彭鵬，強(qiáng)曉妍，田玉偉，王慧敏

（南京藥捷安康生物科技有限公司，江蘇 南京210032）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，臨床少見(jiàn)，異質(zhì)性極高，侵襲性較強(qiáng)且預(yù)后差[1]。根據(jù)解剖位置的不同，膽管癌最常見(jiàn)的分類為：肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic CCA，iCCA）、肝門部膽管癌（perihilar CCA，pCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal CCA，dCCA），后兩者也被合并稱為肝外膽管癌（extrahepatic CCA，eCCA）。CCA與膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）合并稱為膽道癌（biliary tract cancer，BTC）。CCA全球發(fā)病率和死亡率近年均呈上升態(tài)勢(shì)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年，全球約有40萬(wàn)CCA新增發(fā)病病例，其中，亞洲近28萬(wàn)例[2]。

由于CCA患者（尤其是iCCA）早期無(wú)明顯臨床癥狀，晚期才會(huì)出現(xiàn)盜汗、黃疸、腹腔積液、肝腫大等特異性臨床表現(xiàn)，此時(shí)疾病經(jīng)診斷多為中晚期。其中，可經(jīng)手術(shù)/肝移植的患者僅約35%，且術(shù)后易復(fù)發(fā)，5年生存率大約為5% ～ 15%[3]。對(duì)于不可手術(shù)或不適合局部治療（如肝動(dòng)脈介入治療或射頻/微波消融）的CCA患者，化療和放療是主要的治療方式。其中順鉑聯(lián)合吉西他濱（CisGem）被認(rèn)為是目前iCCA全身化療的一線金標(biāo)準(zhǔn)，中位總生存期（median overall survival，mOS）小于1年，預(yù)后不理想[4-6]。放療如外束放療、立體定向放療、質(zhì)子束治療等雖對(duì)CCA有一定的治療作用，但由于不良反應(yīng)較大、臨床數(shù)據(jù)較少等原因，目前仍缺乏充分經(jīng)臨床驗(yàn)證的最佳治療方案。對(duì)于進(jìn)展過(guò)快或浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的CCA患者來(lái)說(shuō)，姑息治療或減輕癌癥癥狀的護(hù)理可能是患者唯一的治療選擇。此外，針對(duì)CCA的其他治療方案包括參加臨床試驗(yàn)，但由于CCA的異質(zhì)性強(qiáng)，僅有部分有相對(duì)明確生物標(biāo)記物的患者可以從臨床試驗(yàn)中獲益。

隨著近年來(lái)生物檢測(cè)技術(shù)的成熟，CCA潛在的分子病理正在逐步被揭示。文獻(xiàn)研究表明[5]，CCA均有極高的異質(zhì)性。在CCA中，有近40%的患者存在潛在的可靶向的基因突變，具有靶向治療的可能，而針對(duì)CCA的精準(zhǔn)分子靶向治療也在當(dāng)前治療方法中日漸嶄露頭角，這其中包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨 酸 激 酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）抑制劑、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）/c-ros原 癌 基 因1（c-ros oncogene 1，ROS1）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶1/2（isocitrate dehydrogenases 1/2，IDH1/2）抑制劑、BRAF抑制劑等。目前已經(jīng)或正在開(kāi)展的CCA臨床試驗(yàn)中，其中絕大部分為靶向治療藥物，本文對(duì)主要靶向治療進(jìn)展情況進(jìn)行綜述，旨在為CCA藥物研發(fā)和臨床工作提供相關(guān)參考。

1 受體酪氨酸激酶抑制劑

盡管因解剖位置和誘發(fā)病因的危險(xiǎn)因素不同，CCA基因組特征上有顯著差異，但受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信號(hào)通路的異常激活依舊為CCA中較常見(jiàn)的一種異常。雖然表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑在臨床上已證明對(duì)化療無(wú)明顯聯(lián)用增效作用[7]，但近年來(lái)基因測(cè)序技術(shù)仍提供了很多RTK相關(guān)的CCA治療新靶點(diǎn)。

