張倩雨，肖莉，彭艷霜，劉英

（川北醫(yī)學院 口腔醫(yī)學系，四川 南充637000）

腫瘤相關性炎癥在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關重要的作用[1-7]，并被稱為惡性腫瘤的第七大生物學特征[8]。慢性炎癥一方面主要通過調(diào)控NF-κB-IL-6-STAT 信號通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、遷移和侵襲的過程中發(fā)揮著重要的作用[9-11]；另一方面，其可招募免疫細胞和炎癥細胞到腫瘤組織，隨著腫瘤的進展，這些細胞由抑制和免疫監(jiān)視的作用逐步演變?yōu)榇龠M腫瘤細胞增殖的作用[12]。慢性炎癥還可通過增加DNA 損傷率，破壞DNA 修復機制，導致基因的不穩(wěn)定性和產(chǎn)生突變[13]。

口腔癌癥的發(fā)病率比較高，居于全身惡性腫瘤發(fā)病率的第6 位，其中90%為口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）[14]，預后較差，但目前其發(fā)病機制尚未明確?？谇蛔鳛橐粋€有700多種微生物定植的微環(huán)境，長期處于有致病菌的炎癥環(huán)境狀態(tài)下，炎癥小體與口腔疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[15-16]。NLRP3 炎癥小體作為核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（NLRs）家族中的核心蛋白，是機體固有免疫系統(tǒng)的一員，其異常激活與各種慢性炎癥、線粒體疾病及腫瘤都有一定的聯(lián)系[17-18]。現(xiàn)有研究表明，NLRP3 炎癥小體與人體內(nèi)不同腫瘤的進展過程密切相關[19-24]，其活化后可以促進肺癌A549 細胞的增殖和遷移[24]；但與非癌性肝組織相比，其在肝癌組織中的表達卻明顯降低，且其表達量與肝癌的病理類型及分期相關[25]。

1 NLRP3炎癥小體的組成與激活

NLRP3 炎癥小體由NLRs 家族成員NLRP3、接頭蛋白ASC 和效應蛋白Caspase-1 組成，其激活與孔隙的形成、K+的流出、溶酶體的不穩(wěn)定及破裂和線粒體活性氧的產(chǎn)生等分子機制有關[18]，且在轉錄與逆轉錄水平方面都有一定的調(diào)節(jié)作用。其激活需要2 種信號，第一信號通過TLR/NF-κB 信號通路上調(diào)NLRP3 炎癥小體的表達；第二信號由來源于病菌、大量的穿孔素、ATP、粒子的結晶和集聚等的病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）轉換而來，在受到危險信號刺激時，NLRP3 的LRR 域與ASC 的PYD 域相互作用，通過ASC 招募pro-Caspase-1，產(chǎn)生Caspase-1 的活化和級聯(lián)放大反應，進而使pro-IL-1β 和pro-IL-18分泌為成熟的IL-1β 和IL-18，并在一定的情況下通過自我催化和激活誘導細胞凋亡[17-18，26-27]。此外，在NLRP3 炎癥小體的非典型活化途徑中，革蘭陰性菌的胞內(nèi)脂多糖通過觸發(fā)Caspase-11，進而活化NLRP3 炎癥小體，誘導細胞焦亡[28-30]。

2 NLRP3 炎癥小體在OSCC 發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 NLRP3炎癥小體在OSCC中的作用

相關研究表明，NLRP3 炎癥小體在OSCC 中的表達顯著升高[31-36]，且其表達量與腫瘤分期、淋巴結轉移情況有關[31]，但與HPV 感染無明顯相關性[35]；NLRP3 的激活促進OSCC 細胞的增殖、遷移和侵襲[31]以及OSCC 的形成[32]。有學者認為該炎癥小體通過NLRP3 炎癥小體/IL-1β 信號通路促進抗腫瘤免疫反應[34-35]，從而在OSCC 中發(fā)揮關鍵的作用。為進一步探究NLRP3 炎癥小體在OSCC 中的相關作用機制，BAE 等[33]針對嘌呤能受體P2X7（P2X7R）與NLRP3 炎癥小體在OSCC 發(fā)生、發(fā)展過程中的相互作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)ATP 分子引發(fā)激活NLRP3炎癥小體后，P2X7R 作為一個細胞毒性通道，兩者的高表達共同激活NLRP3 炎癥小體信號通路，促進了OSCC 的發(fā)生和發(fā)展，且兩者的高表達與OSCC患者的預后相關； 而FENG 等[36]研究表明microRNA-22 在OSCC 中表達降低，且與NLRP3 的表達呈負相關，認為microRNA-22 可能通過靶向NLRP3 炎癥小體在OSCC 中發(fā)揮抑制作用，為OSCC的靶向治療提供了新的思路。

接頭蛋白ASC 作為NLRP3 炎癥小體的組成部分，在OSCC 的進展過程中尤為關鍵，但目前對ASC 在OSCC 中的作用尚有爭論。WU 等[37]首次報道ASC 參與OSCC 的轉移，研究發(fā)現(xiàn)，ASC 同NLRP3、Caspase-1 和IL-1β 在OSCC 組織中表達均顯著升高，且ASC 的高表達與腫瘤分期、淋巴結分期、腫瘤深度等顯著相關，其高表達也可作為OSCC 患者預后不良的標志。然而SHIMANE 等[38]卻認為雖然ASC 表達與臨床腫瘤分期、侵襲方式等均有顯著相關性，但其可能在OSCC 細胞分化和凋亡中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，誘導細胞凋亡，抑制OSCC 細胞的存活，因此ASC 的低表達與OSCC 的預后不良有關。因此，對于ASC 在OSCC 發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用及其機制，還需進一步探索研究。

