孫 毅 ，蘇瑞斌

（1.軍事科學院軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所，北京 100850；2.抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850；3.神經(jīng)精神藥理學北京市重點實驗室，北京 100850）

致幻劑（psychedelic）是一類能使人產(chǎn)生幻覺的化合物，因其特殊的致幻效應(yīng)常被用于宗教場合輔助“靈修”，也曾被美國中央情報局嘗試作為“吐真劑”用于審問疑犯［1］。盡管目前尚無致幻劑正式應(yīng)用于臨床［2］，但有研究表明，致幻劑具有治療抑郁癥、阿爾茨海默病、神經(jīng)功能紊亂［3］等神經(jīng)精神疾病的作用，也是治療自身免疫性疾病的潛在藥物，還有可能用于戒毒和鎮(zhèn)痛，臨床應(yīng)用潛能有待進一步開發(fā)。相對于西方國家，國內(nèi)對致幻劑的關(guān)注度較低，中國知網(wǎng)（https://www.cnki.net，2021-04-02）上有關(guān)致幻劑的中文學術(shù)論文僅寥寥數(shù)篇。而近年來，我國海關(guān)不斷查獲一種貼紙樣的新型毒品“郵票”，其主要成分正是麥角酰二乙胺（lysergic acid diethylamide，LSD）等致幻劑，經(jīng)過偽裝的致幻劑正從國外悄悄進入國內(nèi)。相對于海洛因、冰毒和搖頭丸等常見毒品，致幻劑無明顯的生理副作用，相對隱蔽，國內(nèi)民眾對致幻劑知之甚少，易被國外一些非唯物主義的言論迷惑，掉入新型毒品的陷阱。因此，開展符合我國國情的致幻劑研究非常必要且緊迫。本文對LSD、麥司卡林（mescaline）和裸蓋菇素（psilocybin，又名裸頭草堿或賽洛西賓）等作用于5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體經(jīng)典致幻劑〔不包含大麻素、氯胺酮（ketamine）和搖頭丸等致幻物質(zhì)〕相關(guān)研究進展進行系統(tǒng)綜述，為致幻劑作用機制研究、防治藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 致幻劑的概念和歷史

致幻劑是一類使人產(chǎn)生幻視、幻聽、幻嗅、幻味、幻觸以及軀體幻覺等非常規(guī)現(xiàn)實感覺的化合物，較為典型的有麥司卡林、裸蓋菇素和LSD。對致幻劑有數(shù)十年研究的Nichols教授曾在他的綜述中詳細回顧了“致幻劑”這一命名的形成過程［4］。20世紀60年代末，致幻劑一度被謔稱為“擬精神病藥（psychotomimetic）”；后因其具有致人迷幻的效應(yīng)被稱為“迷幻藥”?！懊曰盟帯边@一概念可泛指所有使人產(chǎn)生幻覺的化合物，因此LSD等與大麻素和毒蕈堿等常被混為一談?，F(xiàn)今學術(shù)界對致幻劑最公認的命名是psychedelic，中文意譯可為“啟靈藥”，該命名側(cè)重體現(xiàn)該類藥物具有“精神顯現(xiàn)（mind manifesting）”的作用。所謂“精神顯現(xiàn)”，可理解為感官的敏銳和知覺的豐富［4］。目前，致幻劑的相關(guān)研究還不夠充分，公眾對其臨床應(yīng)用與娛樂濫用之間的界限不甚了解，用“啟靈藥”如此美化的名字未必是件好事。因此，本文仍采用國內(nèi)常用命名“致幻劑”。

Hollister在1968年提出，治療劑量下的致幻劑可改變感觀、情緒和認知，但無或幾乎無神經(jīng)精神副作用，不易造成成癮［5］，這一概念被廣泛采納。因此，不是所有使人產(chǎn)生幻覺的化合物都能被稱為致幻劑，大麻素、氯胺酮、3，4-二氧甲基苯丙胺（俗稱搖頭丸）和κ阿片受體激動劑salvinorin A等盡管也可使人產(chǎn)生幻覺，但均不屬于致幻劑。本文所討論的致幻劑，主要是指精神藥理特性與麥司卡林、裸蓋菇素或LSD相似的一類主要作用于5-HT受體的化合物。

