盧麗男, 楊忠志

(遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 大連 116029)

金屬鎵(Ga)作為第三主族元素,其表觀存在形式常為Ga3+,為高價(jià)態(tài)的金屬離子.在1931年研究表明鎵離子具有抗菌活性.鎵制劑抗菌活性的研究不斷地拓展和深入,表明了不同種類的鎵化合物都具有抗菌活性,并且嘗試表征和開發(fā)含鎵的抗菌藥物[1-2].金屬離子和蛋白的相互作用的研究和模擬得到了迅速的發(fā)展.現(xiàn)階段對(duì)于二價(jià)金屬離子和蛋白的相互作用研究較多,例如Zn2+、Cu2+和Mg2+離子體系[3-8].對(duì)于高價(jià)態(tài)的金屬離子Ga3+與蛋白的研究較少,高價(jià)態(tài)的金屬離子對(duì)于理論模擬和計(jì)算具有很大的挑戰(zhàn)[9].對(duì)于含有金屬離子蛋白大分子體系的研究,量子化學(xué)方法目前計(jì)算的原子數(shù)目非常有限.金屬蛋白的相關(guān)分子力場研究得到了迅速的發(fā)展,其中，大分子體系的電荷分布十分重要.楊等人根據(jù)密度泛函理論(DFT)和電負(fù)性均衡原理(EEM)發(fā)展了ABEEMσπ計(jì)算電荷方法(簡稱為ABEEM方法),可用于計(jì)算大分子體系的電荷分布[10-16]. ABEEM方法將分子電荷分解到了原子區(qū)域、σ鍵區(qū)域、π鍵區(qū)域和孤對(duì)電子區(qū)域.每個(gè)區(qū)域的選取都有實(shí)際的物理意義,而且點(diǎn)電荷會(huì)隨著周圍環(huán)境而浮動(dòng)變化,能夠很好地體現(xiàn)體系的靜電極化現(xiàn)象.ABEEM方法引入了一個(gè)能夠反映氫鍵的特殊效應(yīng)的氫鍵擬合函數(shù),從能量和成鍵角度更合理地描述氫鍵相互作用,能夠快速、合理地得到大分子體系的電荷分布.

首次開發(fā)ABEEM方法應(yīng)用于含金屬離子Ga3+蛋白體系的研究,金屬離子和蛋白之間的相互作用處理為成鍵模型,能夠很好地穩(wěn)定金屬離子和周圍配體的配位.并且體系采用電荷整體守恒,能夠充分反映出原子之間的相互作用和電荷轉(zhuǎn)移,能夠很好地反映體系的極化現(xiàn)象.為高價(jià)態(tài)的金屬離子和蛋白的相互作用做出開創(chuàng)性的研究,為研究大分子體系電荷分布提供了一個(gè)可靠的新方法,為建立分子力場進(jìn)行力學(xué)模擬打下基礎(chǔ).

1 計(jì)算方法

1.1 ABEEM方法

體系基態(tài)能量用ABEEM方法表示為

(1)

根據(jù)密度泛函理論電負(fù)性的定義,由方程(1)就可以定義分子中的任意一區(qū)域(原子、化學(xué)鍵、孤對(duì)電子，以及雙鍵中的σ和π區(qū)域)的有效電負(fù)性,表達(dá)為方程(2)：

(2)

1.2 模型分子

從蛋白質(zhì)晶體數(shù)據(jù)庫里截取出含有金屬離子Ga3+蛋白模型,通過Gaussian View 5.0軟件給模型分子初步加上氫,使用Gaussian 09程序包的M06-2X/6-311+G(d)的方法,保持晶體結(jié)構(gòu)的重原子坐標(biāo)不變,對(duì)氫進(jìn)行優(yōu)化,最終確定整個(gè)模型分子的結(jié)構(gòu).用HF/STO-3G計(jì)算得到的模型分子的電荷分布,作為ABEEM方法計(jì)算電荷的參考標(biāo)準(zhǔn).選擇最小的STO-3G基組計(jì)算的電荷作為參考標(biāo)準(zhǔn),并不是因?yàn)樗挠?jì)算消耗小,而是因?yàn)樗奈锢硪饬x.較低等的基組更能給出接近實(shí)際應(yīng)用的電荷分布,原因是高等的方法和基組,使位于原子上的擴(kuò)散基函數(shù)可能在某種程度上覆蓋了其他相鄰原子的區(qū)域,結(jié)果在Mulliken布居分析中會(huì)比小的基組方法高估該原子的布居數(shù).具體的比較數(shù)據(jù)和說明參見文獻(xiàn)[13].