2.2 NLRP3 炎癥小體激活IL-1β、IL-18 在OSCC中的作用

NLRP3 炎癥小體激活后，其下游的pro-IL-1β和pro-IL-18 分泌為成熟的IL-1β 和IL-18[18]，因此，通過發(fā)現(xiàn)IL-1β 或IL-18 對OSCC 的作用，可以間接探究NLRP3 炎癥小體/IL-1β 或NLRP3 炎癥小體/IL-18 信號通路在其中的作用機制。

相關研究證實，OSCC 中IL-1β 表達升高，促進了OSCC 細胞的發(fā)生和發(fā)展，但其研究的作用機制不同，CHEN 等[39]發(fā)現(xiàn)，IL-1β 可以通過上調(diào)Grx1的表達，協(xié)調(diào)OSCC 細胞內(nèi)活性氧的水平，從而參與OSCC 細胞的侵襲與遷移；WU 等[40]認為，腫瘤來源的IL-1β 通過增強基質糖酵解、誘導腫瘤間質轉化過程中的單向乳酸流動，從而促進OSCC 細胞的增殖；而LEE 等[41]學者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過煙草和檳榔相關的致癌物刺激后，OSCC 中IL-1β 的分泌增加，引起Akt 信號通路的失調(diào)，從而使IL-6、IL-8和生長調(diào)節(jié)致癌基因α 分泌增加，并通過上皮間充質轉化促進了OSCC 的侵襲與發(fā)展。

唾液作為OSCC 生活的外部環(huán)境，腫瘤細胞分泌的某些可溶性蛋白直接進入唾液中，因此，檢測唾液中OSCC 標志物含量可能比檢測血清更敏感、更具有特異性[42-43]。唾液也因其易獲得、無創(chuàng)性、患者易于接受、可反復采集及便于保存等優(yōu)勢，使尋找唾液中OSCC 的標志物成為研究熱點。在KAMATANI 等[44]的研究中發(fā)現(xiàn)，OSCC 患者靜息唾液中術前、術后的IL-1β 含量變化有顯著差異，這提示OSCC 患者唾液中IL-1β 含量的變化可用來早期預測和診斷OSCC。

LI 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18 的過表達可以通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路促進腫瘤細胞上皮間充質轉化，誘導OSCC 細胞的侵襲和轉移；也可通過激活糖原合成激酶3β 信號通路降低舌鱗癌細胞的存活率，誘導細胞凋亡[46]。

2.3 NLRP3 炎癥小體在OSCC 化療中的作用及影響

5-氟尿嘧啶是目前治療OSCC 最常用、最有效的藥物之一。但由于5-氟尿嘧啶的持續(xù)給藥，使腫瘤細胞對其產(chǎn)生耐藥性，明顯減弱了該藥對OSCC 的治療效果，因此，探究OSCC 細胞耐藥性的分子機制，有助于改善并制定更有效的治療方案。有研究表明，經(jīng)5-氟尿嘧啶治療后，細胞內(nèi)活性氧可以激活OSCC 細胞中NLRP3 炎癥小體并使其表達增加，而NLRP3 炎癥小體的高表達與經(jīng)5-氟尿嘧啶治療后OSCC 患者的臨床預后不良有關，反之，NLRP3 炎癥小體的表達量減少可以增強5-氟尿嘧啶在體內(nèi)的抗腫瘤作用[47]。因此，在5-氟尿嘧啶治療OSCC 的過程中，可以考慮阻斷ROS/NLRP3 炎癥小體/IL-1β 通路，從而提高5-氟尿嘧啶的療效。

2.4 NLRP3炎癥小體在OSCC放化療后黏膜炎中的作用

OSCC 的預后較差，5年生存率僅有50%，但目前其治療以手術為主，輔以放化療，因此，防治OSCC 患者術后并發(fā)癥可以提高患者生活質量，減輕患者痛苦?？谇火つぱ资且环N較為常見的放療或化療后的急性副作用性疾病，其損傷正常組織而形成深層黏膜潰瘍，引起患者極度不適，但目前尚無有效的治療方法[48]。ORTIZ 等[49]針對NLRP3 炎癥小體對口腔黏膜炎的作用進行了研究，并評估了褪黑素對該疾病的作用。該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體氧化應激、生物能量損傷及NLRP3 炎癥小體的活化參與了放射治療后口腔黏膜炎的發(fā)生、發(fā)展，褪黑激素凝膠可以保護線粒體免受輻射損傷，弱化了NF-κB/NLRP3 炎癥小體信號通路的激活，應用褪黑激素凝膠可以恢復舌內(nèi)褪黑激素的生理水平，防止黏膜破裂和潰瘍形成。提示OSCC患者放射治療后可局部應用褪黑素，預防口腔黏膜炎的發(fā)生。

3 結語

綜上所述，NLRP3 炎癥小體在OSCC 的發(fā)生發(fā)展、藥物治療及放化療術后反應中均起著重要作用，但其更深入的作用機制、信號通路有待進一步研究。同時，NLRP3 炎癥小體在OSCC 患者中表達量的變化是否可作為早預測、早診斷OSCC 的生物學指標，仍需要更多的基礎和臨床研究進一步證實。