1.1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑

FGFR是一類跨膜酪氨酸激酶受體，其包括FGFR1 ～ FGFR4和無(wú)蛋白酪氨酸激酶域的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體樣1（fibroblast growth factor receptor like 1，F(xiàn)GFRL1）等5個(gè)蛋白。FGFRs在成人體內(nèi)具有重要的生理功能，包括器官發(fā)育、血管生成、細(xì)胞增殖和遷移、抗凋亡等。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)GFR的異常（包括基因的融合、重排、易位和擴(kuò)增）會(huì)產(chǎn)生FGFR持續(xù)的自身二聚化和磷酸化，從而導(dǎo)致持續(xù)過(guò)度的FGFR激活，通過(guò)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體底物2（fibroblast growth factor receptor substrate 2，F(xiàn)RS2）以及磷酸酯酶C-γ（phospholipase C-gamma，PLC-γ）激活下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信號(hào)通路。其他信號(hào)通路，如信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT)也同樣會(huì)被激活，過(guò)度激活的相關(guān)下游信號(hào)造成腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的異常表達(dá)，其與癌癥的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)[9-10]。

其中FGFR2異常，尤其是基因融合突變（如BICC1，PPHLN1，CCDC6，MGEA5，TACC3），約占iCCA患者的20%，而在eCCA患者中幾乎不出現(xiàn)[6,9,11-12]。大量臨床前以及臨床研究證明，靶向FGFR為CCA的治療提供了一種新的、令人振奮的治療策略[9]。FGFR抑制劑在有關(guān)CCA治療方面的研究進(jìn)展見(jiàn)表1。

表1 FGFR抑制劑有關(guān)膽管癌治療的研究進(jìn)展[13]Table 1 Research progress of FGFR inhibitors in cholangiocarcinoma treatment [13]

續(xù)表1

1.1.1 培米替尼培米替尼是一種強(qiáng)效選擇性的口服FGFR1 ～ FGFR3抑制劑，為目前全球首款也是唯一一個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的CCA靶向藥物。該藥由美國(guó)知名的全球性生物制藥公司美國(guó)因塞特基因組公司開(kāi)發(fā)，2020年4月被批準(zhǔn)用于治療成人晚期CCA（尤其是既往接受過(guò)治療、含有FGFR2融合或重排、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性成人患者）。

在關(guān)鍵性的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)FIGHT-202 （NCT02924376）中[14]，培米替尼（療程為28 d：d1 — d21服藥13.5 mg · d-1；d22 — d28停藥）在107例有FGFR2融合或重排的患者中，二線治療客觀 緩 解 率（objective response rate，ORR）達(dá) 到35.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）高達(dá)82.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為6.9個(gè)月，mOS達(dá)21.1個(gè)月；而臨床一線標(biāo)準(zhǔn)治療（吉西他濱+順鉑聯(lián)合用藥，CisGem）的mOS僅為11.7個(gè)月[15]。與靶點(diǎn)相關(guān)的高磷酸鹽血癥是最常見(jiàn)的1/2級(jí)不良事件（60%），通過(guò)控制磷酸鹽攝入、使用磷酸鹽結(jié)合劑以及利尿劑，可以控制不低于3級(jí)的不良事件中最常見(jiàn)的低磷血癥（12%）。其他常見(jiàn)不良事件有脫發(fā)（49%）、腹瀉（47%）、疲勞（42%）、指甲毒性（43%）和消化不良（40%）。另外，培米替尼可引起視網(wǎng)膜色素上皮脫離（retinal pigment epithelial detachment，RPED），說(shuō)明書建議服藥前及服藥過(guò)程中進(jìn)行全面的眼科檢查。同時(shí)培米替尼可引起胎兒傷害，育齡患者需謹(jǐn)慎。

除了二線治療外，培米替尼Ⅲ期臨床研究FIGHT-302（NCT03656536）將頭對(duì)頭與一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案CisGem比較，評(píng)估培米替尼一線治療有FGFR2基因融合或重排、不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性CCA患者的療效。

