鄒 龍，王 強(qiáng)，李 玥，楊愛明

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

奧美沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，主要用于高血壓等心血管疾病的治療。2012年，美國梅奧診所首次報(bào)道長期服用奧美沙坦后出現(xiàn)嚴(yán)重消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的一系列病例，這些病例主要表現(xiàn)為慢性腹瀉、腸道吸收不良和體重下降，組織病理學(xué)特征為十二指腸絨毛萎縮和黏膜炎癥[1]。這種疾病被稱為奧美沙坦相關(guān)腸病(olmesartan-associated enteropathy，OAE)。OAE是一種罕見的藥物不良反應(yīng)，在國內(nèi)鮮有報(bào)道。本文通過總結(jié)OAE的發(fā)病機(jī)制和臨床特征，提高臨床醫(yī)生對奧美沙坦等藥物相關(guān)性慢性腹瀉的重視，為慢性腹瀉、腸道吸收不良的鑒別診斷和治療拓寬思路。

發(fā)病機(jī)制

免疫作用OAE發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。OAE患者的臨床病理表現(xiàn)與免疫介導(dǎo)的腸病頗為相似，且在發(fā)病前奧美沙坦暴露時(shí)間一般較長，提示可能主要為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷在OAE的發(fā)病中起作用[1]。為了探索OAE的免疫學(xué)機(jī)制，Marietta等[2]對26例OAE患者在奧美沙坦停藥前后分別取得十二指腸黏膜活檢，并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)用藥期間表達(dá)白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation，CD)8的淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著高于停藥后，表達(dá)顆粒酶B的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)目也高于停藥后，而表達(dá)CD 4的淋巴細(xì)胞無差異，結(jié)合OAE患者血清免疫學(xué)檢測也多為陰性的特點(diǎn)，推測OAE并非由自身抗體致病，而主要是通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對黏膜組織造成損傷，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在用藥期間，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目較停藥后顯著上調(diào)，同時(shí)伴有白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 15和IL- 15受體在上皮細(xì)胞中過表達(dá)。IL- 15會抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對炎癥反應(yīng)的抑制作用[2- 3]。據(jù)此推測，OAE發(fā)病過程可能類似于難治性乳糜瀉，即患者無法下調(diào)由奧美沙坦誘導(dǎo)的IL- 15過表達(dá)，使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對腸黏膜的炎癥調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致CD 8陽性的T淋巴細(xì)胞殺傷了上皮細(xì)胞[4]。

OAE患者的結(jié)腸也會出現(xiàn)與小腸相類似的病理學(xué)改變[2]。將結(jié)腸上皮細(xì)胞系Caco2暴露于30 mmol/L的奧美沙坦4 h，即誘導(dǎo)了IL- 15的表達(dá)和分泌，IL- 15受體的表達(dá)也上調(diào)；另外，Caco2細(xì)胞在暴露于奧美沙坦后，其緊密連接蛋白zonulin- 1的正常表達(dá)模式也受到影響[2]。這提示奧美沙坦可能會通過破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接復(fù)合物，增加腸黏膜屏障對大分子的通透性，使免疫原性物質(zhì)進(jìn)入黏膜下層，誘發(fā)免疫反應(yīng)[5]。

非免疫作用OAE的小腸絨毛萎縮不單純與黏膜炎癥有關(guān)，免疫反應(yīng)以外的機(jī)制可能也有參與。除了奧美沙坦外，其他ARB類藥物，如替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、氯沙坦等，也會引起類似的腸病表現(xiàn)[6]。因此，血管緊張素Ⅱ受體可能在致病過程中發(fā)揮作用[7- 8]。血管緊張素Ⅱ受體主要有兩種異構(gòu)體：1型血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和2型血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)。AT1R在全胃腸道均有表達(dá)，而AT2R主要分布于十二指腸和空腸。奧美沙坦主要通過在體內(nèi)選擇性地與AT1R不可逆結(jié)合，發(fā)揮其藥理作用，是與AT1R親和作用最強(qiáng)的ARB。當(dāng)AT1R被阻滯后，AT2R在細(xì)胞膜的表達(dá)增多。血管緊張素Ⅱ與AT2R結(jié)合，上調(diào)上皮細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白Bax、GATA- 6的表達(dá)，并下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl- 2的表達(dá)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮非炎癥相關(guān)的致病作用[9]。另外，Kwon等[10]建立的大鼠OAE模型發(fā)現(xiàn)，奧美沙坦還可顯著提高由交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的腸道自發(fā)性收縮的頻率和幅度，從而引起慢性腹瀉。

