任 爽， 劉妍彤， 張 杰

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽 110001)

當(dāng)前越來越多針對(duì)中醫(yī)病因?qū)W的研究，更多傾向于尋找出病因?qū)W的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，即找出可以用來闡明病邪致病核心內(nèi)涵的共性指標(biāo)。隨著對(duì)痰濕研究的逐步深入，很多學(xué)者運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法探討痰濕的病理本質(zhì)，認(rèn)為痰濕與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多種疾病相關(guān)[1-3]。臨床上濕邪、痰邪同時(shí)易兼夾熱邪，出現(xiàn)濕熱、痰熱等，故對(duì)兼夾證候發(fā)病機(jī)制的探討在臨床亦很常見。本文探討痰濕現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，主要包括生物學(xué)基礎(chǔ)、病理學(xué)特征以及在分子生物學(xué)上的具體體現(xiàn)，基于痰濕的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，提出痰濕相關(guān)性疾病“異病同治”的觀點(diǎn)，量化痰濕檢測(cè)指標(biāo)，為痰濕致病機(jī)制提供有力依據(jù)，同時(shí)提示對(duì)痰濕相關(guān)疾病的治療應(yīng)從整體觀入手，不應(yīng)局限在一臟一腑。

1 “痰濕”的性質(zhì)及致病特征

痰與濕類同名異皆屬陰邪，是人體臟腑氣血失和、水濕津液代謝失常、聚集而成的病理產(chǎn)物。水濕停積，濕聚為痰，痰濕內(nèi)盛，同時(shí)痰濕又稱為一種新的致病因素，以重、濁、黏、滯為主要特征。從病因病機(jī)來看，外感六淫，內(nèi)生五邪，飲食不節(jié)，起居失常，乃至水濕瘀血等，皆可直接或間接地成為痰濕內(nèi)生的使動(dòng)因素?！峨s病源流犀燭·痰飲源流》針對(duì)痰飲致病所言：“人身非痰不能滋潤(rùn)也。而其為物，則流動(dòng)不測(cè)，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有。[4]”痰之所動(dòng)，臟腑失養(yǎng)，氣血失和，氣機(jī)升降失調(diào)，致新陳代謝失常，而使虛者更虛、實(shí)者更實(shí)，濕邪常與痰邪兼夾存在，黏滯不暢，相互作用，導(dǎo)致多種病證的發(fā)生發(fā)展，故痰濕致病具有病因兼夾、病機(jī)復(fù)雜、致病廣泛、證型不一等特點(diǎn)。

2 “痰濕”產(chǎn)生的生物學(xué)基礎(chǔ)

痰濕作為津液代謝異常產(chǎn)生的病理物質(zhì)，主要責(zé)之于脾運(yùn)化不利、肺宣發(fā)肅降失常、腎蒸騰氣化減弱及三焦布散功能失常，但與脾的關(guān)系最為密切?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”，蓋脾主濕，濕動(dòng)則為痰；脾虛水液不運(yùn)，水津失布，或脾虛濕邪壅盛，阻滯氣機(jī)，水谷津液不歸正化，內(nèi)濕蓄積，或濕停成飲，或濕聚成痰。故在治療中應(yīng)以健脾利濕、開宣肺氣、溫腎助陽化氣為法，同時(shí)注重疏肝以調(diào)暢氣機(jī)，恢復(fù)津液的正常輸布則痰濕自消。并以治脾為主，脾性喜燥惡濕，實(shí)脾土，燥脾濕，治其本。目前已有研究證實(shí)，脾臟通過發(fā)揮“運(yùn)化”作用調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)軸，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能中的監(jiān)督作用，且與血脂異常、炎性反應(yīng)、纖溶凝血功能異常及關(guān)系密切[5]，提示進(jìn)一步探討痰濕相關(guān)性疾病分子機(jī)制的方向。

3 “痰濕”相關(guān)疾病的病理學(xué)特征

目前認(rèn)為痰濕是多疾病發(fā)生發(fā)展的病理關(guān)鍵，其致病機(jī)制主要包括以下內(nèi)容。

3.1 與水液代謝相關(guān)

