袁家佳，薛冉，王小娟，許凌霄，沈琳，2，周軍*

（1．北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，北京 100142；2. 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 I期臨床病區(qū)，北京 100142；3. 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰中心，北京 102218）

膽道系統(tǒng)腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是一類高度異質(zhì)的惡性腫瘤，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。BTC現(xiàn)有系統(tǒng)療法包括化學(xué)治療、靶向治療等，療效極為有限，主要?dú)w因于其基因組、表觀遺傳和分子水平上的高度異質(zhì)性。在過去的幾年中，人們對(duì)這些腫瘤復(fù)雜性的了解不斷加大，并開發(fā)了一些可能有助于改善患者預(yù)后的新診斷工具和療法。本文將討論BTC的最新進(jìn)展，主要集中在臨床診療與研究現(xiàn)狀，分子分型下生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與精準(zhǔn)診療等方面。

1 膽道系統(tǒng)腫瘤臨床診療現(xiàn)狀

1.1 膽道腫瘤目前治療現(xiàn)狀和臨床特點(diǎn)

BTC是一類高度異質(zhì)的惡性腫瘤，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，在西方國(guó)家約占所有消化道腫瘤的3%、肝膽惡性腫瘤的10% ～ 15%[1]，相較于歐美國(guó)家，BTC在亞洲的發(fā)病率更高，尤其是東南亞，約為87.7/100 000[2]。BTC是由膽道系統(tǒng)上皮細(xì)胞引起的惡性腫瘤，組織學(xué)主要為腺癌，根據(jù)起源部位不同分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝門部膽管癌（perhilar/hilar cholangiocarcinoma，PCC）、肝 外 膽 管 癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和 膽 囊癌（gallbladder cancer，GBC）[3]。外科手術(shù)是治愈BTC的唯一手段，但超過65%的BTC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已無法進(jìn)行根治性手術(shù)切除，5年生存率約為5% ～ 15%，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率可達(dá)67%[4-5]。除手術(shù)外，BTC對(duì)傳統(tǒng)化療并不敏感，吉西他濱聯(lián)合順鉑 （gemcitabine plus cisplatin，GC）方案是進(jìn)展期膽道腫瘤目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案[5]。

GBC是最具有侵襲性且最常見的BTC，大多為腺癌，其發(fā)病率隨年齡增加而增加，女性發(fā)病率高于男性。GBC易侵襲血管，易出現(xiàn)局部或廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般被確診時(shí)常常已是晚期。中位生存時(shí)間較短，且易復(fù)發(fā)[6]。

ICC患者臨床表現(xiàn)多無特異性，一般不出現(xiàn)膽管阻塞癥狀，常因影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝上孤立性包塊而被偶然發(fā)現(xiàn)。盡管大部分病人確診時(shí)已處于疾病晚期而不適合手術(shù)。

ECC患者常因出現(xiàn)膽管阻塞癥狀如黃疸、疼痛、肝功能異常，繼而在影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)異常病變。ECC的根治性治療手段是完全切除病灶且保證切緣陰性。PCC和遠(yuǎn)端膽管癌施行根治術(shù)的5年存活率分別為20% ～ 40%和16% ～ 52%[7]。

對(duì)于可手術(shù)患者，應(yīng)考慮膽道引流，膽囊切除術(shù)、肝段切除術(shù)、淋巴結(jié)清掃術(shù)、膽管切除術(shù)，術(shù)前需謹(jǐn)慎評(píng)估手術(shù)可能[8]，術(shù)后結(jié)合輔助治療并監(jiān)測(cè)。

對(duì)于不可手術(shù)患者，建議考慮姑息性膽管引流，穿刺活檢明確病理，主要治療為GC為代表的聯(lián)合化療，鼓勵(lì)參與藥物臨床試驗(yàn)。

1.2 根據(jù)現(xiàn)有藥物臨床指南依據(jù)的臨床研究

現(xiàn)有系統(tǒng)化療方案對(duì)BTC的療效普遍較差。無論是ABC-02研究[9]還是JCOG1113/FUGA-BT研究[10]，或是部分Ⅱ期臨床研究等[11-20]，化療的一線治療中位總體生存期（median overall survival，mOS）在1年左右，另外ABC-06研究[21]顯示化療的二線治療方案的mOS為6個(gè)月左右（見表1）。因此，鑒于目前的研究結(jié)果，吉西他濱、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）和氟尿嘧啶類（替吉奧、卡培他濱）可以兩兩互相組合，或者白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱或3藥聯(lián)合，可作為晚期BTC的一線化療方案。

表1 目前膽道系統(tǒng)腫瘤臨床指南依據(jù)的臨床研究 Table 1 The clinical trials related to current clinical guidelines of biliary tract carcinoma