遺傳易感性O(shè)AE患者人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)DQ2/DQ8陽性率高于一般人群，而且關(guān)于OAE的報(bào)道多見于歐洲，在東亞地區(qū)少見，這提示OAE的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)[1，7]。歐洲與西亞人群HLA-DQ2/DQ8陽性率超過20%，而東亞人群陽性率不足5%[11]。在法國全國性的研究隊(duì)列中，長期服用奧美沙坦組患者腸道吸收不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他ARB組(RR=2.49)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)組(RR=3.17)，其他ARB組與ACEI組之間腸道吸收不良的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。You等[13]分析韓國的全國性隊(duì)列資料卻未發(fā)現(xiàn)這一差別。表明OAE在不同人群中的發(fā)病率有所差別，可能與HLA-DQ2/DQ8陽性率的地域差異有關(guān)。

發(fā)病率與高危因素

OAE患者大多為非西班牙裔高加索人，歐美地區(qū)服用奧美沙坦的患者小腸吸收不良的住院率為5.58～12.49/(100 000人·年)[12，14]。部分OAE患者有自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病家族史，但發(fā)病者性別分布男女均等。HLA-DQ2/DQ8可能會加重患者免疫介導(dǎo)的損害[1，7，15]。Kamal等[6]總結(jié)了2018年11月前發(fā)表的ARB相關(guān)腸病的病例報(bào)告和病例系列，共有248例患者，因高血壓等原因服用ARB的人群多為中老年人，故ARB相關(guān)腸病的發(fā)病年齡在45～89歲，其中94%的病例服用的藥物是奧美沙坦[6]。OAE患者發(fā)病與奧美沙坦的暴露時(shí)間相關(guān)，其平均藥物暴露時(shí)間約為3年[1，7]。法國大規(guī)模的觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，服用奧美沙坦超過1年的患者小腸吸收不良發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于ACEI組，并隨著藥物暴露時(shí)間的延長，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高：服用奧美沙坦1～2年者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為ACEI組的3.66倍(95%CI=1.85～7.29)，超過2年者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高至10.65倍(95%CI=5.05～22.46)，而用藥不足1年者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與ACEI組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。美國一項(xiàng)納入多數(shù)據(jù)庫病例的研究也得出相似的結(jié)論[14]。

臨床表現(xiàn)

OAE患者最常見的癥狀是慢性腹瀉和體重下降，部分患者表現(xiàn)為類似脂肪瀉的小腸吸收不良。近半數(shù)患者腹瀉為突發(fā)的，每日排便次數(shù)差異較大(平均6次/d)[1]。服用奧美沙坦的患者因腸道吸收不良住院的中位時(shí)間為9 d，顯著高于其他ARB組(2 d)和ACEI組(4 d)患者，提示奧美沙坦可引起更加嚴(yán)重的小腸吸收不良[12]。OAE患者常出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括重度脫水、急性腎損傷、嚴(yán)重的低鉀血癥、代謝性酸中毒、明顯的體重下降等，部分患者需要全腸外營養(yǎng)[1，15]。也有患者由于維生素B1缺乏，出現(xiàn)Wernicke-Korsakoff綜合征表現(xiàn)[16]。其他常見的癥狀包括乏力、惡心嘔吐、腹痛、腹脹[1，7]。也有報(bào)道稱OAE患者在發(fā)生消化道癥狀的同時(shí)出現(xiàn)丘疹-紅斑樣皮損，并在停用奧美沙坦后迅速消退，提示其可能為OAE的腸外表現(xiàn)。這例患者皮膚病變的組織病理顯示為類天皰瘡樣改變或獲得性大皰表皮松解癥[17]。