痰與濕均為陰邪，易損傷陽氣、阻遏氣機(jī)，影響肺、脾、腎三臟，導(dǎo)致水液代謝異常。研究顯示，機(jī)體中與水液代謝相關(guān)的調(diào)控蛋白以及基因表達(dá)異常，可能是痰濕引起水液代謝功能障礙的分子機(jī)制。其中痰濕導(dǎo)致的水液代謝失調(diào)與水通道蛋白(aquaporin，AQP)關(guān)系最為密切。AQP4基因敲除會(huì)導(dǎo)致對(duì)水分的吸收功能下降，在糞便中可以檢測(cè)出水分的增多，由此推測(cè)AQP功能障礙可能是痰濕致水液代謝異常的機(jī)制之一[6]。研究顯示，通過調(diào)節(jié)AQP4可經(jīng)心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)途徑調(diào)控水液代謝，發(fā)揮健脾祛濕的作用[7]?，F(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)分析，脾主運(yùn)化痰濕主要是通過干預(yù)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶(ERK)/p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)水通道蛋白的調(diào)節(jié)[8]。李姿慧實(shí)驗(yàn)研究[9]發(fā)現(xiàn)，脾虛濕困型大鼠結(jié)腸黏膜上，水通道蛋白3、4呈低表達(dá)狀態(tài)，被認(rèn)為是痰濕狀態(tài)下機(jī)體對(duì)水液代謝整體調(diào)節(jié)的局部表現(xiàn)。

3.2 與炎癥相關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，痰濕與肺泡巨噬細(xì)胞黏附分子等炎性因子水平變化相關(guān)[10]。炎癥相關(guān)基因的異常表達(dá)均提示，痰濕質(zhì)人體處于慢性低度炎癥的狀態(tài)，且與核心炎癥信號(hào)通路被激活相關(guān)[11]。冠心病痰濁證可表現(xiàn)為血漿高敏C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Interleukin 6，IL-6)等炎癥指標(biāo)含量特異性改變，提示冠心病患者體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)，且慢性炎癥反應(yīng)與脈道內(nèi)痰濁逐漸積累具有相關(guān)性[12]。黃成寶[13]從特性、黏附分子表達(dá)異常、血清水平、化痰藥對(duì)黏附分子表達(dá)的調(diào)控作用方面，說明痰濕與黏附分子具有相關(guān)性。黏附分子可參與介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、信號(hào)傳導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等一系列病理生理過程，其特性與痰濕性質(zhì)黏滯、遍布周身、致病廣泛的特性相似，由此可以推測(cè)黏附分子可能是痰濕致病的微觀指標(biāo)之一。

3.3 與血脂代謝相關(guān)

目前認(rèn)為，血脂屬于中醫(yī)學(xué)“膏脂”范疇，痰濕的產(chǎn)生與血脂異常關(guān)系密切。平素飲食不節(jié)、嗜食肥甘之人脾氣易損，氣運(yùn)無力，化生乏源，津液不歸正化，聚而為痰濕，清濁混淆則發(fā)為異常膏脂[14]?，F(xiàn)代研究提示，在痰濕人群的血脂檢測(cè)中，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等血脂指標(biāo)均有不同程度升高，高密度脂蛋白則呈現(xiàn)相反的變化趨勢(shì)[15，16]，進(jìn)一步驗(yàn)證兩者的相關(guān)性。除對(duì)血脂的調(diào)控作用外，痰濕體質(zhì)的患者血氧飽和度較低，與血糖和胰島素呈較明顯的相關(guān)性，易呈現(xiàn)典型的嗜睡、肥胖等表現(xiàn)[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，痰濕證組大鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量明顯減少。SOD是重要的過氧化物分解酶，MDA為脂質(zhì)過氧化的終末產(chǎn)物，兩者水平反映組織中存在脂質(zhì)過度代謝[18]。由此可見，痰濕致病過程是一種綜合病理反應(yīng)，通過一系列反應(yīng)誘發(fā)脂質(zhì)過氧化。

3.4 與物質(zhì)能量代謝相關(guān)

脾失健運(yùn)，水谷運(yùn)化失調(diào)，物質(zhì)代謝異常，水谷精微不能通過氣化作用化生為精氣以布散營(yíng)養(yǎng)全身，脾失健運(yùn)、濕聚痰生成為致病因素，阻礙了物質(zhì)間轉(zhuǎn)化及物質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量的過程。腺苷單磷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)是一種對(duì)機(jī)體物質(zhì)、能量代謝平衡起中樞調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)激酶[19]，其介導(dǎo)的環(huán)腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)-Gp通路是物質(zhì)能量代謝的主要通路之一。研究顯示，脾虛痰濁證大鼠的調(diào)控作用即是通過介導(dǎo)cAMP/PKA-Gp信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而對(duì)物質(zhì)能量代謝進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)節(jié)作用[20]。王巍證實(shí)“痰濁證”巴馬小型豬心肌組織中，LKB1基因/蛋白激酶(AMPK)通路上AMPK等多個(gè)分子表達(dá)受到抑制，存在物質(zhì)利用及能量生成障礙[21]，為中醫(yī)“痰濁證”在分子水平的體現(xiàn)。

3.5 與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)

