賴配體和SMO的分子或信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，例如Kras信號(hào)傳導(dǎo)、TGF-β、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶C（protein kinase C）和表觀遺傳調(diào)控因子的信號(hào)傳導(dǎo)[33]。在慢性腎病的腎纖維化進(jìn)程中，SHH信號(hào)通路和Wnt、Notch、TGF-β1以及其他信號(hào)通路之間存在交叉干擾[6,12]。TGF-β1誘導(dǎo)Wnt、SHH和Notch信號(hào)通路的幾個(gè)關(guān)鍵成分。已知SHH上調(diào)Wnt2b、Wnt5a以及Notch配體Jaggad2，Wnt可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中SHH表達(dá)，而Wnt和SHH信號(hào)均可以誘導(dǎo)纖維化腎臟中Snail1表達(dá)[12,34]。Gli1可以誘導(dǎo)Snail1并促進(jìn)上皮細(xì)胞中β連環(huán)蛋白（β-catenin）的核轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。因此，這些信號(hào)通路之間的交叉干擾可能協(xié)調(diào)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外刺激的復(fù)雜反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為診斷和治療IUA提供了新的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

IUA的病理特征是子宮內(nèi)膜纖維化，但是影響IUA纖維化的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。盡管在IUA的病因和治療方面取得了巨大進(jìn)展，但是目前仍無(wú)有效的方法來(lái)治療重癥IUA并預(yù)防IUA的復(fù)發(fā)。越來(lái)越多的研究表明，SHH信號(hào)通路在纖維化疾病中具有重要作用。在IUA疾病中SHH信號(hào)被激活，這表明這種信號(hào)的異常調(diào)節(jié)與子宮內(nèi)膜纖維化之間存在潛在的聯(lián)系。SHH信號(hào)不是單獨(dú)作用，而是與Wnt、Notch、TGF-β1以及其他信號(hào)通路相互作用的結(jié)果。因此，深入研究SHH信號(hào)通路中SHH/Gil與下游效應(yīng)器的調(diào)節(jié)機(jī)制，了解SHH信號(hào)通路與IUA的關(guān)系，不僅有助于認(rèn)識(shí)子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)病機(jī)制，也為今后開(kāi)發(fā)特異性藥物提供新的研究思路與策略。