孟春萍，崔 超

（1.鄭州市農(nóng)業(yè)綜合行政執(zhí)法支隊 450000；2.鄭州諾必隆科技股份有限公司 450000）

納米藥物是指通過納米技術(shù)將藥物制備成顆粒處于納米級別的一類藥物。由于成本、技術(shù)、生產(chǎn)工藝等限制，使得納米藥物主要在人藥臨床推廣應(yīng)用較多[1]。隨著技術(shù)的不斷成熟和工藝的不斷改進(jìn)，藥物的成本逐漸下降，很多獸藥企業(yè)也在逐步引入納米制劑，尤其是納米乳、納米粒、納米囊等劑型，推動了養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展[2]。納米藥物必定不同于普通制劑，其在推廣過程中仍存在一些問題需要解決，下面就此為話題和大家進(jìn)行一下交流。

1 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)問題

納米制劑類的藥物產(chǎn)品只是通過技術(shù)改良，解決了藥物臨床使用過程中出現(xiàn)的問題。正常情況下必須按照現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測和臨床應(yīng)用，但實際上藥物進(jìn)行納米化后，其吸收、分布、代謝等過程也會發(fā)生改變[3]。國標(biāo)說明書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)已不適用，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

首先，我們從藥物吸收的角度來闡述一下這個問題，比如油包水型的納米乳藥物，有效成分分布在內(nèi)相水中，外相是油，隨著血液流動和組織液的吸收，油相逐漸減少而釋放出水相中的有效成分，這使得藥物在局部呈現(xiàn)出了“緩慢釋放”的狀態(tài)。緩釋作用使得臨床用藥次數(shù)減少，動物的注射應(yīng)激降低，對于養(yǎng)殖場來講也省時省力。但獸藥企業(yè)為了產(chǎn)品規(guī)范和滿足監(jiān)察要求，廠家必須按照國家規(guī)定的使用說明印制包裝和說明書。養(yǎng)殖場獸醫(yī)如果忽略這個問題，仍然按照規(guī)定的次數(shù)進(jìn)行用藥，必然造成藥物的浪費，這一點獸藥生產(chǎn)廠家在推廣產(chǎn)品時，一定要交待到使用產(chǎn)品的養(yǎng)殖場相關(guān)人員，以便將藥效充分發(fā)揮的同時，最大程度節(jié)約成本，降低動物應(yīng)激。

其次，我們再從藥物分布角度闡述，將藥物制備成納米制劑后，不但吸收規(guī)律有所改變，分布方面也存在一定變化。正常的普通制劑進(jìn)入血液后會隨血流向全身均勻分布擴(kuò)散，而納米級的藥物存在一定靶向作用，會傾向于向炎性感染區(qū)域聚集，這是由白細(xì)胞的趨化性決定的。因白細(xì)胞對納米級的顆粒吞噬作用較強(qiáng)，將納米藥物吞噬后，因趨化性作用向炎性區(qū)域游走，進(jìn)而帶著藥物到達(dá)病灶，故而有靶向性特征。藥物分布的改變使得藥物在各個組織中的殘留也會發(fā)生改變，靶向性器官藥物分布必然要更多一些，藥殘更為嚴(yán)重，非靶向性器官藥殘更小，休藥期等指標(biāo)還需要重新檢測和判定。

再次，我們再從藥物代謝角度來闡述納米藥物。藥物制備呈納米制劑后，通常需要一定的輔料將其納米化，如臨床常見的納米乳需要表面活性劑作為輔料，納米粒需要殼聚糖等作為輔料，納米囊則需要一些高分子材料作為輔料等等。這些輔料大部分是包裹在藥物周圍的，當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體組織后，首先這些輔料需要崩解或消失才能將藥物釋放出來，整個代謝過程由之前的“純藥物”變?yōu)椤八幬?輔料”，代謝和排泄過程大部分情況下特征都改變了。

在這里可能很多朋友會問，直接按照納米藥物的實際用法用量和休藥期等數(shù)據(jù)印制說明書進(jìn)行備案不就可以了嗎？這種情況就是需要申報新獸藥了。新獸藥申報是政府鼓勵企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新的一種行為，但申報過程比較繁瑣，且周期較長，需要的資金投入也非常大，我國雖然在注冊的獸藥生產(chǎn)類企業(yè)有近1800家，但整體都是資本較弱的中小型企業(yè)，年銷量超過1個億的企業(yè)只有幾十家。多數(shù)情況下，一個新獸藥的申報一個單位是無法獨立完成的，需要多個有不同資質(zhì)的單位共同參與，尤其是需要高校、科研院所等的參與，這就需要企業(yè)有較強(qiáng)的資源整合能力。眾多的條件限制使得國內(nèi)愿意去申報的企業(yè)少之又少，導(dǎo)致我國的獸藥創(chuàng)新方面還是落后于西方發(fā)達(dá)國家。