大自然中存在天然致幻劑，如裸蓋菇素存在于世界各地的毒蘑菇中，麥司卡林最初是從墨西哥北部和美國西南部一種叫皮約特（peyote）的仙人掌中提取出來的。據(jù)推測，人類使用致幻劑的歷史可追溯到新石器時代［6］，與神學和哲學的起源密不可分。古印度《吠陀經(jīng)》中明確記載，在宗教儀式中使用一種讓人沉醉的植物汁液soma，soma應(yīng)該就是某種致幻蘑菇的汁液；古希臘城市艾留西斯在長達2000年的時間里，每年都會舉行一次通宵的神秘儀式，人們在儀式上飲用特殊液體以深刻理解生命；墨西哥原住民阿茲臺克人的薩滿祭司會使用致幻蘑菇進行宗教占卜活動和治療疾?。黄ぜs特仙人掌在美洲本土教會的活動中被當作“圣禮”食用已有千年歷史；在南美亞馬遜河流域，當?shù)厝嗽谧诮袒顒又酗嬘靡环N“死藤水”，這種水由2種材料煎煮而來，一種是搗碎的卡皮藤蔓樹皮，另一種是某種九節(jié)屬植物的葉子，后者含有致幻劑二甲基色胺（N，N-dimethyltryptamine，DMT）［7］。我國自然資源豐富，本土也存在古巴光蓋傘、枯黃裸傘和花褶傘等多種致幻蘑菇，云南等地誤食毒蘑菇的事件也時有發(fā)生，但無直接證據(jù)顯示我國古代人主動使用致幻劑。

19世紀，隨著化學學科的出現(xiàn)與興起，人們開始從天然植物中分離提取致幻劑。19世紀末，Arthur從皮約特仙人掌中分離出麥司卡林，后于1929年又確定了麥司卡林的化學結(jié)構(gòu)［8］。在此基礎(chǔ)上，人們又合成了2，5-二甲氧基-4-溴苯丙胺（2，5-dime?thoxy-4-bromoamphetamine，DOB）和2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2，5-dimethoxy-4-iodoamphet?amine，DOI）等致幻劑。Hofmann在1938年對麥角菌中提取出的麥角堿類化合物改構(gòu)合成得到LSD，在1943年偶然發(fā)現(xiàn)極小劑量LSD即能產(chǎn)生迷幻效應(yīng)，是當時發(fā)現(xiàn)的效價最高的化合物［1］。20世紀50年代末，Hofmann又確證并合成了裸蓋菇素和脫磷酸裸蓋菇素［9］。按化學結(jié)構(gòu)，可將現(xiàn)有致幻劑分為色氨類、苯乙氨類和麥角堿類［10］。色氨類包括裸蓋菇素、DMT、5-甲氧基-DMT（5-MeODMT）；苯乙胺類包括麥司卡林、DOB和DOI；麥角堿類主要有LSD。

20世紀60年代，西方國家興起“嬉皮士”文化，嬉皮士們熱衷于用大麻、LSD等藥物所產(chǎn)生的幻覺來達到所謂的內(nèi)心修養(yǎng)，這使得LSD等致幻劑風靡一時。2015年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國約有10.2%的人曾使用過LSD［11］。為應(yīng)對“嬉皮士”文化下混亂的社會局面，美國政府于1970年立法將LSD等致幻劑列為一級管控藥物嚴格限制使用。此后30年，致幻劑的臨床應(yīng)用研究因得不到政府資金支持而停滯不前。直到2006年，在眾多科學家呼吁下，致幻劑的臨床研究才全面重啟。

2 致幻劑的藥理效應(yīng)

2.1 精神效應(yīng)

2.1.1 致幻效應(yīng)