截取得到11個(gè)含金屬離子Ga3+蛋白模型分子,共分為4類.還截取得到4個(gè)含金屬離子Ga3+蛋白的大分子體系,分別為1CFWJ-large(含有155個(gè)原子)、2KT4J-large(含有229個(gè)原子)、3QUG1-large(含有238個(gè)原子)、6J2S1-large(含有210個(gè)原子),進(jìn)一步驗(yàn)證了ABEEM方法的電荷參數(shù)的正確性、合理性和可轉(zhuǎn)移性.具體模型分子如圖1所示.

圖1 模型分子(a)4類金屬離子Ga3+蛋白模型(b)4個(gè)金屬離子Ga3+蛋白大分子模型Fig.1 Model molecules (a) 4 types of Ga3+ protein model (b) 4 Ga3+ protein large molecular model

2 結(jié)果與討論

表1 ABEEM方法計(jì)算含金屬離子Ga3+蛋白模型電荷相關(guān)參數(shù)

利用以上調(diào)節(jié)得到的ABEEM方法的相關(guān)參數(shù)計(jì)算了4類共11個(gè)金屬離子Ga3+蛋白模型分子的電荷分布,同時(shí)與HF/STO-3G方法的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行對(duì)比.從表2中可以看到兩種方法下計(jì)算的電荷結(jié)果的線性相關(guān)方程的斜率A接近于1.00,截距接近于0,線性相關(guān)系數(shù)R大部分在0.98以上(3QUG1為0.97),標(biāo)準(zhǔn)偏差S接近于0.ABEEM方法計(jì)算電荷的結(jié)果與HF/STO-3G方法有很好的相關(guān)性,說明ABEEM方法計(jì)算電荷的合理性和正確性.

表2 ABEEM方法計(jì)算金屬離子Ga3+蛋白模型的電荷分布與HF/STO-3G結(jié)果的相關(guān)性

在得到的ABEEM方法的電荷參數(shù)沒有進(jìn)行任何改動(dòng)的前提下計(jì)算4個(gè)金屬離子Ga3+蛋白大分子模型分子的電荷分布.ABEEM方法幾秒鐘就可以計(jì)算完成含有幾百個(gè)原子的模型分子的電荷分布.與HF/STO-3G計(jì)算得到的結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比分析,具體參見圖2.從圖2中可以看到兩種方法下的計(jì)算電荷結(jié)果的線性相關(guān)方程的斜率A接近于1.00,截距接近于0,線性相關(guān)系數(shù)R在0.95以上,標(biāo)準(zhǔn)偏差S接近于0.ABEEM方法計(jì)算4個(gè)金屬離子Ga3+蛋白大分子模型分子的電荷分布的結(jié)果可以和HF/STO-3G方法計(jì)算結(jié)果有很好的相關(guān)性,驗(yàn)證了ABEEM方法可以準(zhǔn)確地計(jì)算大分子體系的電荷分布,電荷參數(shù)具有很好的可轉(zhuǎn)移性.

