高琦雯 倪苗苗 馬肖 孟琳 周憲春 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

乳腺癌(BC)新發(fā)病例數(shù)量大，位居我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病首位，死亡病例數(shù)多，位居我國(guó)女性惡性腫瘤患者死亡總數(shù)的第5位〔1〕。而三陰性乳腺癌(TNBC)在多種BC亞型中，以3種特征性受體表達(dá)陰性的特點(diǎn)成為惡性程度最高的亞型。3種特征性受體即雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)2。我國(guó)女性TNBC患者數(shù)占總體BC患者總數(shù)的12%～20%〔2〕。以往認(rèn)為BC是“冷腫瘤”，近期研究發(fā)現(xiàn)，相較于其他亞型，TNBC的腫瘤微環(huán)境(TME)中存在更多腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)、程序性死亡配體(PD-L)1表達(dá)水平更高，腫瘤細(xì)胞表面有更多由非同義突變產(chǎn)生且能引起特異性免疫殺傷作用的新抗原。提示相比于其他BC亞型，TNBC從免疫治療獲益的可能性更大。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是現(xiàn)今免疫療法中應(yīng)用最成功的藥物，其作用機(jī)制是通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)，降低免疫抑制信號(hào)的傳遞，提高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)的細(xì)胞毒性及增殖能力。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原(CTLA)-4、程序性死亡受體(PD)-1及程序性死亡配體(PD-L)1。對(duì)應(yīng)的ICIs分別有抗PD-1單克隆抗體(Pembrolizumab，Nivolumab)、抗PD-L1單克隆抗體(Atezolizumab，Durvalumab，Avelumab)、抗CTLA-4單克隆抗體(Ipilimumab)。本文對(duì)ICIs在TNBC治療上的應(yīng)用及局限性進(jìn)行綜述。

1 ICIs相關(guān)治療方案

1.1ICIs單藥方案 一項(xiàng)研究4種常見(jiàn)的CTLA-4基因多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示，CTLA-4多態(tài)性與亞洲人群的乳腺癌易感性顯著相關(guān)，并且不同的基因位點(diǎn)對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響有差異〔3〕。CTLA-4抑制劑較常見(jiàn)于聯(lián)合PD-1抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌。一項(xiàng)納入了23例高?？汕谐暮谏亓龌颊叩碾S機(jī)2期研究(NCT02519322)，即新輔助藥物Nivolumab治療對(duì)比Ipilimumab與Nivolumab聯(lián)合治療的研究結(jié)果顯示Ipilimumab與Nivolumab的聯(lián)合治療產(chǎn)生更高的緩解率〔RECIST客觀反應(yīng)率(ORR)73%，病理完全緩解率(pCR)45%〕，但同時(shí)有明顯的毒性反應(yīng)(73%的3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng))，而Nivolumab單藥治療組獲得了中等的緩解率(ORR 25%，pCR 25%)，并且毒性反應(yīng)發(fā)生率低(8%的3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng))。單藥治療黑色素瘤可產(chǎn)生較好的持久應(yīng)答，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，參與試驗(yàn)的人群中22%的患者總生存時(shí)間(OS)達(dá)到3年，并且持續(xù)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)10年〔4，5〕。然而，未經(jīng)選擇的PD-L1陽(yáng)性初治TNBC患者中，單藥應(yīng)答率為5%～23%。初始Ⅰb期KEYNOTE-012(NCT01848834)試驗(yàn)表明使用PD-1阻斷劑Pembrolizumab預(yù)治療和PD-L1陽(yáng)性初治TNBC患者后，ORR提升到18.5%〔6〕。但隨后的大型Ⅱ期KEYNOTE-086A(NCT02447003)研究表明未經(jīng)選擇的170例PD-L1陽(yáng)性預(yù)治療的腫瘤患者ORR為5.3%。此外，在另一項(xiàng)納入84例患者的KEYNOTE-086B(NCT02447003)研究中ORR為21.4%，提示包含ICIs的一線(xiàn)治療在發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者治療方面效果更佳〔7〕。在一項(xiàng)Avelumab治療58例晚期TNBC患者的JAVELIN(NCT01772004)研究中，研究結(jié)果顯示ORR為5.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.9個(gè)月(95%CI為5.7～6.9)，中位OS為9.2個(gè)月。在一項(xiàng)Atezolizumab治療115例晚期TNBC患者的研究(NCT01375842)中，結(jié)果顯示ORR為10%，中位PFS為1.4個(gè)月(95%CI為1.3～1.6)，且中位OS為8.9個(gè)月(95%CI為7.0～12.6)。在一項(xiàng)對(duì)mTNBC患者進(jìn)行預(yù)治療的Ⅲ期KEYNOTE-119(NCT02555657)研究中，結(jié)果顯示ORR和PFS沒(méi)有顯著提高，單藥Pembrolizumab治療對(duì)比化療的研究結(jié)果顯示，使用Pembrolizumab治療PD-L1高表達(dá)患者，結(jié)果顯示了更高的獲益趨勢(shì)，但OS仍未見(jiàn)有顯著提高〔8〕。在一項(xiàng)Ⅰb期 JAVELIN(NCT01772004)試驗(yàn)中使用Avelumab預(yù)治療58例mTNBC患者，其ORR為5.2%〔9〕。另一項(xiàng)Ⅰ期(NCT01375842)研究中，使用Atezolizumab預(yù)治療115例mTNBC患者，結(jié)果顯示ORR為10%，而PD-L1陰性亞組未見(jiàn)明顯應(yīng)答〔10〕。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均表明了ICIs預(yù)治療mTNBC的應(yīng)答率低，提示了ICIs單藥治療mTNBC的效果不理想，后續(xù)試驗(yàn)還需要進(jìn)一步探索更能有效利用ICIs治療的療法。正在進(jìn)行中的ICIs單藥治療晚期TNBC的研究有Avelumab在ypT>1 mm或ypN1-3或ⅡB～Ⅲ期A-brave(NCT02926196)試驗(yàn)及Pembrolizumab在ypT≥1 cm或ypN1-3 TNBC患者中開(kāi)展的S1418(NCT02954874)研究結(jié)果預(yù)計(jì)在2026年5月呈現(xiàn)〔11〕。