致幻劑最突出的效應(yīng)就是使人產(chǎn)生幻覺?；糜X是生理和心理狀態(tài)共同作用的產(chǎn)物，不僅僅是醫(yī)藥學科的概念，還涉及到心理學、宗教學、人類學等多個學科?；糜X因個人的思想意識和所處環(huán)境的不同而不同，現(xiàn)階段無法用生物學指標量化，也無法用標準化語言描述幻覺。研究致幻劑對人體的致幻效應(yīng)最常用的方法就是對受試者進行心理洞察調(diào)查問卷?！缎睦頎顟B(tài)問卷》《致幻劑評定表》《意識狀態(tài)變化評定表》等問卷試圖盡可能標準化地評價幻覺體驗的方方面面，包括感覺、情緒和認知的變化［12］。國外進行過許多致幻劑的人體試驗，受試者多為有宗教信仰的人群，描述的幻覺體驗部分內(nèi)容與我國唯物主義文化相差甚遠，詳述無益。因此，本文主要關(guān)注致幻劑相對客觀的效應(yīng)。1984年，Hollister總結(jié)的致幻劑臨床效應(yīng)較為客觀，內(nèi)容包括①軀體癥狀：眩暈、虛弱、震顫、嘔吐、嗜睡、皮膚感覺異常和視力模糊；②感覺癥狀：形狀顏色改變、聽覺敏銳、難以集中注意物體和難以聯(lián)覺；③精神癥狀：心情的改變、緊張、時間觀扭曲、難以表達想法、人格解體、夢一般的感覺和視覺幻像［7］。

2.1.2 精神紊亂

精神紊亂是致幻劑的主要副作用之一。據(jù)估計，每1萬LSD的使用者中會有8例出現(xiàn)精神錯亂［13］。出現(xiàn)精神錯亂的患者往往認為自己具有特殊的超能力，如可以飛；或完全意識不到自己所處環(huán)境的危險，如對發(fā)生的機動車車禍毫無反應(yīng)。

2.1.3 致幻劑持續(xù)性感覺障礙

致幻劑持續(xù)性感覺障礙（hallucinogen persisting perception disorder，HPPD）是被公認的致幻劑誘導的副作用，最初被稱為閃回現(xiàn)象，主要是指當人體內(nèi)致幻劑完全代謝后的數(shù)月甚至幾年內(nèi)，都會突然重現(xiàn)致幻劑曾經(jīng)引起的幻覺，這種幻覺往往是視覺幻覺。有研究稱，閃回現(xiàn)象的發(fā)生概率與LSD的使用頻率無關(guān)，但LSD用作疾病治療使用時出現(xiàn)閃回現(xiàn)象的頻率低于娛樂濫用［14］。第四版《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》對HPPD準確定義指明，HPPD應(yīng)該符合3個標準：①在停用致幻劑后，又重現(xiàn)了致幻劑作用下的感覺癥狀；②這種癥狀在臨床上引起了顯著的痛苦，或?qū)ι缃?、職業(yè)等其他重要功能領(lǐng)域有明顯損害；③這種癥狀與一般醫(yī)療狀況無關(guān)，也無其他精神癥狀能更好地解釋［4］。HPPD出現(xiàn)的概率較低，目前尚無有效的解決方法。

2.1.4 正性強化效應(yīng)

動物實驗證明，傳統(tǒng)致幻劑不同于可卡因、乙醇和阿片等成癮性物質(zhì)，在自身給藥模型上不具有正性強化效應(yīng)［15-17］。但也有研究表明，在條件性位置偏愛模型上，致幻劑可能具有正性強化效應(yīng)。據(jù)報道，高劑量LSD（0.2 mg.kg-1）使Fawn Hooded品系雄性大鼠出現(xiàn)條件性位置偏愛現(xiàn)象［18］，但這種大鼠對5-HT受體的其他激動劑也有相似的反應(yīng)，而雌性大鼠無此類效應(yīng)［19］。

2.2 軀體癥狀

2.2.1 一般軀體癥狀

Hollister總結(jié)的致幻劑臨床效應(yīng)中包括的軀體癥狀有眩暈、虛弱、震顫、嘔吐、嗜睡、皮膚感覺異常和視力模糊。近年研究表明，中等劑量（每人50～200 mg）的致幻劑在安全環(huán)境中使用時，僅會出現(xiàn)血壓、心率和體溫的輕微上升［20-22］，且這些軀體癥狀可恢復［23］。

2.2.2 橫紋肌溶解癥

服用致幻劑后發(fā)生橫紋肌溶解癥的案例已報道2例。1例是2006年報道，23歲健康男性攝入新型色胺類致幻劑5-甲氧基-N，N-二異丙基色胺（俗稱“狐貍”）后出現(xiàn)橫紋肌溶解和瞬態(tài)急性腎功能衰竭［24］；另1例是2010年報道的攝入LSD后出現(xiàn)橫紋肌溶解［25］。