實(shí)驗(yàn)室檢查

目前尚未發(fā)現(xiàn)有助于OAE診斷的特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果多用于病情評估和鑒別診斷。OAE患者最常見的異常指標(biāo)是正細(xì)胞正色素性貧血和低白蛋白血癥；由于嚴(yán)重的慢性腹瀉，患者可出現(xiàn)電解質(zhì)異常、血清肌酐升高等[1，15]。有病例報(bào)道OAE患者在消化道癥狀出現(xiàn)后合并不明原因的肝臟損傷，表現(xiàn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，在發(fā)病7個月后達(dá)到峰值(分別為324、162 U/L)，而停用奧美沙坦2個月后，轉(zhuǎn)氨酶自行恢復(fù)至正常水平[18]。

部分OAE患者C反應(yīng)蛋白輕度升高，也可能有抗核抗體陽性，偶有抗腸上皮細(xì)胞抗體陽性[15]。但用于鑒別乳糜瀉的抗麥膠蛋白抗體、抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體和肌內(nèi)膜抗體在所有OAE患者中均為陰性[1，15]。HLA-DQ分型檢測顯示，OAE患者HLA-DQ2/DQ8陽性率可達(dá)到70%～80%，明顯高于一般人群[1，7]。Rubio-Tapia等[1]研究的病例中，12例(54.5%)患者經(jīng)十二指腸液抽吸培養(yǎng)證實(shí)有小腸細(xì)菌過度生長(>105CFU/ml)，但其中10例進(jìn)行口服抗生素治療均無臨床獲益。

影像、內(nèi)鏡及組織病理檢查

無論影像還是內(nèi)鏡檢查，OAE患者的表現(xiàn)均不特異[19]。多數(shù)患者影像和內(nèi)鏡檢查可無明顯異常。部分患者影像學(xué)表現(xiàn)出小腸彌漫的水腫和腸壁增厚，以及腹腔淋巴結(jié)增大。內(nèi)鏡可觀察到小腸彌漫的絨毛萎縮或黏膜結(jié)節(jié)，部分患者可有小腸淺潰瘍，有些患者伴有嚴(yán)重的糜爛性胃炎或胃潰瘍。結(jié)腸鏡一般沒有陽性發(fā)現(xiàn)[7，20- 22]。

病理學(xué)方面尚未發(fā)現(xiàn)疾病特異性表現(xiàn)。OAE患者的十二指腸黏膜活檢大多有絨毛的完全或部分萎縮，不同程度的急性、慢性黏膜炎癥，或嗜酸性粒細(xì)胞增多。超過半數(shù)的患者有上皮內(nèi)和固有層淋巴細(xì)胞增多，增多的淋巴細(xì)胞為多克隆的CD3陽性、CD8陽性的T淋巴細(xì)胞[15]。這些表現(xiàn)與自身免疫性腸病、乳糜瀉的病理特征相似。有報(bào)道約20%的患者小腸黏膜活檢病理有上皮下膠原層增厚表現(xiàn)[19]。

OAE患者小腸以外的其他胃腸道部位也會出現(xiàn)類似的病理改變，提示奧美沙坦的致病作用可能累及整個胃腸道[1]。對患者進(jìn)行胃活檢有淋巴細(xì)胞性胃炎、膠原性胃炎的報(bào)道；結(jié)腸活檢有顯微鏡下結(jié)腸炎(包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎和膠原性結(jié)腸炎)、結(jié)腸腺隱窩上皮細(xì)胞凋亡等病理學(xué)改變[19]。

