吳永謙

（南京藥捷安康生物科技有限公司，江蘇 南京 210032）

膽道系統(tǒng)腫瘤（簡(jiǎn)稱膽系腫瘤）發(fā)病率約占胃腸道腫瘤發(fā)病率的3%。在我國(guó)，膽系腫瘤的發(fā)病率在12種消化道系統(tǒng)腫瘤中排第6位。雖然是一種發(fā)病率較低的腫瘤，但近年來膽系腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，因此新治療手段的研究與開發(fā)是胃腸道腫瘤的熱點(diǎn)之一。按照解剖部位，膽系腫瘤可以分為肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌，其中肝外膽管癌又可分為肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。膽囊癌約占膽系腫瘤的2/3。膽系腫瘤病因復(fù)雜、惡性程度高、預(yù)后極差、臨床上急需新型的抗膽系腫瘤治療藥物。

本期專題的3篇文章，分別從膽系腫瘤系統(tǒng)治療的臨床現(xiàn)狀、膽管癌靶向治療的最新進(jìn)展，以及膽管癌伴隨診斷的研發(fā)3個(gè)不同的角度，詳細(xì)論述了膽系腫瘤的臨床特點(diǎn)、臨床藥物指南、組學(xué)研究和分子分型、靶向治療進(jìn)展、耐藥機(jī)制以及藥物伴隨診斷試劑盒的開發(fā)，通過詳細(xì)綜述國(guó)內(nèi)外膽系腫瘤藥物研發(fā)和臨床研究的最新進(jìn)展，為今后臨床診斷、新型藥物和治療手段的研發(fā)提供了重要的參考。

1 膽系腫瘤的系統(tǒng)治療仍以化療為主

本期專題中北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院周軍教授等撰寫的《膽道系統(tǒng)腫瘤藥物治療的臨床問題和進(jìn)展》一文全面總結(jié)了膽系腫瘤系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀。雖然有10%的早期患者可以進(jìn)行根治性切除術(shù)，但大部分患者在確診膽系腫瘤時(shí)已達(dá)晚期而失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此系統(tǒng)治療是膽系腫瘤的重要治療手段。目前，晚期一線化療有3個(gè)推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，分別是吉西他濱聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑。證據(jù)分別來自3個(gè)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，均為1A類證據(jù)。一線治療進(jìn)展后，目前推薦的二線治療為mFOLFOX方案。但無論是一線還是二線方案，對(duì)患者的療效和生存改善都非常有限。目前，探索三藥聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2 膽系腫瘤的分子分型取得較大進(jìn)展

膽系腫瘤是一類異質(zhì)性很高的腫瘤。近年來，隨著全外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀組學(xué)以及腫瘤微環(huán)境等技術(shù)的成熟和應(yīng)用，人們對(duì)膽系腫瘤分子分型的認(rèn)識(shí)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院劉穎斌教授課題組揭示了膽囊癌中酪氨酸激酶受體2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）的擴(kuò)增或突變的比例高達(dá)16%。一系列膽系腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）、異 檸 檬 酸 脫 氫 酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）、大鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（rat sarcoma viraloncogenehomolog，RAS）/有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷 脂 酰 肌 醇3-激 酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）等相繼被發(fā)現(xiàn)，其中針對(duì)FGFR2融合突變的小分子靶向抑制劑已取得了令人鼓舞的臨床療效。免疫組化的研究表明在膽系腫瘤的腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中均有高比例的程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）陽性表達(dá)，提示免疫治療是未來值得探索的方向。本期專題中的3篇文章均從不同角度對(duì)近年來膽系腫瘤分子分型的進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。