2.3 致幻劑的耐受性

人體和動物實驗研究均表明，重復攝入致幻劑會導致機體發(fā)生快速耐受現(xiàn)象。精神分裂癥患者每天肌注LSD 100 μg，第4天后出現(xiàn)藥物敏感度下降［26］。大鼠每天連續(xù)靜脈注射 LSD 130 μg·kg-1，4 d內(nèi)出現(xiàn)耐受；大鼠每天連續(xù)靜脈注射麥司卡林10 mg·kg-1，2～7 d出現(xiàn)耐受現(xiàn)象［27］。大鼠每天連續(xù)腹腔注射裸蓋菇素1.5 mg·kg-1，7 d后幾乎完全耐受；但注射裸蓋菇素3.0 mg·kg-1卻未發(fā)生耐受現(xiàn)象［28］。人體和動物實驗數(shù)據(jù)還顯示，不同致幻劑還會出現(xiàn)交叉耐受現(xiàn)象［4］，致幻劑的耐受是其作用靶標5-HT受體下調(diào)導致的［29］。

2.4 致幻劑的致死性

Nichols［7］曾在 2004 年的綜述中稱，在眾多人體和動物實驗研究中，無直接證據(jù)表明致幻劑威脅人的生命。2020年的1篇綜述稱，至今未發(fā)現(xiàn)因使用LSD直接導致死亡的案例［1］。但致幻劑間接致人死亡的案例多有報道。在眾多案例中，多數(shù)死亡是由吸食混合其他毒品的致幻劑或不純凈致幻劑引起的［30-31］。還有一部分是致幻劑改變精神狀態(tài)而導致的死亡，相較于多數(shù)人“愉快”“通靈”的致幻體驗，部分人的致幻體驗是“不愉快的旅行”，給人的精神和情緒帶來嚴重的負面影響導致最終死亡［32-33］。此外，致幻劑會使人錯誤地高估自己的能力，如覺得自己會飛，或意識不到身邊的危險［13］，在不加保護的環(huán)境中易導致意外發(fā)生［34］。

眾多科學家宣稱，合理劑量的致幻劑使用對人的生命無直接威脅。但有些案例表明，攝入超大劑量的致幻劑如不及時救治可能致命。2005年報道了1例因過量攝入DOB而死亡的案例［35］。2009年有關(guān)于使用潛在苯乙胺類致幻劑“溴蜻蜓”〔1-（8-bromobenzo［1，2-b；4，5-b9］difuran-4-yl）-2-ami?nopropane〕導致死亡的報道，18歲女性過量注射“溴蜻蜓”后死亡，尸檢未發(fā)現(xiàn)肝、血液、尿液、玻璃體液中存在除“溴蜻蜓”以外的濫用藥品［36］。2017年，1名20歲女士攝入過量LSD后死亡，尸檢樣本中未發(fā)現(xiàn)其他常見毒品［31］。盡管以上案例不能完全排除死者生前攝入了其他未在檢測范圍內(nèi)的有毒藥物，但足可表明致幻劑的安全性有待進一步研究。

3 致幻劑的主要作用機制

3.1 致幻劑是5-HT受體激動劑

隨著生命科學的發(fā)展，人類開始逐步探索意識產(chǎn)生的神經(jīng)基礎(chǔ)。1943年，LSD被發(fā)現(xiàn)具有特殊的致幻作用。1953年，人們發(fā)現(xiàn)了哺乳動物大腦中存在血清素，后被稱為5-HT［37］。因為LSD和5-HT具有相似的化學結(jié)構(gòu)，所以當時有人猜測LSD的作用靶標可能是5-HT受體。之后，Gaddum等［38］多次提出LSD的作用是抑制5-HT受體的活性，但無確切的實驗證據(jù)。1961年，F(xiàn)reedman［39］發(fā)現(xiàn)LSD可提高腦內(nèi)5-HT含量，非致幻性的LSD結(jié)構(gòu)類似物2-溴LSD和LSD左旋異構(gòu)體無類似效應(yīng)。1967年，Rosecrans等［40］發(fā)現(xiàn)LSD減少腦內(nèi)5-HT代謝產(chǎn)物五羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）。此后5年，其他經(jīng)典致幻劑激活5-HT受體的證據(jù)也不斷被發(fā)現(xiàn)［7］。至此，基本確定了致幻劑是5-HT受體激動劑。