2 基于分子分型的精準(zhǔn)診療

2.1 基于基因組學(xué)、蛋白組學(xué)的分子分型

隨著二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）的飛躍發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療模式的發(fā)展，BTC已從全基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組分析的分子分型，發(fā)展到針對(duì)某一解剖類型進(jìn)行的分析，再到表觀組學(xué)、腫瘤微環(huán)境、乃至針對(duì)預(yù)后進(jìn)行的分型分析。早在2017年新加坡Patric Tan團(tuán)隊(duì)分析了來自10個(gè)國(guó)家的489例膽管癌患者[24]，結(jié)合了全基因組、外顯子組、拷貝數(shù)、基因表達(dá)和DNA甲基化信息，將膽管癌分為肝吸蟲陽(yáng)性與陰性，前者富含酪氨酸激酶受體2基因（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）擴(kuò)增及腫瘤蛋白p53（tumor p53，TP53）突變；后者具有高拷貝數(shù)變化和程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)或表觀遺傳突變，如異檸檬酸脫氫酶1和2基因（isocitrate dehydrogenase 1/2，IDH1/2），BRCA1關(guān)聯(lián)蛋白1基因（BRCA1-associated protein 1，BAP1）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體基因（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）相關(guān)的基因重組[24-27]。通過靶向DNA測(cè)序和全基因組表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，25%的ECC有可靶向的基因組改變。ECC分為4個(gè)分子分型，代謝類（19%）表現(xiàn)為肝細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)錄因子的活化并富集膽汁酸代謝相關(guān)的基因；增殖類（23%）以富含MYC靶點(diǎn)與ERBB2突變或擴(kuò)增及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)的激活為主；間充質(zhì)類（47%）由上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，與異常的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)和較差的總生存期有關(guān)；免疫類（11%）有更高的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，與PD-1/PD-L1的過表達(dá)，同時(shí)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)更好相關(guān)的分子特征[28]。

2.1.1 基于癌基因網(wǎng)絡(luò)的分子靶點(diǎn)1）FGFR分子靶點(diǎn)。約15% ～ 28%的ICC患者存在FGFR2與其他幾個(gè)供體基因融合陽(yáng)性，使其成為晚期膽管癌重要的分子靶點(diǎn)之一[29]。已獲批上市的FGFR2抑制劑pemigatinib（INCB054828）及目前臨床研究中的BGJ3984和derazatinib（ARQ 087）[30-32]在FGFR2易位的ICC患者均顯示了較好的效果，中位無進(jìn)展生 存 期（median progression-free survival，mPFS）分別為6.9、5.8和5.7個(gè)月。mOS可以超過20個(gè)月。

2）原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）分 子 靶點(diǎn)。約3.9% ～ 8.5%的膽管癌和16%的GBC中存在ERBB2/HER2異常，且與預(yù)后較差相關(guān)。目前已有幾種HER2靶向藥物用于治療多種惡性腫瘤，如乳腺癌和胃癌，然而，目前僅在回顧性研究中報(bào)道了攜帶HER2擴(kuò)增的BTC患者接受了抗HER2治療，其療效尚待前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證[33]。

3）絲裂原活化激酶樣蛋白（mitogen activated kinase-like protein，MAPK）通路上分子靶點(diǎn)。KRAS在許多惡性腫瘤中是一個(gè)關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)因素，因其與許多不同的蛋白質(zhì)相互作用而很難作為靶點(diǎn)。因此，大多數(shù)已開發(fā)的藥物靶向該信號(hào)通路中的下游蛋白質(zhì)。分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MEK）抑制劑在BTC中作為單一藥物的活性有限[34]。然而，MEK抑制劑selu-metinib聯(lián)合GC化療在Ⅰb期臨床研究中有療效，且不良反應(yīng)可耐受[35]。目前也有許多小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1蛋白（murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）和MEK抑制劑聯(lián)合研究正在進(jìn)行，用于BRAF（V600E）突變的晚期實(shí)體瘤患者[36]。來自ROAR試驗(yàn)的BRAF（V600E）突變的膽道隊(duì)列研究的初步結(jié)果顯示，達(dá)布拉非尼（BRAF抑制劑）和曲美替尼（MEK抑制劑）的療效令人鼓舞。在BTC隊(duì)列中的32名可評(píng)估患者中，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為41%，mOS達(dá)到11.3個(gè)月[37]。

4）表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）分子靶點(diǎn)。其抑制劑厄洛替尼布（erlotinib）在二線或三線治療非小細(xì)胞肺癌患者（15例）和吉西他濱聯(lián)合治療胰腺癌患者（16例）中顯示了延長(zhǎng)生存期的有效性[38-39]。然而，當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合其他化療時(shí)（西妥昔單抗、拉帕替尼和厄洛替尼）在膽管癌中EGFR抑制劑試驗(yàn)的結(jié)果令人失望[40-43]。

5）磷脂酰肌醇3-激酶（phosphati-dylinositol3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（Protein kinase B，AKT）/mTOR通路上的分子靶點(diǎn)。PI3K/AKT/mTOR通路的激活與PI3KCA基因的體細(xì)胞突變有關(guān)。一個(gè)攜帶PIK3CA突變的ICC患者用mTOR抑制劑依維莫司治療，先前顯示腫瘤明顯縮小，并在治療后6.5個(gè)月內(nèi)維持部分反應(yīng)[44]。第二代mTOR抑制劑MLN0128在晚期膽管癌小鼠模型中顯示了比吉西他濱加奧沙利鉑更好的治療效果[45]。此外，在ICC小鼠模型中，MLN0128與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑palpociclib聯(lián)合使用具有顯著的協(xié)同效應(yīng)[46]。但其治療潛力需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