3 靶向治療方興未艾

隨著我們對(duì)膽系腫瘤分子分型認(rèn)識(shí)的深入，靶向治療也取得了令人振奮的進(jìn)展。約20%的肝內(nèi)膽管癌患者具有FGFR2融合突變。培米替尼是一種選擇性FGFR1～FGFR3小分子抑制劑。在關(guān)鍵性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，培米替尼在一線治療進(jìn)展后的具有FGFR2融合突變的膽管癌患者中取得了優(yōu)異的療效，其中客觀緩解率為35.5%，中位無進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，中位總體生存期長(zhǎng)達(dá)21.1個(gè)月。目前培米替尼已獲得批準(zhǔn)上市用于治療含有FGFR2融合或重排的不可手術(shù)的晚期膽管癌。鑒于其良好的療效，培米替尼有望取代化療藥物，成為具有FGFR2融合或重排的膽管癌患者的一線治療方案。目前已有數(shù)十項(xiàng)針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物處于不同臨床階段，用于治療晚期膽系腫瘤。南京藥捷安康的彭鵬博士等撰寫的《膽管癌靶向治療研究進(jìn)展》一文詳細(xì)地總結(jié)了膽管癌中靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展。除了大家熟知的FGFR抑制劑外，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）、IDH1/2等抑制劑的臨床研究，對(duì)非FGFR變異的患者亞群有著不可或缺的臨床意義。

4 靶向治療與分子伴隨診斷的結(jié)合是未來膽系 腫瘤精準(zhǔn)治療的重要發(fā)展方向

以培米替尼為代表的靶向藥物已經(jīng)在膽系腫瘤的精準(zhǔn)治療中取得了較好的進(jìn)展，可以預(yù)見在不遠(yuǎn)的將來，更多的具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的膽系腫瘤患者將從其他靶向治療中獲益。伴隨著臨床試驗(yàn)藥物的研發(fā)，能夠從大量患者中快速準(zhǔn)確篩選出具有明確的驅(qū)動(dòng)基因突變的臨床診斷試劑盒的地位越來越重要。特別是近幾年，多款靶向藥物的上市均有伴隨的診斷試劑盒一起開發(fā)，藥物與伴隨診斷捆綁申請(qǐng)上市已經(jīng)成為腫瘤靶向藥物臨床開發(fā)的重要策略和趨勢(shì)。以培米替尼為例，該藥物于2020年4月獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，用于治療具有FGFR2融合突變的膽囊癌患者，與之同時(shí)獲批的，還有Foundation Medicine公司開發(fā)的基于二代測(cè)序技術(shù)的試劑盒，用于具有特定FGFR2突變的病人的篩選。除此之外，試劑盒的檢測(cè)還可以判斷患者預(yù)后及腫瘤的惰性狀態(tài)。本期中南京世和基因的邵陽博士等撰寫的《膽管癌中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體基因變異特點(diǎn)、靶向治療及其伴隨診斷的研究進(jìn)展》詳細(xì)介紹了FGFR基因的伴隨診斷開發(fā)策略，并對(duì)比了不同檢測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)。其中相比于免疫組化（immunohistochemistry，IHC）、熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization ，F(xiàn)ISH）、實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)這些傳統(tǒng)檢測(cè)方式，二代測(cè)序技術(shù)（ next generation sequencing，NGS）靈敏度高，且在鑒定基因融合伴侶、發(fā)現(xiàn)罕見新型融合等方面具有突出優(yōu)勢(shì)，能更好地助力病人篩選及藥物研發(fā)過程。

5 膽系腫瘤藥物研發(fā)展望

雖然在過去幾年中膽系腫瘤的藥物研發(fā)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但該領(lǐng)域仍然有很多未滿足的臨床需求亟待解決。

5.1 多靶點(diǎn)靶向藥物與化療藥物聯(lián)用

由于高度的異質(zhì)性，僅有小部分的膽系腫瘤具有明確的單一驅(qū)動(dòng)基因突變，大部分患者并不能從靶向治療中獲益。目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，在現(xiàn)有的二聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上增加第3種化療或靶向治療，有可能為患者帶來進(jìn)一步的獲益。因此，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合靶向治療，特別是具有全新作用機(jī)制的多靶點(diǎn)靶向藥物，是未來臨床上非常值得探索的方向。