1.2ICIs聯(lián)合化療方案 ICIs與化療聯(lián)合治療治療早期TNBC的試驗(yàn)取得了初步成效，一項(xiàng)I-SPY2研究(NCT01042379)表明了Pembrolizumab加入到新輔助化療(紫杉醇、多柔比星、環(huán)磷酰胺)中，治療Ⅱ/Ⅲ期TNBC，pCR由22%提高到60%，提示Atezolizumab在Ⅲ-Ⅳ期TNBC患者中開(kāi)展的Impassion-131(NCT03125902)研究組療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)化療組〔12〕。pCR成為許多臨床試驗(yàn)(尤其是TNBC)的替代終點(diǎn)。與達(dá)到病理完全緩解的患者相比，新輔助化療后仍殘留浸潤(rùn)性疾病的患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后也更差。另一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期GeparNuevo(NCT02685059)研究證明了加入Durvalumab的新輔助化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇、表柔比星、環(huán)磷酰胺)方案，治療cT1b～cT4a-dTNBC 后，總體pCR為48.3%(95%CI為40.7%～ 56.0%)，Durvalumab與安慰劑組pCR分別為53.4%和44.2%，pCR并沒(méi)有明顯提升。而在化療開(kāi)始前2 w加入Durvalumab的亞組分析顯示了Durvalumab與安慰劑組的pCR分別61.0%和41.4%，OR為2.22(95%CI為1.06～4.64)，即對(duì)比于一開(kāi)始給予Durvalumab聯(lián)合化療方案，起始Durvalumab單藥治療組療效更佳〔13〕。KEYNOTE-522(NCT03036488)是一項(xiàng)治療T1cN1-2或T2-4N0-N2 TNBC，KEYNOTE-173(NCT02622074)是一項(xiàng)入組患者分期T2/T3占比88.3%，分期≥N1占比66.7%的研究，研究設(shè)計(jì)為在Pembrolizumab加入到新輔助化療(紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、多柔比星、表柔比星/環(huán)磷酰胺)組合中評(píng)估其療效，KEYNOTE-522(NCT03036488)研究的Pembrolizumab與安慰劑組pCR分別為64.8%和51.2%，KEYNOTE-173(NCT02622074)研究的Pembrolizumab與安慰劑組pCR為60% (95%CI為30%～85%)，無(wú)事件生存期(EFS)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，pCR患者中有100例，無(wú)pCR患者中有88例(95%CI為71～95)〔14〕。一項(xiàng)在T1Cn1、T2N1、T3N0或局部晚期的TNBC患者中開(kāi)展的NEOTRIPaPDL1(NCT02620280)研究，研究設(shè)計(jì)為在Atezolizumab加入到新輔助化療(卡鉑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇以及多柔比星/表柔比星/氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺)方案后，Atezolizumab與安慰劑組的pCR分別為43.5%和40.8%，OR為1.11%(95%CI為0.69%～1.79%)〔15〕。Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期TNBC患者中開(kāi)展的GP28328 Ⅰb期研究結(jié)果顯示參與的33例患者ORR為39.4%(95%CI為22.9%～57.9%)，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9.1個(gè)月(95%CI為2.0～20.9)，中位PFS是5.5個(gè)月(95%CI為5.1～7.7)，中位OS長(zhǎng)達(dá)14.7個(gè)月〔16〕。在晚期TNBC患者中開(kāi)展的Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，即IMpassion130Ⅲ期研究結(jié)果顯示，在納入的451例患者中，Atezolizumab組ORR為56.0%，安慰劑組ORR為45.9%(95%CI為51.3%～60.6%和41.2%～50.6%)，Atezolizumab組中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為7.4個(gè)月，安慰劑組中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間5.6個(gè)月(95%CI為6.9～9.0和5.5～6.0)，中位PFS分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月，HR為0.80(95%CI為0.69～0.92)，中位OS分別為21.3個(gè)月及17.6個(gè)月(HR為0.84，95%CI為0.69～1.02)，研究結(jié)果提示ICIs聯(lián)合化療后PFS有顯著的改善及OS的提高，此項(xiàng)研究結(jié)果也使這種治療方案在美國(guó)和歐洲的批準(zhǔn)使用〔17〕。另外正在進(jìn)行中的ICIs單藥聯(lián)合化療的新輔助治療研究還有pembrolizumab在納入1 000例ypT≥1 cm或ypN1-3 或Ⅱb-Ⅲ期及≥T2N0或≥T1cN1的TNBC患者中開(kāi)展的SWOG S1418/BR006(NCT02954874)研究、Atezolizumab在納入的1 520例≥T2N0或≥T1cN1 TNBC患者中開(kāi)展的NSABP B-59(NCT03281954)研究、Atezolizumab在納入的324例cT2-cT4，cN0-cN3，cM0患者中開(kāi)展的Impassion-031(NCT03197935)研究、JS-001在Ⅳ期TNBC患者中開(kāi)展的KEYSTONE(NCT03777579)研究、Atezolizumab在N0，T2-T3，cN1+ 或cN2-N3，T1c/T2-T3 TNBC患者中開(kāi)展的NSABP B-59/GBG96-GeparDouze(NCT03281954)研究及正在進(jìn)行中的ICIs單藥聯(lián)合化療研究有Avelumab在335例ypT>1 mm或ypN1-3 or或ⅡB-Ⅲ期患者中開(kāi)展的A-brave(NCT02926196)研究、Atezolizumab在納入的2 300例Ⅱ-Ⅲ期TNBC患者中開(kāi)展的Impassion-030(NCT03498716)研究、Atezolizumab在TNBC復(fù)發(fā)患者中開(kāi)展的Impassion-132(NCT03371017)研究、pembrolizumab在納入的849例Ⅲ～Ⅳ期TNBC患者中開(kāi)展的KEYNOTE-355(NCT02819518)研究〔18〕。