1.1.2 InfigratinibInfigratinib（BGJ398）是一種選擇性口服FGFR1 ～ FGFR3抑制劑，由QED Therapeutics 公司從瑞士諾華公司獲得其開(kāi)發(fā)權(quán)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02150967）數(shù)據(jù)顯示，infigratinib（療程為28 d：d1 — d21服藥125 mg · d-1；d22 — d28停藥）在一線治療失敗的FGFR2融合或其他變異的晚期或轉(zhuǎn)移性CCA患者中，對(duì)FGFR2融合患者的ORR為18.8%，DCR為83.3%，對(duì)所有患者的預(yù)估m(xù)PFS為5.8個(gè)月，藥效持續(xù)時(shí)間有限。試驗(yàn)期間25例患者（41%）報(bào)道了3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件，其中包括高磷酸鹽血癥（16.4%）、口腔炎（6.6%）和手足綜合征（4.9%）[16]。

目前，Ⅲ期PROOF臨床試驗(yàn)（NCT03773302）正在進(jìn)行，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)將在約350例有FGFR2基因融合或重排、不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性成年CCA患者中進(jìn)行，評(píng)估infigratinib與現(xiàn)有一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案CisGem對(duì)比的一線治療療效和安全性。2020年1月，F(xiàn)DA授予infigratinib一線治療該類患者的快速通道資格認(rèn)定。

值得注意的是，Krook等[17]以及Goyal等[18]研究發(fā)現(xiàn)，臨床CCA患者使用infigratinib后出現(xiàn)FGFR2獲得性耐藥突變，包括FGFR2 N549K/H、V564F、E565A、L617V/M、K641R、K659M和K714R。臨床前體外實(shí)驗(yàn)體系中也發(fā)現(xiàn)更多的類似獲得性耐藥突變類型，如FGFR2 M537I、V564I、K659E/N等，其他FGFR抑制劑（如Debio 1347）對(duì)這些突變不敏感[17,19]。

1.1.3 FutibatinibFutibatinib（TAS-120）是由大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥共同研發(fā)的選擇性FGFR1 ～ FGFR4不可逆抑制劑，其在體外對(duì)FGFR2野生型和多個(gè)獲得性FGFR2突變（如FGFR2 N549K、L617V、K659M、N549H、E565A）敏 感。其 中N549K、L617V、K659M可導(dǎo)致infigratinib和Debio 1347活性降低12 ～ 39倍，而TAS-120仍對(duì)其保持較高的抑制活性[18]。2018年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（American Association for Cancer Research，AACR）大 會(huì) 摘要顯示[20]，infigratinibⅡ期臨床試驗(yàn)中響應(yīng)而后進(jìn)展的3例FGFR2融合的iCCA患者中，2例在TAS-120的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02052778）中出現(xiàn)疾病緩解（partial response，PR），1例病情穩(wěn)定（stable disease，SD）7.3個(gè)月[20]。BGJ398進(jìn)展過(guò)程中的部分耐藥突變?cè)谑褂肨AS-120治療響應(yīng)后恢復(fù)正常。2019年該臨床試驗(yàn)再次報(bào)道了4例曾接受infigratinib或Debio 1347耐藥的FGFR2融合的iCCA患者，服用TAS-120后，2例達(dá)到PR，2例SD 達(dá)5.1 ～ 17.2個(gè)月[18]。Ⅱ期臨床FOENIX-101實(shí)驗(yàn)（NCT02052778）正在進(jìn)行中。

除此之外，還有一些FGFR選擇性抑制劑也在進(jìn)行FGFR變異相關(guān)的CCA臨床實(shí)驗(yàn)，如derazantinib（ARQ 087）、Debio1347、E7090等。

1.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑

NTRK由高度同源性的酪氨酸激酶受體A（tyrosine kinase receptor A，TRK-A）、TRK-B、TRK-C組成，由NTRK基因編碼。NTRK基因若與其他基因融合，可導(dǎo)致TRK蛋白處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)永久性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)（包括下游PLC-γ、MAPK以及PI3K等信號(hào)通路的過(guò)度激活），導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活和侵襲異常，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長(zhǎng)[21]。

