字春澤 楊 鑫 謝增澤 葉 欽 楊 越

乳腺癌危害女性健康，具有地域差異性，已躍居全國女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[1]。盡管目前的診療水平可以發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌[2]，早期治療也取得重大進(jìn)步，但乳腺癌仍是一個重大的公共健康問題。乳腺癌的分型很多，不同類型的乳腺癌預(yù)后也不一樣，其中HER2基因過表達(dá)類型的乳腺癌侵襲性強(qiáng)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，對常規(guī)的放、化療不敏感，對靶向治療也易出現(xiàn)抗藥性[3]，這決定了患者的生活和生存質(zhì)量不佳，是目前醫(yī)學(xué)上的難點(diǎn)和重點(diǎn)，因此需要綜合目前針對HER2陽性乳腺癌的治療方法，找出能改善這部分患者生存質(zhì)量、延長患者壽命的方法。

大約1/4的原發(fā)乳腺癌患者出現(xiàn)HER2基因過表達(dá)[4]，由于HER2基因自身的特點(diǎn)，導(dǎo)致乳腺癌中HER2基因的擴(kuò)增與預(yù)后不良相關(guān)[5]。HER2陽性乳腺癌患者多表現(xiàn)為腫瘤的侵襲性強(qiáng)、對常規(guī)化療不敏感、對靶向治療易耐受及相對預(yù)后不良等生物學(xué)特點(diǎn)[6]，在臨床上對其診治存在極大挑戰(zhàn)，因此HER2被認(rèn)為是靶向治療的戰(zhàn)略目標(biāo)[7]。通過抗HER2精準(zhǔn)靶向療法顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后。在新輔助隨機(jī)試驗中，與單藥相比雙重HER2阻斷與更高的病理學(xué)完全緩解率(pCR)相關(guān)?？笻ER2療法，特別是雙靶向療法，顯著提高了患者的生存率[8]。目前，化療貫序曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案中的地位仍無法取代[9]。研究顯示[10]，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗是不同類型的HER2抗體，分別作用于HER2的不同表位，兩者之間具有協(xié)同的抗腫瘤活性作用。

1.曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的抗腫瘤機(jī)制

1.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種HER2受體胞外段結(jié)構(gòu)域IV區(qū)的人源化IgG1型抗體[11]，曲妥珠單抗發(fā)揮作用是通過抑制配體依賴的同源二聚體和配體非依賴的異源二聚體，阻斷了MAPK及PI3K/AKT的信號通路[12]，并使募集殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)表面的FcR與腫瘤細(xì)胞的抗表和抗體Fab段結(jié)合的Fc段相結(jié)合，使其抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用(ADCC)[13]殺傷靶細(xì)胞，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖的作用。曲妥珠單抗主要用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性的乳腺癌。

1.2 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗也是一種人源化的單克隆抗體，是HER2受體胞外段結(jié)構(gòu)域中的Ⅱ區(qū)[14]，其工作機(jī)制是通過阻斷配體依賴的HER異源二聚體形成，減少HER2胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖性、侵襲性和腫瘤細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

基于以上機(jī)制可見，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗在HER2受體的不同位點(diǎn)結(jié)合后進(jìn)行工作，對抗腫瘤活性具有互補(bǔ)作用，且在體外抑制HER2基因過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系生長中具有協(xié)同作用。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗能顯著增強(qiáng)HER2信號的傳導(dǎo)阻滯，進(jìn)一步抑制腫瘤活性，達(dá)到更好的抗腫瘤療效。二者聯(lián)合使用可增強(qiáng)HER2下游信號傳導(dǎo)的阻斷效應(yīng)，可共同發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)，從而增強(qiáng)免疫的協(xié)同效應(yīng)。因此，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗能更加全面和持久地抑制HER2下游的信號通路，且在免疫效應(yīng)上協(xié)同增強(qiáng)。帕妥珠單抗已被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合用于HER2陽性乳腺癌的一線治療[15]。