5.2 靶向治療耐藥問題

隨著以FGFR抑制劑為代表的靶向藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，靶向治療膽系腫瘤的耐藥問題已經(jīng)在臨床上開始出現(xiàn)。經(jīng)過FGFR抑制劑治療6～12個(gè)月后，大部分病人會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其主要原因是靶點(diǎn)FGFR2發(fā)生了耐藥突變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的耐藥突變有N549H、N549K、V564F等。不同的FGFR抑制劑出現(xiàn)的耐藥突變不完全一樣，同時(shí)不同的FGFR抑制劑對(duì)于不同的耐藥突變的敏感性也不完全一樣。除此之外，像長(zhǎng)期服用非膽系腫瘤治療藥物，如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制劑、索拉非尼等，會(huì)引發(fā)膽管癌對(duì)該類藥物的抗性。因此，隨著臨床耐藥數(shù)據(jù)的積累，需要系統(tǒng)的研究來揭示不同的耐藥機(jī)制對(duì)于疾病的影響。同時(shí)，新一代針對(duì)耐藥突變或其他耐藥機(jī)制的抑制劑也應(yīng)該是新的研發(fā)熱點(diǎn)。

5.3 免疫治療在膽系腫瘤中的應(yīng)用

研究表明在膽系腫瘤的腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中均有高比例的PD-L1陽性表達(dá)。小樣本的臨床試驗(yàn)顯示，用免疫檢查點(diǎn)抗體聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療膽系腫瘤，PD-L1表達(dá)陽性的患者的預(yù)后優(yōu)于PD-L1表達(dá)陰性的患者。同時(shí)，部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腫瘤突變負(fù)荷較高、存在插入缺失變異或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者，使用PD-1抗體的響應(yīng)較佳。因此，免疫檢查點(diǎn)抗體聯(lián)合靶向藥物治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的膽系腫瘤，是未來臨床上重要的探索方向，有望為極度匱乏的膽系腫瘤二線治療提供新的選擇。除此之外，像腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-Cell，CAR-T）等過繼細(xì)胞治療，雖然仍存在安全性或療效尚未完全確定的問題，但其為膽系腫瘤提供了一個(gè)新的研究方向。

5.4 膽系腫瘤的新輔助和輔助治療

在2020年版的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南》中，還沒有推薦的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案，專家推薦的輔助治療方案也僅有卡培他濱一項(xiàng)。安全有效的新輔助治療方案，可以使更多的膽系腫瘤患者接受外科手術(shù)治療，因此對(duì)于提高膽系腫瘤的生存率有重要的意義。上文中提到的多靶點(diǎn)靶向藥物聯(lián)合化療藥物以及免疫檢查點(diǎn)抗體聯(lián)合靶向藥物治療，都有可能在未來的膽系腫瘤的新輔助和輔助治療中占有一席之地。

5.5 提速中國(guó)膽系腫瘤的臨床研究

隨著我國(guó)醫(yī)院臨床研究的迅猛發(fā)展，全國(guó)各地也紛紛出臺(tái)各種政策加速新藥研發(fā)，尤其是腫瘤領(lǐng)域。在本專題中，周軍教授也結(jié)合新藥研發(fā)進(jìn)程及臨床實(shí)踐給出了4項(xiàng)建議，以期加速中國(guó)的膽系腫瘤研發(fā)進(jìn)程，分別為利用零期臨床試驗(yàn)快速研究化合物成藥性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)室階段深入研究藥物作用機(jī)制、依據(jù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、參考國(guó)際經(jīng)驗(yàn)開展多中心協(xié)作的臨床研究。

6 結(jié)語

綜上所述，膽系腫瘤是一種惡性程度很高且臨床缺乏有效治療手段的腫瘤，目前新型醫(yī)藥研發(fā)、伴隨診斷開發(fā)及醫(yī)院臨床研究均在該領(lǐng)域呈現(xiàn)出較高的研發(fā)熱度。雖然當(dāng)下各項(xiàng)研究有一定的困難或不確定性，但相信隨著各領(lǐng)域的快速發(fā)展及協(xié)同合作，膽系腫瘤患者會(huì)迎來新的治療希望。