3.2 致幻劑的主要效應(yīng)由5-HT2A受體介導

5-HT受體有1～7種類型，各類型又分為不同的亞型。Glennon等［41］在20世紀80年代通過藥物辨別實驗發(fā)現(xiàn)，5-HT2受體的選擇性拮抗劑酮色林和利培酮可阻斷致幻劑的藥物辨別信號，這提示致幻劑作用于5-HT2受體。

之后的半個世紀，人們通過動物行為模型實驗、臨床試驗、基因敲除動物實驗和分子實驗進一步研究了致幻劑的作用靶標。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)致幻劑對5-HT2A和5-HT2C受體亞型的親和力相似，所以起初難以判斷哪種受體亞型引起致幻劑的各種效應(yīng)。直到發(fā)現(xiàn)酮色林對5-HT2A受體的親和力相對于5-HT2C受體更高，才初步判斷致幻劑主要作用于5-HT2A受體。1993年，Ismaiel等［42］發(fā)現(xiàn)1個5-HT2A受體高選擇性的拮抗劑在藥物辨別實驗中能阻斷DOM的辨別信號。Schreiber等［43］隨后發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體的另一種高選擇性拮抗劑M100907可阻斷 DOI的藥物辨別信號。Halberstadt等［44］構(gòu)建了5-HT2A受體敲除小鼠，用甩頭反應(yīng)、自發(fā)活動和探索行為實驗評估致幻劑效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)裸蓋菇素和5-MeO-DMT使野生型小鼠出現(xiàn)甩頭反應(yīng)，但5-HT2A敲除小鼠未出現(xiàn)甩頭反應(yīng)。以上結(jié)果表明，5-HT2A受體的選擇性拮抗劑可阻斷致幻劑的效應(yīng)。

20世紀80 年代末，Vollenweider等［45］的多個臨床試驗表明，裸蓋菇素的致幻效應(yīng)可被酮色林和利培酮阻斷。Kometer等［46］在2012年發(fā)表的1項臨床試驗結(jié)果表明，裸蓋菇素可加強人的正向情緒，減少人對負面情緒的識別，而酮色林可阻斷裸蓋菇素的這一效應(yīng)。他們在2013年發(fā)表的臨床試驗結(jié)果表明，裸蓋菇素可以改變?nèi)说囊庾R狀態(tài)，改變α振蕩波和早期視覺誘發(fā)電位，而酮色林可阻斷上述效應(yīng)［47］。以上結(jié)果從臨床試驗角度表明，裸蓋菇素的效應(yīng)主要由5-HT2A受體介導。

重復使用致幻劑會引起耐受現(xiàn)象，這一現(xiàn)象在動物實驗和臨床試驗中均被證實與5-HT2A受體的下調(diào)有關(guān)。Smith等［48］在1999年報道，在藥物辨別實驗中，DOI產(chǎn)生的耐受和5-HT2A受體下調(diào)相關(guān)，而與5-HT2C受體的量無關(guān)。細胞實驗結(jié)果也提示，短期激動劑刺激可引起5-HT2A受體介導的磷酸肌醇水解。氨基酸位點研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體C端的S421位點和第二內(nèi)環(huán)上的S188位點是激動劑引起脫敏的關(guān)鍵性氨基酸位點［4］。以上研究表明，致幻劑的耐受效應(yīng)是由5-HT2A受體的下調(diào)引起的。

可見，致幻劑主要選擇性作用于5-HT2A受體。但也有實驗表明，部分致幻劑還作用于5-HT1A和5-HT2C受體。在藥物辨別實驗中，酮色林無法阻斷LSD和麥司卡林引起的藥物辨別信號［4］。裸蓋菇素和5-MeO-DMT降低小鼠的自發(fā)活動和探索行為，這種行為可被5-HT1A受體選擇性拮抗劑WAY-100635 阻斷［4］。在此基礎(chǔ)上，Halberstadt等［49］提出苯乙胺類致幻劑（如麥司卡林、DOB和DOI）主要激活5-HT2A受體，而吲哚胺類（即色胺類和麥角堿類）結(jié)構(gòu)致幻劑（如LSD、裸蓋菇素和5-MeODMT）可能同時是5-HT1A和5-HT2A受體的激動劑。2011年，他們總結(jié)了之前的行為學實驗，認為5-HT1A受體與色胺類致幻劑的行為效應(yīng)密切相關(guān)，主要介導致幻劑減少自發(fā)活動、探索行為和中心停留時間，因為以上行為效應(yīng)均可被WAY-100635阻斷，而不受5-HT2C受體選擇性拮抗劑SB242084或5-HT2A受體基因敲除的影響［50］。在Kennett等［51］的實驗中，5-HT2C受體選擇性拮抗劑SB200646能阻斷DOI引起的甩頭反應(yīng)等行為效應(yīng)。動物實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于某些致幻劑，如DOI，在低劑量時主要激活5-HT2A受體，增加動物的自發(fā)活動；但在高劑量時，卻主要激活5-HT2C受體，反而降低動物的自發(fā)活動［4］。以上研究表明，部分致幻劑在高和低劑量時分別激活5-HT2C和5-HT2A受體，且這2種亞型受體激活后導致的行為效應(yīng)相反。