對(duì)于痰濕致病纏綿難愈的特點(diǎn)，可從免疫角度闡述探討。研究顯示，濕邪患者存在著免疫功能異常，具體表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群異常，CD3+、CD4+細(xì)胞顯著降低，而CD8+細(xì)胞升高，CD4+/CD8+比例下降，T細(xì)胞免疫功能降低,免疫抑制[22]。T細(xì)胞受體(tcellreceptor,TCR)是介導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別的分子，研究顯示內(nèi)濕外濕模型組TCRVβ8和TCRVβ18均降低，提示痰濕與TCR相關(guān)[23]。機(jī)體的免疫功能是維持生命活動(dòng)、對(duì)抗病原微生物入侵的主要屏障，與中醫(yī)學(xué)正氣御體防外作用機(jī)理相一致。由此推測(cè)，T細(xì)胞免疫機(jī)制的異?？赡苁菨裥袄ё桕枤獾膬?nèi)在調(diào)控機(jī)制之一。

4 “痰濕”分子生物信息學(xué)的體現(xiàn)

中醫(yī)辨證施治體現(xiàn)著整體思維，系統(tǒng)生物學(xué)能夠從生物學(xué)角度認(rèn)識(shí)證型的本質(zhì)，具有動(dòng)態(tài)、整體、層次及整合等特點(diǎn)，契合中醫(yī)認(rèn)識(shí)和診治疾病的思維[24，25]。以代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)為代表的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)由還原論思維走向整體思維，可從分子層面揭示“痰濕”的微觀基礎(chǔ)。

4.1 代謝組學(xué)的研究

研究顯示，基于代謝組學(xué)多囊卵巢綜合征(PCOS)痰濕證的生物標(biāo)記物包括1-甲基組氨酸、檸檬酸、低密度脂蛋白L1、脂質(zhì)L6降低，脂質(zhì)L7、乳酸等，其代謝組學(xué)變化提示，PCOS痰濕證患者體內(nèi)存在三羧酸循環(huán)障礙，糖代謝緩慢，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)[26]。缺血性中風(fēng)(IS)痰濕證患者生物標(biāo)志物可以概括分為氨基酸代謝產(chǎn)物、能量代謝產(chǎn)物、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，揭示其對(duì)應(yīng)代謝過程紊亂，且與血腦屏障破壞、糖代謝、三羧酸循環(huán)、脂肪酸β氧化等環(huán)節(jié)密切相關(guān)[27]。楊宇峰通過代謝組學(xué)技術(shù)尋找代謝綜合征痰濕證模型的潛在生物標(biāo)志物，并通過生物信息挖掘技術(shù)進(jìn)行通路篩選，結(jié)果證實(shí)其痰濕證模型存在氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、碳水化合物代謝等物質(zhì)能量代謝的異常，提示代謝組學(xué)研究方法有助于揭示代謝綜合征中醫(yī)證候的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)[28]。

4.2 基因?qū)W的研究

楊海燕采用MeDIP-seq測(cè)序方法，分析肥胖痰濕證模型大鼠脂肪組織基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，顯示肥胖痰濕證形成過程中確實(shí)存在著脂肪組織代謝相關(guān)的甲基化狀態(tài)改變，其中19個(gè)啟動(dòng)子呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，36個(gè)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，涉及眾多的物質(zhì)能量代謝過程。溫膽湯干預(yù)肥胖痰濕證后，與肥胖痰濕證有關(guān)的啟動(dòng)子甲基化差異基有7條，即B4galt7、Elof1、Iws1、Kynu、Sc5d、Mutyh、Tgif2[29]。Wu等進(jìn)行了一項(xiàng)遺傳學(xué)研究，以評(píng)估代謝基因的遺傳變異與構(gòu)成之間的關(guān)聯(lián)，包括PPARD、PPARG和APM1。根據(jù)23個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)基因分型，將中國(guó)漢族233個(gè)個(gè)體分為正常、陽虛、陰虛、痰濕4組。痰濕型PPARG的Hap25、PPARG的Hap14與正常人比較，差異有顯著性，提示可能是群體相關(guān)的單倍型[30]。