6）Claudin18.2蛋白分子靶點(diǎn)。Claudin蛋白是細(xì)胞緊密連接的重要分子，Claudin18蛋白有2個(gè)異構(gòu)體，分別是Claudin18.1和Claudin 18.2。后者分布在某些腫瘤組織（如胃癌、胰腺癌、膽管癌等）中。Takasawa等[47]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）及RAS基因過表達(dá)后，可通過EGFR/RAS/ERK通路、磷脂肌醇信號(hào)通路的激活刺激Claudin18的過表達(dá)，進(jìn)而可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Claudin18的過表達(dá)可由細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）誘發(fā)，同時(shí)與活化的ERK之間存在相互促進(jìn)作用，并由此提出了膽管癌細(xì)胞中Claudin18與ERK1/2之間的正反饋環(huán)模型。同時(shí)，該研究者發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)Claudin18細(xì)胞外環(huán)的抗體可以抑制膽管癌細(xì)胞增殖，但此抗體無臨床應(yīng)用報(bào)道。Claudin18陽(yáng)性與ICC的侵襲性，包括ICC的周圍神經(jīng)浸潤(rùn)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，3年生存率下降和總生存率較差[48]，然而對(duì)于膽道系統(tǒng)其他類型腫瘤尚無報(bào)道。針對(duì)膽管癌Claudin18的靶向及免疫治療目前尚無相關(guān)臨床報(bào)道，其作為分子靶點(diǎn)治療價(jià)值仍需進(jìn)一步探索。

2.1.2 基于發(fā)育調(diào)節(jié)的分子靶點(diǎn)組織病理學(xué)證據(jù)表明，膽管癌的干性程度極高，膽道腫瘤中表達(dá)干性標(biāo)志物的腫瘤細(xì)胞比肝癌細(xì)胞多10 ～ 60倍。這種去分化的表型是通過重新激活發(fā)育程序來實(shí)現(xiàn)的，最終導(dǎo)致腫瘤侵襲性增強(qiáng)。NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是一種有效的細(xì)胞間通訊機(jī)制，對(duì)膽道的發(fā)育和再生至關(guān)重要[49]。在膽管癌患者中，大約75%的NOTCH通路基因與鄰近的正常組織相比有差異表達(dá)，NOTCH 信號(hào)受體1（Notch receptor 1，NOTCH1）和NOTCH3是膽管癌發(fā)生的重要受體[50]。特別是，NOTCH1在健康肝臟中的重新表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存率降低有關(guān)，而NOTCH1的上調(diào)與腫瘤的惡化有關(guān)。小分子γ-分泌酶抑制劑（GSi）是最常用的減弱異常NOTCH信號(hào)的方法，在體外和體內(nèi)膽管癌模型中顯示了有效性[51]。

2.1.3 基于代謝調(diào)控的分子靶點(diǎn)代謝重編程促進(jìn)膽管癌的發(fā)生，導(dǎo)致新的與腫瘤相關(guān)的依賴性，可以作為治療相關(guān)的靶點(diǎn)[52]。IDH1/2的突變是膽管癌中最常見的突變之一，約25%的肝內(nèi)疾病患者發(fā)生這種突變[53]。作為三羧酸循環(huán)的組成部分，IDH1和IDH2在細(xì)胞質(zhì)和線粒體中催化異檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）。功能突變的增加導(dǎo)致腫瘤代謝物2-羥基戊二酸代替了α-KG。α-KG的降低顯著損害了多種α-KG依賴性酶，特別是DNA和組蛋白去甲基化酶，因此該突變亞群中具有DNA高甲基化譜[53]。Ivosidenib是IDH1的小分子抑制劑，將膽管癌患者的PFS從安慰劑組的1.4個(gè)月增加到治療組的2.7個(gè)月，延長(zhǎng)了患者的總生存期[54]，ivosidenib有望成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首批用于晚期膽管癌靶向治療的藥物之一。

2.1.4 基于表觀調(diào)控的分子靶點(diǎn)已有研究表明，膽管癌患者的表觀基因組在膽管癌發(fā)生過程中發(fā)生了重塑，表觀基因調(diào)控者直接參與膽管癌的發(fā)生發(fā)展[55]。例如，豐富相互作用域1A（AT-rich interaction domain 1A，ARID1A）是交配型轉(zhuǎn)換（mating-type switching，SWI）/蔗糖不發(fā)酵（sucrose fermentation，SNF）染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物成員之一，是一種重要的抑癌基因，在ICC患者中其錯(cuò)義突變約達(dá)23%[56]。ARID1A的缺失聯(lián)合子宮內(nèi)膜細(xì)胞放射治療對(duì)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑治療敏感，同時(shí)該治療組合對(duì)體外膽管癌細(xì)胞系具有療效[57]，因此該治療有望在ARID1A突變患者亞組中進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

此外，約12%的膽管癌患者中存在另一個(gè)SWI/SNF復(fù)合物成員，蛋白polybromo-1（PBRM1）的突變，起到類似ARID1A的腫瘤抑制作用。高達(dá)20%的iCCA患者中存在BAP1的突變[56-58]， 成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）基因編輯技術(shù)介導(dǎo)的正常肝導(dǎo)管類器官中BAP1功能缺失導(dǎo)致上皮細(xì)胞去分化、運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)和腫瘤形成[59]。