綜上，可初步認為致幻劑主要作用于5-HT2A受體，多數(shù)致幻劑的各項效應(yīng)（包括耐受）主要通過5-HT2A受體介導，但吲哚胺類結(jié)構(gòu)致幻劑的效應(yīng)可能同時由5-HT1A和5-HT2A受體介導。部分致幻劑在高劑量時會激活5-HT2C受體，產(chǎn)生與5-HT2A受體激活相反的作用。

3.3 5-HT2A受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布

盡管致幻劑不僅僅作用于5-HT2A受體，但現(xiàn)有人體和動物實驗結(jié)果表明，激活5-HT2A受體是致幻劑誘發(fā)幻覺和其他一系列相關(guān)行為反應(yīng)的必要一環(huán)。因此，討論致幻劑作用的腦區(qū)時我們?nèi)灾攸c關(guān)注5-HT2A受體分布的腦區(qū)。

最初定位5-HT2A受體在中樞的分布位置主要采用放射自顯影技術(shù)。使用的放射性配體主要有［3H］螺環(huán)哌啶酮、［3H］酮色林、［3H］LSD和［125I］DOI，這些放射性配體與5-HT2A受體有較高的親和力，但均非5-HT2A受體高選擇性配體。Johnson等［52］在1996年報道了5-HT2A受體高選擇性拮抗劑MDL100907。2001年，López-Giménez等［53］使用［3H］MDL100907定位靈長類動物大腦中的5-HT2A受體的分布，發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體主要高密度分布在大腦皮質(zhì)區(qū)域。錐體神經(jīng)元根據(jù)不同皮質(zhì)區(qū)域的細胞結(jié)構(gòu)組織分布，放射自顯影信號呈現(xiàn)出主要與錐體神經(jīng)元分布相關(guān)的一條帶狀；其他分布區(qū)域還有海馬、丘腦核、下丘腦的乳突體和中腦的不同核團。另外，5-HT2A受體在人腦中的分布與大鼠和小鼠不同。

1994年，Ashby等［54］使用電生理技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，致幻劑對皮質(zhì)中神經(jīng)元投射有興奮性影響。1997年，Willins等［55］使用受體抗體定位方法研究發(fā)現(xiàn)，致幻劑由5-HT2A受體介導的多數(shù)皮質(zhì)效應(yīng)發(fā)生在近頂端樹突狀軸上的熱點。2003年，Miner等［56］使用免疫過氧化物酶標記定位方法進一步發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體分布于樹突棘的頭、頸部位。此外，受體與功能神經(jīng)元共定位研究提示，5-HT2A受體可能調(diào)節(jié)皮質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元功能。大多數(shù)谷氨酸能神經(jīng)元表達5-HT2A受體［57］，只有部分γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）能神經(jīng)元表達5-HT2A受體［58］。Weber等［59］設(shè)計了一種可在5-HT2A受體基因啟動子控制下表達增強型綠色熒光蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，用于進一步確定5-HT2A受體分布的特定細胞。結(jié)果表明，皮質(zhì)中的5-HT2A受體主要分布于以下3種細胞群：大腦前額葉皮質(zhì)第Ⅴ層錐體細胞、皮質(zhì)中間層的GABA能中間神經(jīng)元亞群和第Ⅵb層的非錐體細胞。