NTRK基因是美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指 南 新 增的檢測(cè)基因之一，NTRK融合突變較為罕見(jiàn)，CCA中頻率約0.25%[22]、iCCA中約3.5%[23]。拉羅替尼（larotrectinib，LOXO-101）和恩曲替尼（entrectinib，RXDX-101）作為第1代NTRK抑制劑在NTRK融合陽(yáng)性的患者中顯示出快速而持續(xù)的臨床響應(yīng)，雖然患者中CCA患者例數(shù)稀少，但獲得良好的初步結(jié)果[22,24]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020年大會(huì)摘要顯示，拉羅替尼在正在進(jìn)行的針對(duì)攜帶TRK融合的成人腫瘤（包括CCA）患者的Ⅱ期籃式實(shí)驗(yàn)（NCT02122913、NCT02576431和NCT02637687）中，顯示出驚人的藥效，ORR高達(dá)71%，mPFS大于25.8個(gè)月[25]。同期，恩曲替尼也在進(jìn)行類似的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT02568267）。與FGFR抑制劑類似，第1代NTRK抑制劑臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)了基因突變導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象，如TRK-A出現(xiàn)G595R突變、TRK-B出現(xiàn)G639R突變或者TRK-C出現(xiàn)G623R突變等。針對(duì)其耐藥位點(diǎn)的第2代NTRK靶向藥物L(fēng)OXO-195目前正處于臨床研究階段，以期對(duì)抗第1代NTRK抑制劑用藥后產(chǎn)生的耐藥突變。NTRK抑制劑在CCA適應(yīng)證上的研究進(jìn)展見(jiàn)表2。

1.3 ALK 與ROS1抑制劑

ALK為間變性淋巴瘤激酶，其基因融合突變是非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的一種驅(qū)動(dòng)基因。而染色體重排也會(huì)導(dǎo)致ROS1與多種不同結(jié)合體發(fā)生融合，產(chǎn)生持續(xù)的激酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖引發(fā)腫瘤的發(fā)生，在CCA中的發(fā)生率約為8.7%[26]。ALK和ROS1激酶區(qū)域序列具有49%的同源性，在腺苷三磷酸（adenosine lriphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)則有高達(dá)77%的同源性，而存在的大多數(shù)差異發(fā)生在保守區(qū)域，因此推測(cè)ALK抑制劑可以用于ROS1變異的患者。ALK/ROS1抑制劑色瑞替尼（ceritinib）和克唑替尼（crizotinib）在CCA患者中正在進(jìn)行相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02374489，NCT02034981）。另外，上文提到的NTRK抑制劑恩曲替尼同時(shí)具有ROS1/ALK抑制活性，目前也在ROS1/ALK融合的患者中進(jìn)行相關(guān)藥效和安全性的評(píng)估（NCT02568267）。

表2 NTRK抑制劑在膽管癌適應(yīng)證上的研究進(jìn)展[13]Table 2 Research progress of NTRK inhibitor in cholangiocarcinoma indications [13]

1.4 其他受體酪氨酸激酶抑制劑

除以上提及的靶點(diǎn)之外，對(duì)2007—2014年接受過(guò)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2/neu）靶向治療（曲妥珠單抗、拉帕替尼或帕妥珠單抗），含HER2/neu基因異?；虻鞍走^(guò)表達(dá)的晚期CCA及GBC回顧性分析，9例GBC患者中3例SD，4例PR，1例CR。而CCA患者中HER2/neu突變比例更高，未發(fā)現(xiàn)影像學(xué)響應(yīng)。因此在HER2陽(yáng)性的CCA患者中單獨(dú)或聯(lián)合化療使用靶向HER2的小分子藥物仍需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)支持[27]。其他RTK抑制劑在CCA適應(yīng)證上的研究進(jìn)展見(jiàn)表3。