1.3ICIs聯(lián)合靶向治療方案 考慮到ICIs單藥治療TNBC的療效不甚理想，繼而開(kāi)展了ICIs與其他療法的聯(lián)合治療方案，以尋求更好的療效。研究結(jié)果顯示ICIs與靶向藥物的聯(lián)合可成為T(mén)NBC治療過(guò)程中克服ICIs內(nèi)在耐藥的潛在方案〔19〕。聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(PARP)-1可抑制BRCA1/2突變?nèi)橄侔┘?xì)胞的修復(fù)過(guò)程〔20〕。轉(zhuǎn)化研究顯示，乳腺癌BRCA1/2突變與免疫原性標(biāo)志物的表達(dá)成負(fù)相關(guān)〔21〕。一項(xiàng)Ⅱ期TOPACIO試驗(yàn)(NCT02657889)旨在研究PARP抑制劑與pembrolizumab的聯(lián)合療法治療55例晚期TNBC患者的療效，在15例BRCA突變的患者中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR為47%，中位PFS是8.3個(gè)月〔22〕。ORR低于OlympiAD(NCT02000622)〔23〕和EMBRACA(NCT01945775)〔19〕，這兩項(xiàng)研究的ORR分別為55%和62%。此外，MEDIOLA試驗(yàn)(NCT02734004)研究了晚期BRCA種系突變的TNBC患者使用olaparib和durvalumab聯(lián)合方案，研究結(jié)果顯示其ORR為58.8%，類(lèi)似于PARP抑制劑單劑治療的療效〔20〕。另有研究ICIs與上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)聯(lián)合方案，由于EGFR參與了腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移〔24〕。ICIs與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)聯(lián)合方案，因?yàn)閂EGF參與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程〔25〕。正在研究的還有蛋白激酶B(AKT)抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑等。