圖2 4個(gè)Ga3+蛋白大分子模型分子的ABEEM和HF/STO-3G方法的電荷分布相關(guān)圖(A)1CFWJ-large；(B)2KT4J-large；(C)3QUG1-large；(D)6J2S1-largeFig.2 Comparison of charge distributions of 4 Ga3+ protein macromolecular model molecules obtained from the ABEEM and the HF/STO-3G methods(A)1CFWJ-large；(B)2KT4J-large；(C)3QUG1-large；(D)6J2S1-large

高價(jià)態(tài)的Ga的電荷分布對(duì)整個(gè)含金屬離子Ga3+蛋白來說尤為重要,其電荷分布的合理性和正確性直接影響著整個(gè)研究體系性質(zhì)的模擬質(zhì)量.ABEEM和HF/STO-3G兩種方法計(jì)算得到的上面所有模型分子(共15個(gè))的Ga的電荷分布展現(xiàn)在圖3中.金屬離子Ga3+在和蛋白相互作用后,從周圍的配體中得到電子,由原來表觀帶3個(gè)正電荷變成更小的正電荷.Ga原子的電荷分布范圍很大,HF/STO-3G計(jì)算得到的鎵原子的電荷分布在0.278 4e到1.615 8e,ABEEM方法計(jì)算得到的鎵原子的電荷分布在0.279 2e到1.573 9e.浮動(dòng)范圍略小于HF/STO-3G的結(jié)果.鎵原子的電荷這么大的浮動(dòng)范圍,而ABEEM模型可以很好反映鎵的電荷變化.從每個(gè)模型分子的鎵的電荷分布情況可以看出,ABEEM模型計(jì)算的大部分模型分子的鎵電荷分布略高于HF/STO-3G的計(jì)算結(jié)果,兩種方法計(jì)算的鎵的電荷平均絕對(duì)偏差為0.102 5e.ABEEM方法能夠很好地反映體系的電荷轉(zhuǎn)移,例如在1CFW1結(jié)構(gòu)中,半胱氨酸的殘基本身電荷為0,而和金屬離子Ga3+相互作用后,正三價(jià)的Ga3+有強(qiáng)烈的吸引電子的能力,使4個(gè)配位的半胱氨酸的殘基分別帶有正電荷.ABEEM方法計(jì)算得到的4個(gè)配位的半胱氨酸殘基的電荷為0.718 9e、0.630 6e、0.683 7e和0.684 2e,HF/STO-3G方法計(jì)算的結(jié)果為0.677 1e、0.680 0e、0.661 7e和0.697 0e.兩種方法的計(jì)算結(jié)果十分符合.

圖3 金屬離子Ga3+蛋白模型分子中Ga的ABEEM方法和HF/STO-3G的電荷分布圖Fig.3 Comparison of charge distributions of Ga in protein macromolecular model molecules obtained from the ABEEM and the HF/STO-3G methods

3 結(jié)論與展望

擴(kuò)展ABEEM電荷方法應(yīng)用范圍,首次設(shè)計(jì)含金屬離子Ga3+蛋白模型,Ga3+與周圍配體為成鍵模型,并和配體之間有電荷轉(zhuǎn)移,電荷守恒條件為整個(gè)分子守恒.ABEEM電荷模型的電荷是浮動(dòng)的,很好地體現(xiàn)了金屬離子和配體的相互作用和極化.通過大量的計(jì)算分析工作協(xié)調(diào)優(yōu)化確定ABEEM電荷方法的電荷參數(shù),計(jì)算了11個(gè)金屬離子Ga3+蛋白模型分子和4個(gè)金屬離子Ga3+蛋白大分子模型的電荷分布,并和HF/STO-3G的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比.兩種方法的電荷結(jié)果有很好的相關(guān)性,線性相關(guān)方程的斜率A接近于1.00,截距接近于0,線性相關(guān)系數(shù)R在0.95以上,標(biāo)準(zhǔn)偏差S接近于0.重點(diǎn)比較了15個(gè)模型的金屬離子Ga3+的電荷,以及和周圍配位基團(tuán)的電荷轉(zhuǎn)移情況.以上研究驗(yàn)證了ABEEM方法可以合理地計(jì)算含金屬離子Ga3+蛋白模型分子的電荷分布,電荷參數(shù)具有很好的可轉(zhuǎn)移性,將為高價(jià)態(tài)金屬離子和蛋白的相關(guān)研究給出重要的參考,為分子動(dòng)力學(xué)模擬打下基礎(chǔ).