2 臨床使用問題

由于納米藥物是一種新的制劑形式，其在臨床推廣過程中必然會面臨著多種問題。

首先，納米藥物生產(chǎn)工藝復(fù)雜，對藥物組方和生產(chǎn)參數(shù)要求較高，前期研發(fā)投入較大，而產(chǎn)品一旦形成，企業(yè)為了回收成本，售價要比普通制劑高。還有一個影響因素是，藥物制備成納米制劑時，肯定需要一些特殊的材料，這些材料成本要比普通制劑輔料高很多，而且級別也有較高要求，普通制劑可能需要飼料級、食品級就夠了，但納米制劑大多要求試劑級、醫(yī)藥級的材料，原材料成本也對藥物的價格產(chǎn)生很大影響。正因為如此，納米制劑在人藥上應(yīng)用較多，且推廣得非常成功，獸藥推廣過程中由于養(yǎng)殖終端要考慮到生產(chǎn)成本和收益，推廣面臨的困難較大。很多藥物在價值較高的種畜禽、寵物、珍稀物種方面能夠應(yīng)用，但在普通商品代的豬、牛、羊、家禽等飼養(yǎng)方面，價格是影響藥物推廣的重要因素。

其次，對于納米乳類的液體制劑，保質(zhì)期往往不長，有的甚至不到1個月就出現(xiàn)破乳，長的也就半年左右時間，穩(wěn)定性方面不如固體類制劑。雖然通過冷藏儲存，保質(zhì)期能夠大大延長，但儲存和運(yùn)輸成本會提高。目前獸醫(yī)臨床應(yīng)用最成功的復(fù)合維生素納米乳，實驗室監(jiān)測表明，如果在室溫條件下儲存6個月，其顏色會有棕黃色逐漸變?yōu)槌赛S色，且光照條件下變色更快，表明以核黃素為代表的維生素出現(xiàn)了降解。放置12個月時，不但顏色出現(xiàn)了改變，體系還出現(xiàn)了渾濁和沉淀，嚴(yán)重的還會分層，這是破乳的結(jié)果，脂溶性維生素漂浮在了液體表面。化藥類的納米乳主要是通過油相作為載體進(jìn)行乳化的，這種納米乳對高溫不敏感，相反在低溫儲藏時容易出現(xiàn)藥物析出，這使得該藥在寒冷的冬季推廣時容易出問題，獸藥企業(yè)的售后壓力也主要集中在寒冷季節(jié)。因此，穩(wěn)定性問題也是納米藥物臨床推廣過程中的主要問題之一。

再次，納米藥物的毒副作用目前在動物機(jī)體的表現(xiàn)尚未明確。很多納米藥物在人的試驗產(chǎn)生的副作用數(shù)據(jù)研究的很透徹，但應(yīng)用于獸醫(yī)臨床時，由于靶動物眾多，不同動物生理和解剖特點也不同，加上本身研究投入也較少，導(dǎo)致很多毒副作用數(shù)據(jù)不充分。尤其是具有靶向性特征后，藥物在某個器官富集的濃度較高，效果提升的同時，也使得該部位受到藥物的化學(xué)作用更強(qiáng)，一旦超出組織器官承受的極限，就會表現(xiàn)出相應(yīng)的中毒性病變。當(dāng)下有一部分企業(yè)的納米乳和納米粒產(chǎn)品已經(jīng)上市，并在嚴(yán)格監(jiān)管下進(jìn)行臨床審批和使用，最終取得的科研數(shù)據(jù)可為納米技術(shù)的推廣提供參考。

3 小結(jié)

納米技術(shù)是一項具有劃時代意義的技術(shù)，除了醫(yī)藥領(lǐng)域外，還在化工、電子、材料等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。納米藥物因其特有的小尺寸效應(yīng)、靶向效應(yīng)、緩釋效應(yīng)等逐漸在疾病防控領(lǐng)域發(fā)揮作用。有研究表明，已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥的抗生素，通過制劑技術(shù)將其制備成納米級別后，耐藥性會有所下降，對病原菌的最小抑菌濃度更低，這對很多即將因耐藥而淘汰的抗生素來講，可以延長使用期限。另外，隨著人們對食品安全越來越重視，化學(xué)藥物在肉、蛋、奶等食品中的殘留問題一直是社會關(guān)注的問題之一，但對于已經(jīng)開產(chǎn)的蛋雞或者已經(jīng)進(jìn)入泌乳期的牛羊來講，只要使用化學(xué)藥物必然會出現(xiàn)藥物殘留超標(biāo)。納米藥物靶向性的特點有望對這個問題進(jìn)行突破性解決，用藥后藥物大部分富集于病灶組織，在輸卵管、乳房等部位分布極少，這樣產(chǎn)出的蛋、擠出的奶藥物就不會超標(biāo)，同時疾病也能得到治療。希望通過科研院所、企業(yè)等單位對納米技術(shù)研究的不斷深入，在不久的將來能夠徹底解決納米制劑臨床推廣過程中面臨的問題。