3.4 介導致幻劑效應(yīng)的主要信號通路

5-HT2A受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，偶聯(lián)的G蛋白主要有Gq/11蛋白和Gi/o蛋白。當Gq/11蛋白激活后，下游磷脂酶C（phospholipase C，PLC）被激活，繼而導致肌醇磷酸酯和二?；视托纬梢约癈a2+釋放。當Gi/o蛋白被激活后，一條通路是激活磷脂酶A2，促進花生四烯酸釋放；另一條通路是引起細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated ki?nase 1/2，ERK1/2）的磷酸化。

致幻劑激活PLC-肌醇磷酸酯通路的效應(yīng)較低，目前也無致幻效應(yīng)與該信號通路相關(guān)的直接證據(jù)［60］。前述致幻劑作用于5-HT2A受體敲除小鼠不產(chǎn)生甩頭行為，致幻劑DOI作用于Gαq敲除小鼠產(chǎn)生的甩頭行為只比野生型小鼠略微降低［60］。以上結(jié)果提示，致幻劑可激活Gq信號通路，但該通路應(yīng)不是介導致幻劑效應(yīng)的主要通路。

外源基因表達系統(tǒng)和小鼠實驗結(jié)果均提示，Gi/o-ERK1/2可能是介導致幻劑效應(yīng)的主要通路［61］。Karaki等［62］定量磷酸化蛋白組學結(jié)果也顯示，致幻劑和5-HT2A受體非致幻性激動劑在受體上引起不同位點的磷酸化，Gi蛋白抑制劑百日咳毒素可阻斷DOI和LSD等致幻劑引起的ERK1/2磷酸化。以上結(jié)果表明，5-HT2A受體致幻性和非致幻性激動劑均能激活Gq-PLC通路，但致幻性激動劑可特異性激活Gi/o蛋白介導的信號通路。

4 致幻劑的臨床應(yīng)用潛能

近10年來，重啟的致幻劑臨床研究非?；馃?，致幻劑用于治療各種疾病的潛能不斷被挖掘?，F(xiàn)有臨床試驗和動物實驗表明，致幻劑或可用于治療慢性疼痛、成癮、多種精神疾病和自身免疫性疾病，但目前研究樣本較少，且20世紀70年代之前的部分臨床研究設(shè)計不夠嚴謹，所以并不能得出確切結(jié)論。致幻劑的臨床應(yīng)用效應(yīng)有待進一步確證。

4.1 鎮(zhèn)痛

Castellanos等［63］總結(jié)了過去50年的研究，認為致幻劑對治療癌癥引起的疼痛、幻肢痛和叢發(fā)性頭痛等慢性疼痛有潛在治療作用。Ross［64］總結(jié)了1960-2018年的相關(guān)臨床試驗，發(fā)現(xiàn)致幻劑可快速、穩(wěn)定、持續(xù)地改善癌癥相關(guān)的心理和生存痛苦。2020年有報道稱，一名48歲女性服用含有致幻劑成分的夏威夷寶貝木玫瑰后，叢發(fā)性疼痛和伴隨的心理健康問題均成功得到緩解［65］。

4.2 治療成癮

多年的臨床試驗結(jié)果表明，經(jīng)典致幻劑相對于傳統(tǒng)毒品，具有高安全性、低致死率、幾乎不產(chǎn)生軀體依賴等特點［66］。動物實驗也表明，傳統(tǒng)致幻劑不同于可卡因、酒精和阿片等成癮性物質(zhì)，不強化動物的自身給藥行為［15-17］。因此，用致幻劑治療成癮的呼聲很高。Trope等［67］總結(jié)1959-1970年用致幻劑治療酒精成癮的英文和西班牙文文獻后，認為致幻劑具有治療酒精成癮的潛能。Winkelman［66］總結(jié)了2014年以前關(guān)于致幻劑LSD、裸蓋菇素、伊博格堿和死藤水治療成癮的臨床試驗，也認為致幻劑有可能用于治療成癮。

4.3 改善抑郁和焦慮

致幻劑臨床應(yīng)用研究最多的方向是治療抑郁和焦慮。2021年，Galvao-Coelho等［68］對已發(fā)表的有關(guān)致幻劑治療抑郁、改善情緒的論文進行薈萃（meta）分析，認為經(jīng)典致幻劑可能具有改善抑郁情緒的作用。2020年的2篇文獻提示，小劑量服用致幻劑有治療抑郁、增強幸福感的作用［69-70］。致幻劑對多種不同類型的抑郁癥均有治療潛能，如難治性抑郁癥［71］、伴隨焦慮的抑郁［72］、單向抑郁癥［73］、重度抑郁癥、疾病引起的焦慮和抑郁［73］以及進食障礙者的抑郁情緒［74］。目前，歐洲藥品管理局已批準裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的3期臨床研究［75］。