2.曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的療效

Gianni L研究[16]顯示，在單純?nèi)橄俳M織中使用靶向聯(lián)合化療組的pCR為43%，而使用單純標(biāo)準(zhǔn)化療組的pCR為22%；乳腺組織加腋窩淋巴結(jié)中使用靶向聯(lián)合化療組的pCR為38%，而使用單純標(biāo)準(zhǔn)化療組的pCR為19%，靶向聯(lián)合化療組的pCR不論在單純?nèi)橄俳M織還是乳腺組織加腋窩淋巴結(jié)中均比單純標(biāo)準(zhǔn)化療組提高了將近1倍，且兩組患者的不良事件發(fā)生率無明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合多西他賽治療HER2陽性的乳腺癌與安慰劑和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER2陽性的乳腺癌對比，死亡風(fēng)險降低了34%。Gianni L[18]等進(jìn)行的NeoSphere實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合多西他賽組治療HER2陽性乳腺癌患者的pCR明顯高于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗的任意單一靶向聯(lián)合多西他賽組治療HER2陽性乳腺癌患者的pCR(45.8%vs 29.0%，P=0.0141；45.8%vs 24.0%，P=0.003)，與任何單一靶向聯(lián)合多西他賽對比，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合多西他賽治療HER2陽性乳腺癌的療效有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異；雙重靶向聯(lián)合化療的治療方案與單一的靶向聯(lián)合化療的治療方案相比，病理完全緩解率提高了16.8%(95%CI 3.5～30.1，P=0.011)。此外，雙重靶向聯(lián)合化療的乳腺和腋窩的pCR提高了17.8%。值得注意的是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗組中激素受體陰性的患者乳腺pCR明顯高于激素受體陽性患者的pCR(63.2%vs 26.0%)，淋巴結(jié)陰性的患者乳腺pCR也顯著高于淋巴結(jié)陽性患者的pCR(39.3%vs 6.5%)。由此可見，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙重靶向治療比單一靶向治療HER2陽性乳腺癌的pCR高，這部分患者能從雙重靶向治療中獲益[19]，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的壽命。對于HER2陽性的乳腺癌，雙重靶向治療明顯提高了患者的耐受性和安全性，與單一靶向治療組相比，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療組患者的心臟不良事件發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。一項TRYPHAENA研究[20]也得出了和NeoSphere研究一致的結(jié)果，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙重靶向治療，無論聯(lián)合哪種化療方案，患者的pCR都顯著高于單一靶向聯(lián)合化療治療HER2陽性患者的pCR。

3.曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的安全性

CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA和APHINITY各實(shí)驗研究數(shù)據(jù)表明，在接受雙重靶向治療的患者中，雖然化療序貫雙重靶向治療的時間較長，但患者的耐受性好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。心臟毒性是抗HER2治療的主要不良反應(yīng)之一，有研究表明[21]，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療組心臟毒性不良事件的發(fā)生率與任何單一靶向聯(lián)合化療的心臟毒性不良事件的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。因此，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療能使HER2陽性乳腺癌患者從中獲益且不增加心臟毒性不良事件的發(fā)生率。有指南建議，在抗HER2治療的患者應(yīng)每3個月評估1次左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，以監(jiān)測抗HER2靶向治療期間的心臟毒性[22]。另外，腹瀉是抗HER2治療的又一不良反應(yīng)。APHINITY實(shí)驗研究表明[23]，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療方案的使用可顯著提高HER2陽性且可手術(shù)的乳腺癌患者的無創(chuàng)生存率，腹瀉是APHINITY研究中常見的不良事件。但是多數(shù)發(fā)作為低度發(fā)作，一般可使用常見的止瀉藥治療，停止化療后患者腹瀉的發(fā)生率也會隨之降低。除此之外，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療的方案與任何單一靶向聯(lián)合化療方案相比，不良事件的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。以上所述表明，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療方案在不增加患者嚴(yán)重不良事件的情況下提高了患者的OS率、RFS及pCR。

4.小結(jié)

抗HER2的雙重靶向治療對RFS的療效顯著，因此獲得的pCR顯著高于任何單一靶向治療HER2陽性乳腺癌患者的pCR，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗是最常見的抗HER2雙重靶向治療方案，雙重靶向治療使HER2陽性的乳腺癌患者從中獲得了顯著的RFS和OR效益[25]。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療的方案能使HER2陽性患者的耐受性好，且未見明顯不良事件發(fā)生，并獲得更好的臨床療效，為抗HER2治療提供了另一個治療方案。目前，各項針對曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙重靶向治療方案的有效性和安全性仍在研究中，最終數(shù)據(jù)還未公開。就目前公布的數(shù)據(jù)來看，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙重靶向治療方案將逐漸改變抗HER2靶向的治療策略，提高HER2陽性患者的耐受性、有效性和安全性，使患者獲取最大的臨床收益?？傮w而言，抗HER2的最佳治方案還在討論中，盡管答案存在爭議，幾項前期臨床實(shí)驗結(jié)果證實(shí)了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重靶向聯(lián)合化療方案對HER2陽性乳腺癌的治療可能是最適合的，這讓抗HER2的治療看到了曙光。在未來的研究工作中，我們應(yīng)該為找出更有效、更安全、更合理的抗HER2治療方案而不懈努力，讓HER2陽性乳腺癌患者最終治愈和得到更大的生存獲益。