4.3 蛋白組學(xué)研究

姜月華[31]基于蛋白質(zhì)組學(xué)探討痰濕壅盛高血壓大鼠蛋白的差異表達(dá)，并對(duì)差異蛋白進(jìn)行功能分析，根據(jù)主要差異蛋白富集結(jié)果，蛋白點(diǎn)E14、E22、E43、E51、E56、E87等與細(xì)胞骨架相關(guān)，其趨勢(shì)提示細(xì)胞骨架被降解；SH3G2(E35)與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能相關(guān)，提示神經(jīng)元缺血缺氧；NDUAA(E42)與能量代謝相關(guān)；E2N(E99)、鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G(F35)、乙二醛酶結(jié)構(gòu)域蛋白4(F40)與應(yīng)激相關(guān)，HINT1(E104)與腫瘤相關(guān)。唐瑩[32]通過蛋白質(zhì)的分析技術(shù)，得到7個(gè)與肺癌痰濕證的相關(guān)蛋白。分子功能分析提示，肺癌脾虛痰濕證的差異蛋白功能主要為結(jié)合組蛋白，結(jié)構(gòu)分子、運(yùn)輸和連接酶活性，參與生物學(xué)過程包括細(xì)胞生長(zhǎng)、通訊、運(yùn)輸、細(xì)胞免疫以及信號(hào)傳導(dǎo)；富集分析提示，參與的生物學(xué)途徑包括鞘磷脂代謝、脂質(zhì)和脂蛋白的代謝、高密度脂蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等脂代謝反應(yīng)，提示肺癌脾虛痰濕證可能與機(jī)體的免疫反應(yīng)及代謝有關(guān)。

因此依據(jù)代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)思維加深對(duì)“痰濕”內(nèi)涵的科學(xué)研究，將多組學(xué)下代謝產(chǎn)物作為診斷“痰濕”的客觀性指標(biāo)，將“痰濕”狀態(tài)下的物質(zhì)表達(dá)更直觀地展現(xiàn)出來，進(jìn)一步揭示“痰濕”相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制。

5 探討“痰濕”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的意義

5.1 對(duì)豐富中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵具有重要意義

基于中醫(yī)病機(jī)學(xué)分析，痰濕是多種疾病的病變基礎(chǔ)及主要病因病機(jī)，具有病理產(chǎn)物與致病因素的雙重屬性，影響著疾病的形成與發(fā)展。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，探究痰濕相關(guān)疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)、病理學(xué)特征以及分子層面的生物信息學(xué)體現(xiàn)，可從微觀角度揭示痰濕致病的機(jī)制，有利于拓展其內(nèi)涵，將中醫(yī)理論中“痰濕”這一抽象概念直觀化、具體化和實(shí)質(zhì)化。

5.2 基于“痰濕”病理生理學(xué)基礎(chǔ)的異病同治

由上文可知，痰濕致病的作用機(jī)制是神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、血液、炎癥網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)系統(tǒng)發(fā)生識(shí)別和反應(yīng)的共同化學(xué)信號(hào)分子與受體被有機(jī)地整合，是各個(gè)系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，因此對(duì)于痰濕相關(guān)性疾病的治療應(yīng)注重整體調(diào)控，通過調(diào)節(jié)水液代謝、脂質(zhì)代謝、降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)能量代謝、調(diào)節(jié)免疫等多個(gè)方面對(duì)于不同的疾病起到治療作用，進(jìn)一步詮釋中醫(yī)“異病同治”的理論內(nèi)涵。

5.3 形成“痰濕”相關(guān)疾病的診療模式

痰濕與多種復(fù)雜疾病有關(guān)，且從痰濕出發(fā)可獲得較好療效，體現(xiàn)了中醫(yī)在整體觀念指導(dǎo)下，辨體-辨病-辨證相結(jié)合的“三位一體”診療模式。痰濕患者表現(xiàn)于外的宏觀證候與微觀的病理基礎(chǔ)，是導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在疾病的治療方面，除了從宏觀上調(diào)節(jié)臟腑功能、平衡機(jī)體陰陽外，還蘊(yùn)含著緩解微觀損傷的另一層意義，其中包括疾病狀態(tài)下的病理學(xué)基礎(chǔ)以及分子層面的生物信息學(xué)，因此將現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)引入中醫(yī)證候?qū)W的研究之中，一方面可以豐富中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)涵，另一方面可以促進(jìn)中西醫(yī)的有效結(jié)合，促進(jìn)中醫(yī)的現(xiàn)代化、國(guó)際化。

綜上所述，痰濕是多種疾病發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，病理學(xué)表現(xiàn)為水液代謝異常、脂質(zhì)代謝異常、物質(zhì)能量代謝異常、炎癥反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)異常，涉及神經(jīng)、免疫等多個(gè)系統(tǒng)，與現(xiàn)代生物信息學(xué)中的蛋白質(zhì)、糖、脂質(zhì)這三大物質(zhì)代謝及基因組學(xué)相關(guān)，其代謝產(chǎn)物等可作為診斷痰濕證的客觀化指標(biāo)，這對(duì)于系統(tǒng)分析痰濕致病的發(fā)病機(jī)制有重要的指導(dǎo)作用。通過對(duì)機(jī)制網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)控，進(jìn)而對(duì)“痰濕”相關(guān)疾病發(fā)揮干預(yù)作用，最終形成“痰濕”狀態(tài)下的診療模式。