表3 其他RTK 抑制劑在膽管癌適應(yīng)證上的研究進(jìn)展[13]Table 3 Research progress of other RTK inhibitor in cholangiocarcinoma indications [13]

續(xù)表3

2 異檸檬酸脫氫酶抑制劑

IDH1/2是檸檬酸循環(huán)中催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）的關(guān)鍵酶。IDH基因突變使催化合成α-KG的活性下降，卻同時(shí)提高了促癌代謝物2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG）的生成，引發(fā)組蛋白以及DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[28]。

IDH抑制劑通過(guò)降低2-HG的異常產(chǎn)生而發(fā)揮作用，減少惡性細(xì)胞分化[29]。約有14%的iCCA患者攜帶IDH基因異常，而在eCCA患者中較少發(fā)生，且IDH1基因異常比IDH2更為常見(jiàn)[30]。

表4 IDH 抑制劑在膽管癌適應(yīng)證上的研究進(jìn)展[13]Table 4 Research progress of IDH inhibitor in cholangiocarcinoma indications [13]

2.1 艾伏尼布

艾伏尼布是一種針對(duì)IDH1突變的強(qiáng)效口服靶向抑制劑，由Agios Pharmaceuticals公司研發(fā)，被批準(zhǔn)用于不能接受強(qiáng)化化療的新診斷以及復(fù)發(fā)或難治性IDH1突變型急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）患者。在既往化療失敗的73例IDH1突變晚期CCA的Ⅰ期研究（NCT02073994）中，結(jié)果顯示艾伏尼布組的mPFS為3.8個(gè)月，mOS為13.8個(gè)月[31]。

關(guān)鍵性Ⅲ期ClarIDHy臨床試驗(yàn)（NCT02989857）中，在185例接受過(guò)至少二線治療并攜帶IDH1基因突變晚期膽管癌患者中，500 mg艾伏尼布（共計(jì)124例患者）mPFS為2.7個(gè)月（安慰劑組1.4個(gè)月），mOS為10.8個(gè)月（安慰劑組校正數(shù)據(jù)后為6.0個(gè)月）。艾伏尼布組ORR為2%，其中包括3例PR和63例SD；安慰劑組患者均未達(dá)到客觀緩解，17例患者為SD[32]。艾伏尼布組常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹水、惡心、乏力、腹瀉等，整體耐受性較佳。艾伏尼布整體藥效相較于FGFR抑制劑而言略遜色，但考慮到IDH和FGFR2變異的不重疊性，IDH抑制劑的開(kāi)發(fā)對(duì)于含有IDH變異的患者亞群，仍具有不可或缺的臨床意義。

2.2 恩西地平

恩西地平是一種針對(duì)IDH2突變的強(qiáng)效口服靶向抑制劑，由Celgene與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)，于2017年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Idhifa?），用于治療含有IDH2突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML患者，是首個(gè)針對(duì)腫瘤代謝的抗癌藥物。其開(kāi)展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，主要在有IDH2突變的實(shí)體瘤患者（包括iCCA患者，NCT02273739）中評(píng)估其有效性，雖然該試驗(yàn)已于2016年完成，但至今仍未有有關(guān)具體療效的相關(guān)結(jié)果披露。

其他仍有一些IDH1、IDH2或泛IDH抑制劑也在不同的臨床階段（如NCT02481154和NCT02381886等）。關(guān)于IDH靶向抑制劑的獲得性耐藥機(jī)制，現(xiàn)暫不明確。研究推測(cè)，IDH不同亞型之間的互相代償轉(zhuǎn)化是可能的機(jī)制之一，如IDH1變異轉(zhuǎn)向IDH2異?；蚍粗嗳?，IDH1獲得性耐藥的患者可能在使用IDH2抑制劑中獲益[33]。