2.2 與療效或耐藥相關(guān)的新生物標(biāo)記物或靶點(diǎn)

2017年，MOSCATO-01試驗(yàn)對(duì)難治性腫瘤進(jìn)行大規(guī)模評(píng)估[60]，將分子改變與靶向治療相匹配，其中包括43例BTC（29例ICC、10例ECC、4例GBC）。該研究表明BTC是一種靶點(diǎn)豐富的腫瘤，匹配靶向治療的患者PFS顯著提高。然而并非所有BTC患者都能從靶向治療中獲益，需要進(jìn)一步探索針對(duì)BTC靶向治療的敏感性和耐藥性的分子基礎(chǔ)。

2.2.1 FGFR抑制劑的耐藥性FGFR獲得性耐藥通常與繼發(fā)性FGFR2激酶結(jié)構(gòu)域突變有關(guān)。對(duì)一名iCCA患者進(jìn)行的多樣本全外顯子序列分析表明FGFR2N549H突變導(dǎo)致了其抑制劑pemigatinib耐藥，同時(shí)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一耐藥突變[61]。此外，在抑制劑BGJ398治療下，3例ICC患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中檢測(cè)到FGFR2V565F突變，這些突變?cè)隗w外表現(xiàn)為耐藥[62]。不可逆的FGFR抑制劑TAS-120對(duì)4例FGFR2融合陽(yáng)性的ICC患者表現(xiàn)出有效性，這些患者對(duì)BGJ398或Debio1347產(chǎn)生了耐藥性[63]。對(duì)連續(xù)活檢、患者來源的ICC細(xì)胞的檢查和ctDNA分析表明，TAS-120對(duì)多個(gè)FGFR2突變具有活性。以上數(shù)據(jù)表明，在連續(xù)活檢和ctDNA指導(dǎo)下對(duì)FGFR抑制劑治療患者進(jìn)行測(cè)序，可以克服耐藥機(jī)制，從而延長(zhǎng)膽管癌患者對(duì)這些靶向治療的臨床反應(yīng)時(shí)間。因此基于在連續(xù)ctDNA和腫瘤活檢中檢測(cè)到的耐藥機(jī)制來調(diào)整FGFR靶向策略的方法可能為這種疾病的治療提供一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)。

有研究報(bào)道從ICC樣本中分離出來的3種不同的FGFR融合蛋白，是熱休克蛋白90（heat-shock protein 90，HSP90）的“客戶”蛋白，抑制HSP90的功能可導(dǎo)致其客戶蛋白不穩(wěn)定并最終經(jīng)蛋白酶體途徑降解。在HSP90抑制劑ganetesib的作用下，F(xiàn)GFR融合蛋白迅速被降解。BGJ398的催化抑制和ganetesib對(duì)HSP90的阻斷相結(jié)合，比單獨(dú)使用BGJ398或ganetesib更有效地抑制FGFR2信號(hào)。在攜帶FGFR2-TACC3-NIH3T3皮下腫瘤的小鼠體內(nèi)，BGJ398聯(lián)合ganetesib療效優(yōu)于單一藥物。在ICC患者中相關(guān)研究表明，對(duì)BGJ398耐藥的細(xì)胞對(duì)HSP90抑制劑仍然表現(xiàn)出顯著的敏感性[64]，暗示HSP90抑制劑可以作為一種針對(duì)耐藥性的治療策略。

2.2.2 RBP5介導(dǎo)蛋白促進(jìn)膽管癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移與耐藥癌細(xì)胞的存活取決于活性氧的產(chǎn)生和清除之間的平衡，該平衡主要在腫瘤發(fā)生過程中由核因子相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，NRF2）調(diào)節(jié)。研究表明RBP5介導(dǎo)蛋白（RNA polymerase II subunit 5-mediating protein，RMP）在小鼠ICC模型中的缺失延緩了腫瘤的進(jìn)展。過表達(dá)RMP的腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和凋亡的耐受性增強(qiáng)。RMP通過與NRF2競(jìng)爭(zhēng)與Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（kelch like ECH associated protein 1，KEAP1）的Kelch結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導(dǎo)致通過泛素化降解的NRF2變少，進(jìn)而增加NRF2核轉(zhuǎn)運(yùn)和抗氧化基因的下游反式激活。RMP-KEAP1-NRF2軸促進(jìn)ICC腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥。相應(yīng)地，ICC患者中RMP與NRF2蛋白水平呈正相關(guān)，RMP與預(yù)后不良有關(guān)[65]。因此RMP參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控可作為腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)。

2.2.3 IGF2/IR/GF1R通路介導(dǎo)膽管癌對(duì)EGFR抑制劑的耐藥性目前研究表明用EGFR抑制劑（如erlotinib）進(jìn)行治療并未對(duì)膽管癌患者提供治療益處。有證據(jù)表明長(zhǎng)期使用erlotinib可促進(jìn)膽管癌細(xì)胞中胰島素樣生長(zhǎng)因子2（insulin-like growth factor2，IGF2）及胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor1 receptor，IGF1R）、胰島素受體（insulin receptor，IR）、IGF2R的 過 度 表 達(dá)。IGF2/IR/IGF1R的過度表達(dá)誘導(dǎo)erlotinib耐藥膽管癌細(xì)胞向間充質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)化。對(duì)EGFR抑制劑耐藥的膽管癌細(xì)胞通過未知機(jī)制促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維樣細(xì)胞的增殖。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)成纖維樣細(xì)胞通過旁分泌環(huán)產(chǎn)生IGF2，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。IR/IGF1R抑制劑linsitinib通過作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維樣細(xì)胞的增殖/激活來逆轉(zhuǎn)化療耐藥[66]。以上發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對(duì)EGFR和IR/IGF1R的聯(lián)合療法提供了新策略。