鑒別診斷

OAE主要需與其他可引起慢性腹瀉和小腸絨毛萎縮的疾病相鑒別。小腸絨毛萎縮最常見原因是乳糜瀉，其他病因包括自身免疫性腸病、炎癥性腸病、淋巴瘤、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎、膠原性腸病、小腸細(xì)菌過度生長等。其他藥物，包括抗生素、化療藥、免疫抑制劑等，也可引起小腸絨毛萎縮、吸收不良，但以O(shè)AE的癥狀最嚴(yán)重[8，23]。無論與哪種疾病進(jìn)行鑒別，首要的鑒別點(diǎn)就是患者的病史，包括用藥史、合并癥等。治療反應(yīng)也是非常重要的鑒別點(diǎn)。OAE在停用奧美沙坦后很快就會出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)的跡象，但對無麩質(zhì)飲食，抗生素治療效果不明顯。因此，對于有奧美沙坦用藥史的慢性腹瀉患者，在開始其他治療前，先停用奧美沙坦并觀察臨床表現(xiàn)，對鑒別診斷有著重要的提示意義。血清抗體和HLA分型有助于乳糜瀉、自身免疫性腸病等疾病的診斷。病理表現(xiàn)也有一定的鑒別作用。如果小腸黏膜沒有上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，或有上皮下膠原層增厚表現(xiàn)，則乳糜瀉可能性?。籓AE與自身免疫性腸病之間通過組織學(xué)鑒別較為困難，但如果有上皮下膠原層增厚，則更傾向于OAE；上皮下膠原層增厚通常也不支持小腸細(xì)菌過度生長；如果有肉芽腫，則需考慮克羅恩病或感染性疾病[7，19，24]。

治療及預(yù)后

OAE患者在診斷前往往已接受其他腸病的相關(guān)治療，最常見的為針對乳糜瀉和自身免疫性腸病的治療方案，如無麩質(zhì)飲食、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。單純無麩質(zhì)飲食不能有效控制OAE患者的癥狀。95%的OAE患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療后，癥狀可有部分改善[1，7]。在考慮OAE的診斷并停用奧美沙坦后，所有患者均可觀察到臨床反應(yīng)，短至幾天內(nèi)癥狀即可明顯好轉(zhuǎn)；97.4%的患者無需應(yīng)用其他藥物，但也有患者停藥后癥狀僅部分改善，需要加用糖皮質(zhì)激素后方能完全緩解[6，25]。停用奧美沙坦后復(fù)查十二指腸活檢者，組織學(xué)均明顯改善或達(dá)到完全緩解，平均停藥時(shí)間為242.3 d(54～707 d)；重復(fù)胃活檢者也表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性胃炎或膠原性胃炎的緩解[1]。Marthey等[15]回顧性總結(jié)了OAE患者在確診前的病歷，發(fā)現(xiàn)因低血壓等緣故偶然中斷奧美沙坦者，90%在停藥后臨床癥狀改善，隨后再次接受奧美沙坦治療，癥狀均有復(fù)發(fā)。

總 結(jié)

長期服用奧美沙坦的患者若出現(xiàn)慢性腹瀉、小腸吸收不良和體重下降，十二指腸活檢病理表現(xiàn)出絨毛萎縮，伴或不伴有黏膜炎癥，需考慮患有OAE的可能性。OAE在停用奧美沙坦后，癥狀和組織學(xué)改變均可得到明顯改善。雖然OAE需要在排除其他腸病后方可診斷，但是該病通過更換降壓藥即能得到有效治療，在確定診斷前也可嘗試干預(yù)。OAE是奧美沙坦罕見的不良反應(yīng)，但容易誤診，病情嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致不良后果，不容忽視。臨床上一旦意識到此病，通過停藥就可以簡單、安全地進(jìn)行治療和驗(yàn)證。對OAE的認(rèn)識可以幫助臨床醫(yī)生重視藥物相關(guān)性腸病，對不明原因慢性腹瀉的患者應(yīng)注意詢問用藥史，避免對該類疾病的錯誤診斷或過度治療。