3 BRAF激酶抑制劑

BRAF是一種屬于RAF蛋白家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該蛋白通過(guò)MAPK通路參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。BRAF基因突變（V600E）可導(dǎo)致激酶活化，引發(fā)持續(xù)的信號(hào)通路激活，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。BRAF突變?cè)贑CA中主要發(fā)生在iCCA，占比約1% ～ 3%，80%以上為BRAF V600E突變[34]。目前已有針對(duì)BRAFV600E的靶向抑制劑，如維羅非尼（vemurafenib）、達(dá)拉非尼（dabrafenib）等。維羅非尼的一項(xiàng)Ⅱ期籃式實(shí)驗(yàn)（NCT 01524978）中，8例iCCA患者僅有1例患者部分緩解[35]，推測(cè)其藥效受限機(jī)制可能與其在結(jié)直腸癌中類似，與EGFR的反饋激活有關(guān)，聯(lián)合MEK抑制劑可能有所改善[36]。達(dá)拉非尼聯(lián)合使用曲美替尼（MEK抑制劑）在iCCA患者中顯示持續(xù)的臨床響應(yīng)[37]，在33例（32例可評(píng)估）CCA患者中（NCT02034110）ORR為41%，54%的患者緩解持續(xù)時(shí)間不小于6個(gè)月，mPFS為7.2個(gè)月，mOS為11.3個(gè)月[38]。

表5 BRAF抑制劑在膽管癌適應(yīng)證上的研究進(jìn)展[13]Table 5 Research progress of BRAF inhibitor in cholangiocarcinoma indications [13]

4 其他

除以上提及的，仍有一些CCA相關(guān)靶點(diǎn)處于早期研究中。對(duì)含有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變的CCA患者臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析，使用聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑的4例患者中，其中1例mPFS可達(dá)到42.6個(gè)月[39]。其他PARP抑制劑，如尼拉帕利和奧拉帕里布目前正在對(duì)含有異常DNA修復(fù)基因突變的CCA患者中進(jìn)行療效評(píng)估（NCT04042831、NCT03207347）。

Janus激酶 (Janus kinase，JAK)/STAT的異常激活在約50%的CCA患者中可以被觀察到，STAT3的過(guò)度激活在iCCA患者中更為常見(jiàn)[40]。SphK-2抑制 劑Opaganib（Yeliva?，ABC294640），可以抑制STAT3的磷酸化激活，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01488513）中初步顯示出對(duì)CCA的陽(yáng)性療效。Opagani單用治療晚期CCA的單臂Ⅱa期研究（NCT03377179）已達(dá)到預(yù)先設(shè)定的療效目標(biāo)（即12例患者中至少有1例響應(yīng)），目前正在進(jìn)行Opagani單用或聯(lián)用硫酸羥基氯喹的入組及療效評(píng)估。

在iCCA和eCCA患者中均發(fā)現(xiàn)了cMET的擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)，且其與生存周期的縮短有關(guān)[41]。但cMET抑制劑單藥的臨床療效不佳[42]，與化療藥物（吉西他濱）聯(lián)用似乎更有希望[43]。

5 結(jié)語(yǔ)

吉西他濱聯(lián)用順鉑依舊是臨床CCA的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該療法的患者mPFS小于1年。越來(lái)越多的證據(jù)表明，針對(duì)CCA，特別是iCCA方向，臨床涌現(xiàn)了更多的小分子靶向療法的相關(guān)研究，如靶向FGFR2、IDH1/2、NTRK等。2020年，培米替尼獲批成為全球首個(gè)明確用于治療CCA的藥物，突破了CCA多年“零靶向藥物”的困境。NTRK也成為NCCN指南新增的檢測(cè)基因之一，讓具有該靶向基因突變的患者有藥可用?？傆[中國(guó)CCA臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)展（Ⅰ/Ⅱ期），目前大多數(shù)為FGFR抑制劑，包括和記中國(guó)醫(yī)藥科技有限公司的HMPL-453、廣東眾生藥業(yè)股份有限公司的ZSP1241以及培米替尼和E7090等。然而也需要關(guān)注隨著靶向藥物的臨床使用而帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題。相信隨著籃式實(shí)驗(yàn)的推廣以及測(cè)序手段的發(fā)展，不久的將來(lái)，會(huì)有更多的靶向藥獲批用于CCA患者，大幅提高患者的生存獲益。