2.2.4 人有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1依賴性膽管癌對(duì)索拉非尼的耐藥性盡管索拉非尼可用于治療多種腫瘤，但膽管癌對(duì)該藥物具有耐藥性。研究表明，人有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（human organic cation transporter type 1，hOCT1）吸收受損與化療耐藥有關(guān)。研究者分析iCCA、ECC活檢標(biāo)本及TCGA-CHOL數(shù)據(jù)庫(kù)中SLC22A1的基因表達(dá)和DNA甲基化以及hOCT1 mRNA的降低與SLC22A1啟動(dòng)子的高甲基化狀態(tài)相關(guān)。用地西他濱（去甲基化劑）或丁酸鹽（組蛋白脫乙?；敢种苿┨幚砟懝馨┘?xì)胞可恢復(fù)hOCT1的表達(dá)并增加索拉非尼的攝取。慢病毒介導(dǎo)的具有hOCT1的ECC（EGI-1和TFK-1）和肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞（HuCCT1）的轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)了索拉非尼的攝取和細(xì)胞毒性作用。在化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠膽管癌中，hOCT1表達(dá)降低伴隨索拉非尼攝取受損。在植入小鼠ECC細(xì)胞的異種移植模型中，觀察到對(duì)索拉非尼的不良反應(yīng)。但是，在BIRC5啟動(dòng)子的控制下，與索拉非尼和編碼hOCT1的腺病毒載體共同治療可明顯降低腫瘤的生長(zhǎng)[67]。在腫瘤細(xì)胞中選擇性誘導(dǎo)hOCT1的基因治療是潛在的化學(xué)增敏策略，可以改善膽管癌對(duì)索拉非尼的反應(yīng)。

3 膽道系統(tǒng)腫瘤的免疫治療現(xiàn)狀

隨著腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展和交叉滲透，免疫治療成為時(shí)下新興的腫瘤治療研究熱點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞通過免疫逃逸機(jī)制在機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中得以幸存及生長(zhǎng)，免疫治療則通過激活并增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。已知慢性炎癥可以通過多種方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，并最終導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)的腫瘤微環(huán)境的產(chǎn)生。炎癥在BTC的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，如病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、因寄生蟲或結(jié)石引發(fā)的膽道炎癥等是BTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[68]。由此推測(cè)慢性炎癥、抗腫瘤免疫反應(yīng)及腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)三者在BTC中可能存在相互作用關(guān)系，而基于提高機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫療法可能是治療BTC的潛在選擇[69]。

此外，大量研究已證實(shí)：BTC的腫瘤微環(huán)境中存在不同免疫細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞，能促進(jìn)或抑制腫瘤的進(jìn)展或轉(zhuǎn)移[70-71]。研究表明，免疫激活因子（上皮內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)性CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞以及 Foxp3+T細(xì)胞、MHC-I呈遞細(xì)胞、NKG2D細(xì)胞）高表達(dá)的BTC患者的生存期顯著高于低表達(dá)患者（風(fēng)險(xiǎn)比HR = 0.52，P＜ 0.001）；相反地，免疫抑制因子（CD66b+中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、腫瘤內(nèi)IL-17+細(xì)胞和PD-1+/CD8+TILs）高表達(dá)與預(yù)后不良反應(yīng)顯著相關(guān)（HR = 1.79，P＜ 0.001）[71]。一項(xiàng)ECC的研究也發(fā)現(xiàn)了部分類似結(jié)論：CD66b+腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞高表達(dá)（P= 0.01）、CD8+T 細(xì)胞低表達(dá)（P= 0.02）以及 Foxp3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞高表達(dá)（P = 0.04）均與預(yù)后較差顯著相關(guān)[72]。這些研究進(jìn)一步為免疫療法作為一種新的BTC治療方式提供了理論依據(jù)。但是，目前免疫微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等尚未在膽管癌的臨床試驗(yàn)中成為治療靶點(diǎn)。

3.1 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)指通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)從而抑制機(jī)體過度炎癥反應(yīng)的抑制性信號(hào)通路。當(dāng)機(jī)體受到腫瘤侵襲時(shí)免疫檢查點(diǎn)的激活可以抑制T淋巴細(xì)胞的活化及增殖并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，從而使腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體的免疫反應(yīng)而繁殖生長(zhǎng)。通過阻斷免疫檢查點(diǎn)可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化，使機(jī)體重新獲得抗腫瘤免疫反應(yīng)從而達(dá)到治療腫瘤的目的[73]。目前研究的主要靶點(diǎn)為PD-1/PD-L1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4。其他還包括淋巴細(xì)胞激活基因3及T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3等。