1.4ICIs聯(lián)合其他新型免疫治療藥物方案 ICIs需要聯(lián)合其他治療方案以克服自身在免疫治療過(guò)程中的缺陷。IL-2激動(dòng)劑bempegaldesleukin(NKTR-214)優(yōu)先激活I(lǐng)L-2b受體以擴(kuò)增效應(yīng)T細(xì)胞〔26～28〕。瘤內(nèi)toll樣受體(TLR)9激動(dòng)劑SD-101，可促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞釋放干擾素-α并成熟為抗原提呈細(xì)胞，提高了腫瘤中CD81陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)〔29〕。還有乳腺癌疫苗，如PVX-410〔30〕，靶向于在TNBC中過(guò)表達(dá)的XBP1和CD138肽段，在一項(xiàng)研究乳腺癌和卵巢癌的Ⅰ期試驗(yàn)中，其誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答至少維持了12個(gè)月以上〔31〕。除了正在研究中的溶瘤病毒，還有已經(jīng)在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法。

2 ICIs相關(guān)不良反應(yīng)

Nivolumab在1，3或10 mg/kg q2w劑量下發(fā)生3～5級(jí)毒性反應(yīng)的概率為14%，表現(xiàn)為疲勞、腹瀉、腹痛、肺炎、轉(zhuǎn)氨酶升高和淋巴細(xì)胞減少等，停藥概率為5%〔32〕。Pembrolizumab在1，3或10 mg/kg q2w劑量下及一項(xiàng)劑量爬坡試驗(yàn)0.005～10 mg/kg q3w劑量下暫未發(fā)現(xiàn)3～5級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生。Atezolizumab 在0.01～20 mg/kg q3w劑量下發(fā)生3～5級(jí)毒性反應(yīng)的概率為12.6%，表現(xiàn)為疲勞、轉(zhuǎn)氨酶升高和缺氧〔33〕。當(dāng)Ipilimumab單劑劑量達(dá)到20 mg/kg，多藥聯(lián)合達(dá)到5 mg/kg劑量下及多藥聯(lián)合達(dá)到10 mg/kg劑量下發(fā)生3～5級(jí)毒性反應(yīng)的概率為19%，表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、腹痛、疲勞和關(guān)節(jié)痛等〔34〕。

綜上，在免疫治療TNBC方面依然有許多未知，還將繼續(xù)尋求治療PD-L1陰性TNBC和難治性TNBC更好的治療方案、最小化免疫治療相關(guān)毒性反應(yīng)、尋求與其他療法的聯(lián)合以避免ICIs治療過(guò)程中發(fā)生的耐藥，臨床上TNBC的治療依然需要有強(qiáng)大的臨床前試驗(yàn)證據(jù)和豐富的轉(zhuǎn)化研究支持，以提升TNBC免疫治療療效。