4.4 治療其他精神疾病

2004年有針對裸蓋菇素用于治療強迫癥的臨床試驗報道，受試者有9例。結(jié)果表明，裸蓋菇素可安全、迅速地緩解強迫癥癥狀［76］。2014年又報道了1例裸蓋菇素改善強迫癥癥狀的案例。2020年也有文獻報道，一患有強迫癥的男性在長期使用含有裸蓋菇素的蘑菇后，癥狀明顯減輕［77］。以上研究提示，致幻劑有治療強迫癥的潛力。

2020年，Butler等［3］系統(tǒng)分析了1954-1967年發(fā)表的致幻劑用于治療神經(jīng)功能紊亂的臨床試驗結(jié)果，總樣本量為26例，69%受試者在多維評價指標下或主觀評價下認為病情有所緩解，且多數(shù)不良反應(yīng)較輕微、短暫。提示致幻劑或許可用于治療神經(jīng)功能紊亂。

動物實驗結(jié)果表明，小劑量LSD或裸蓋菇素可促進海馬神經(jīng)發(fā)生，而大劑量則會抑制。針對抑郁癥和焦慮癥患者的試驗結(jié)果表明，僅一兩次大劑量使用致幻劑，神經(jīng)可塑性可發(fā)生持續(xù)性變化。這些研究提示，致幻劑無論是小劑量還是大劑量，均有治療早期阿爾茨海默病的作用［78］。

2016年，Dolder等［21］進行了一項致幻劑LSD對情緒和社交影響的臨床試驗，試驗采用面部感情識別任務(wù)（face emotion recognition task）和多方面共情測試（multifaceted empathy test）來分析情緒變化，采用社會價值導向測試（social value orien?tation）來分析其社會功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LSD可加強人的情感共鳴和社會性，破壞人的恐懼認知。

4.5 治療自身免疫性疾病和抗炎

Caitlin等［79］分析現(xiàn)有的致幻劑實驗結(jié)果，認為致幻劑能緩解自身免疫性疾病的癥狀，并推測其可能通過改變精神、軀體狀態(tài)、緩解慢性應(yīng)激不良反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥通路、調(diào)節(jié)免疫和腸道菌群來改善自身免疫性疾病的癥狀。2018年有報道指出，在免疫功能紊亂的動物模型上，5-HT受體激動劑具有抗炎作用［80］；該文還在動物模型和細胞水平驗證了致幻劑DOI具有抗炎作用。

5 結(jié)語

近10年來，致幻劑因其獨特的改變?nèi)祟愐庾R（包括認知、情緒和理解）的作用，被認為具有治療多種精神疾病的潛能。然而，目前尚無任何具有潛在致幻作用的藥物正式應(yīng)用于臨床，且致幻劑對人體的作用機制不甚清楚，其價值的充分發(fā)揮尚需進一步研究。

致幻劑的研究目前面臨多方面的困難。首先，致幻劑的概念不清，涉及學科復雜。近10年，國外文獻逐漸統(tǒng)一致幻劑的命名為psychedelic，但仍有部分報道將3，4-二氧甲基苯丙胺和氯胺酮等有致幻作用的化合物與致幻劑混為一談，更不用說各類新聞報道、科普文章等。致幻劑的研究背景較為復雜，不僅涉及自然科學，還涉及人文社會科學，不同學科的交匯使得致幻劑的概念更加模糊。其次，致幻劑的人體效應(yīng)數(shù)據(jù)絕大多數(shù)源于20世紀六七十年代的研究結(jié)果，這些研究普遍未設(shè)置合理的對照組，且樣本量較小，而重新進行設(shè)計嚴謹?shù)摹⒋髽颖玖康呐R床試驗研究成本較高。第三，幻覺產(chǎn)生的生物學機制目前尚不明確，致幻劑的致幻效應(yīng)無法通過分子生物學實驗評價，也無法用動物行為學模型直接獲得，這是目前阻礙致幻劑深入研究的關(guān)鍵問題。如能解決上述問題，致幻劑在精神疾病治療方面或具有更大價值。