3.1.1 PD-1/PD-L1陽(yáng)性表達(dá)有研究通過對(duì)BTC患者標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析后發(fā)現(xiàn)，32.3%的腫瘤細(xì)胞及74.2%的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以觀察到PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)，且PD-L1表達(dá)與腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（infiltrating lymphocyte，TIL）及人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅰ類密切相關(guān)，并且BTC患者中上調(diào)的PD-1/PD-L1通常意味著更差的OS[74]。此外，BTC中PD-L1的高表達(dá)及HLA的表達(dá)缺失為腫瘤細(xì)胞提供了免疫逃逸的基礎(chǔ)，并因此導(dǎo)致更差的預(yù)后及更快的疾病進(jìn)展[75]。

2019年ESMO報(bào)告的KEYNOTE028多隊(duì)列Ⅰb期研究中，釆用PD-1單克隆抗體pembrolizumab治療一線治療后進(jìn)展的PD-L1 陽(yáng)性的晚期BTC，42%（37/89）的患者PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性（陽(yáng)性率大于1%），23例進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的患者中4例部分緩解，二線治療ORR為17%（4/23），4例疾病穩(wěn)定，結(jié)果顯示膽管癌免疫療法的有效率與其他實(shí)體腫瘤類似，接近平均值，具有較好的耐受性[76]。

2019年ASCO報(bào)告的PD-1單克隆抗體（nivolumab）單藥或聯(lián)合GC治療不可切除或復(fù)發(fā)膽管癌的Ⅰ期研究中，單藥組和聯(lián)合組分別入組30例患者，亞組分析顯示，單藥組PD-L1表達(dá)率大于1%患者的mOS優(yōu)于PD-L1表達(dá)率小于1%患者。而聯(lián)合組 PD-L1表達(dá)與OS關(guān)系不明[77]。2020年ESMO一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了特瑞普利單抗、侖伐替尼聯(lián)合奧沙利鉑和吉西他濱化療對(duì)于晚期和不可切除ICC患者的生存獲益，共納入30例患者，結(jié)果顯示PD-L1蛋白表達(dá)與ORR顯著正相關(guān)。PD-L1+vsPD-L1-：ORR分別為100%vs68.8%（P= 0.048）（NCT03951597）。

值得關(guān)注的是，2019年ASCO報(bào)告的KEYNOTE-158研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)pembrolizumab對(duì)晚期膽管癌抗腫瘤活性和安全性的Ⅱ期研究，共納入104例患者，6例部分緩解，ORR為5.8%，mPFS為2個(gè)月、mOS為9.1個(gè)月，該研究發(fā)現(xiàn)：無論P(yáng)D-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分高低，pembrolizumab在晚期BTC患者中均顯示出一定的抗腫瘤活性且毒性可控[78]。

而一項(xiàng)納入16 176例包括BTC在內(nèi)的腫瘤患者臨床薈萃分析結(jié)果表明：PD-L1在不同的腫瘤類型中表達(dá)水平差異很大，總體上PD-L1的表達(dá)與較差的無病生存率及OS呈顯著正相關(guān)[79]，由此我們可以推測(cè)PD-1/PD-L1抗體在BTC不同亞型中的抗腫瘤作用亦可能存在明顯差異。因此，未來更多的研究應(yīng)對(duì)BTC進(jìn)行不同的分型分析，進(jìn)一步明確PD-1/PD-L1陽(yáng)性表達(dá)與BTC免疫治療療效的關(guān)系。

3.1.2 腫瘤突變負(fù)荷有研究表明PD-1抗體對(duì)高水平腫瘤突變負(fù)荷的BTC患者具備更好的免疫應(yīng)答反應(yīng)及抗腫瘤效應(yīng)[80-81]。侖伐替尼是一種多激酶抑制劑，最主要的作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），而pembrolizumab和nivolumab均為已經(jīng)批準(zhǔn)應(yīng)用于多種晚期腫瘤的PD-1抑制劑。上述3種藥物單獨(dú)使用的抗腫瘤活性已得到了一定的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。2018年ASCO-GI報(bào)道了侖伐替尼聯(lián)合PD-1單克隆抗體（pembrolizumab 或nivolumab）治療晚期多線ICC的單中心Ⅱ期研究，共納入了14例成年晚期多線治療的ICC患者，mPFS為5個(gè)月。通過NGS結(jié)果進(jìn)一步分層分析，高的腫瘤突變負(fù)荷值（tumor mutation burden，TMB）12與更好的治療反應(yīng)和更長(zhǎng)的PFS時(shí)間呈強(qiáng)相關(guān)性，提示TMB有可能作為判斷預(yù)后的特征性標(biāo)志[82]。

3.1.3 插入缺失變異有研究報(bào)道，2例插入缺失變異明顯高于中位水平（分別為48%及66.84%，其中中位水平為12.77%）的BTC患者在接受PD-1抗體聯(lián)合化療后疾病得到完全緩解，因此推測(cè)：高水平的插入缺失突變通過產(chǎn)生更多的腫瘤特異性抗原而與主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類具有更高的親和力，并且是BTC患者對(duì)PD-1治療產(chǎn)生良好應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素[83]。

3.1.4 錯(cuò)配修復(fù)缺陷微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是指在DNA復(fù)制時(shí)插入或缺失突變引起的、串聯(lián)重復(fù)DNA序列長(zhǎng)度改變的現(xiàn)象，常由錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）引起。錯(cuò)配修復(fù)功能（mismatch repair，MMR）是重要的DNA修復(fù)機(jī)制，能夠準(zhǔn)確地識(shí)別及修復(fù)在DNA復(fù)制或重組過程中產(chǎn)生的堿基錯(cuò)配，對(duì)維持基因組穩(wěn)定性有重要作用。而dMMR即是MMR修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)異常，一般與MSI具有高度一致性。已被證明dMMR能引起免疫細(xì)胞對(duì)癌癥產(chǎn)生反應(yīng)，可作為PD-1免疫治療的生物標(biāo)志物。然而，大多數(shù)膽管癌患者腫瘤中并沒有任何可作為治療靶點(diǎn)的突變，這意味著，這是一種典型的高度免疫抵抗性癌癥。

有研究表明，dMMR/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者可能是BTC免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，MSI-H在BTC的發(fā)生率為3%。Le 等[84]報(bào)道了 pembrolizumab 在 dMMR 實(shí)體瘤中的療效，研究納入 12 個(gè)瘤種86例患者，客觀有效率達(dá) 53%。其中包括膽管癌4例、1 例完全緩解、3 例疾病穩(wěn)定、疾病控制率100%。2017年5月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)pembrolizumab用于MSI-H或dMMR 難治性不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療，為首次僅依靠特異遺傳特征進(jìn)行治療的藥物。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南亦推薦MSI-H的BTC患者使用PD-1單克隆抗體。

3.2 聯(lián)合治療-未來可期

目前利用PD-1/PD-L1抗體激活抗腫瘤免疫反應(yīng)治療BTC的臨床試驗(yàn)也已逐步開展。聯(lián)合治療成為未來發(fā)展的主要趨勢(shì)，但聯(lián)合治療的療效仍然存在爭(zhēng)議。VEGF2拮抗劑ramucirumab聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）在治療晚期BTC患者中安全性和有效性的Ⅰ期臨床研究顯示：聯(lián)合用藥未能明顯改善OS，ORR僅為4%，mPFS為1.6個(gè)月，mOS為6.4個(gè)月。但該研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性患者的OS優(yōu)于PD-L1陰性患者，這一結(jié)果提示患者基線特征可能影響治療療效，合理地選擇入組人群是關(guān)鍵。

2020年4月美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)線上會(huì)議公布了一項(xiàng)最新研究，該研究是多中心、隨機(jī)的Ⅱ期試驗(yàn)，旨在探索PD-L1單抗（阿特麗珠單抗）聯(lián)合MEK抑制劑考比替尼（cobimetinib）治療BTC的療效。共納入既往經(jīng)過1/2線治療的77例患者。A組（患者總數(shù)n= 37， 其中ICC、ECC、和GBC患者人數(shù)分別為21、7和11）：靜脈注射阿特麗珠單抗（840 mg，q2w）。B組（n= 38，其 中ICC、ECC、和GBC患者人數(shù)分別為22、8和8）：每日口服考比替尼（60 mg，21 d服用/7 d停用）聯(lián)合靜脈注射阿特麗珠單抗（840 mg，q2w）。B組vsA組研究結(jié)果：mPFS：3.65個(gè)月vs1.87個(gè)月；疾病控制率（disease control rate，DCR）：45.2%vs32.4%。不良反應(yīng)：兩組的3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件相似，且無治療相關(guān)死亡。阿特麗珠單抗聯(lián)合考比替尼達(dá)到了其主要終點(diǎn)，并顯著延長(zhǎng)了PFS。毒性可控，值得在BTC進(jìn)一步研究。

KEYNOTE-966是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究設(shè)計(jì)，研究對(duì)象為帕博利珠單抗聯(lián)合GC治療晚期膽管癌患者。該研究納入未接受過系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移或不可切除的局部BTC患者∶隨機(jī)= 1∶1（n= 788）分為帕博利珠單抗+吉西他濱+順鉑組和安慰劑+吉西他濱+順鉑組。主要終點(diǎn)為PFS、盲化獨(dú)立中心評(píng)審（blinded independent central review，BICR）、OS，次要終點(diǎn)為腫瘤ORR。目前已取得一些陽(yáng)性結(jié)果，相信未來聯(lián)合治療將成為膽管癌的主要探索趨勢(shì)之一。

雖然以PD-1/PD-L1抗體為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在BTC治療中有一定成效，但目前仍面臨客觀應(yīng)答率低及耐藥等問題，如何選擇目標(biāo)人群，免疫聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)把控，如序貫治療、間斷治療、持續(xù)治療和介入的相間隔時(shí)間均需要進(jìn)一步探索。同時(shí)，包括PD-1/PD-L1在內(nèi)的免疫抑制通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具體機(jī)制及與腫瘤微環(huán)境的相互作用機(jī)制尚未完全明確。未來的研究方向也應(yīng)著重于以上幾個(gè)方面。

3.3 過繼免疫細(xì)胞治療

過繼免疫細(xì)胞治療（adoptive cell transfer therapy，ACT）是指從腫瘤患者體內(nèi)分離出免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而達(dá)到激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答或直接殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。ACT療法目前分為2大類：1）非特異性細(xì)胞治療：包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokineinduced killer，CIK）療法、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）等；2）特異性細(xì)胞治療：包括T淋巴細(xì)胞受體嵌合型T淋巴細(xì)胞（T cell receptor T lymphocyte，TCR-T）、嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（chimeric antigen receptor T lymphocyte，CAR-T）等[85]。

3.3.1 非特異性細(xì)胞治療CIK是一類不受MHC限制的生長(zhǎng)速度較快的高效免疫效應(yīng)細(xì)胞，將識(shí)別抗原并激活免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和具有高效殺瘤活性的CIK聯(lián)合培養(yǎng)后用于腫瘤的治療已被運(yùn)用于臨床試驗(yàn)中。已證實(shí)CIK在包括胃腸道惡性腫瘤的多種實(shí)體瘤中可以延緩腫瘤的進(jìn)展。一項(xiàng)納入72例晚期BTC患者接受DC-CIK過繼治療的臨床研究顯示，卡式評(píng)分較治療前提高20分的患者占62.5%。發(fā)生低熱9例（占12.5%），對(duì)癥處理后緩解，未見其他不良反應(yīng)，具有較高安全性。此外，接受治療后IL-6及血清CAl99水平明顯下降。CD8+CD38+T細(xì)胞、CD8+DRT細(xì)胞以及代表NK細(xì)胞的CD3-CDl5+CD56+T細(xì)胞、CD3+CDl6+CD56+T細(xì)胞百分比明顯上升[86]。

TIL是包括T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等在內(nèi)的腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。有研究通過對(duì)375例BTC患者標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析后發(fā)現(xiàn)約一半的患者可觀察到不同程度的TIL浸潤(rùn)，且TIL浸潤(rùn)水平與腫瘤分級(jí)及OS密切相關(guān)，高水平的TIL浸潤(rùn)往往預(yù)示著更好的OS[87]。多項(xiàng)研究表明TIL過繼療法用于BTC治療的潛在前景。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明聯(lián)合TIL過繼療法及DC疫苗治療的試驗(yàn)組5年P(guān)FS與OS明顯高于只行手術(shù)切除的對(duì)照組（試驗(yàn)組PFS和OS分別為18.3和31.9個(gè)月，對(duì)照組分別為7.7和17.4個(gè)月）[88]。

3.3.2 特異性細(xì)胞治療CAR-T及TCR-T是利用基因工程技術(shù)將腫瘤患者體內(nèi)的普通T淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，修飾后的T淋巴細(xì)胞能表達(dá)特異性受體無需MHC遞呈即可靶向識(shí)別特異性腫瘤細(xì)胞，在誘導(dǎo)強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性。盡管目前暫無運(yùn)用CAR-T及TCR-T技術(shù)治療BTC的有效報(bào)道，但已有研究表明CD19抗原特異性CAR-T 技術(shù)用于治療成人及兒童B淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。此外，CAR-T及TCR-T技術(shù)治療惡性黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等也取得了一定成效。

相比非特異性細(xì)胞治療，CAR-T及TCR-T等具備特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、免疫效應(yīng)更強(qiáng)等特點(diǎn)而成為時(shí)下ACT治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但目前仍缺乏突破性進(jìn)展。中國(guó)研究者將靶向EGFR、CD133 的CAR-T 治療先后用于轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，分別獲得了持續(xù)8.5及4.5個(gè)月的部分緩解，但輸注CAR-T 細(xì)胞造成的損傷亦不容忽視[89]。

現(xiàn)有研究多認(rèn)為CAR-T等外源輸注的T淋巴細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體后面臨衰竭及效應(yīng)功能受損等問題，其原因可能在于T淋巴細(xì)胞的適應(yīng)性及腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。如何保證從外周血輸注的T淋巴細(xì)胞精準(zhǔn)歸巢至實(shí)體瘤局部，突破腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，同時(shí)向腫瘤內(nèi)部浸潤(rùn)并保證T淋巴細(xì)胞的持續(xù)擴(kuò)增從而發(fā)揮殺傷作用仍是目前研究的難點(diǎn)。此外，迄今為止，對(duì)CAR-T細(xì)胞的研究更多地集中在增強(qiáng)其功能上,但在幾乎所有的臨床試驗(yàn)中均有不良反應(yīng)（例如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性），有些可能是致命的。隨著CAR-T細(xì)胞的改造，不良反應(yīng)可能會(huì)增加，因此CAR-T細(xì)胞的毒性控制是一個(gè)不可忽略的問題。

4 結(jié)語(yǔ)

化學(xué)治療是BTC治療的基石，靶向治療針對(duì)特定人群的作用不容忽視，免疫療法的運(yùn)用已初見成效，現(xiàn)有研究表明免疫療法能提高晚期BTC患者的免疫功能、改善生存質(zhì)量，并且有一定程度的生存獲益。然而目前研究大多局限于小樣本，缺乏大樣本、高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來以及從分子層面對(duì)BTC的深入認(rèn)識(shí)，針對(duì)不同人群、不同亞型的BTC患者選擇特異性治療方案是未來靶向及免疫療法的關(guān)鍵所在。而多種免疫療法聯(lián)合運(yùn)用或者免疫療法聯(lián)合化療、靶向治療等多種治療方式亦是未來的研究重點(diǎn)。