●劉 楊 劉曉菲

肉芽腫性乳腺炎（Granulomatous Mastilis，GLM）又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎，是局限于乳腺小葉的良性慢性炎癥性疾病，以非干酪樣壞死和肉芽腫為病理特征[1]，是非哺乳期乳腺炎的一種。GLM 通常發(fā)生在生育期女性，尤其是妊娠后5年內(nèi)[2]。其發(fā)病機(jī)制不明，與自身免疫相關(guān)，泌乳、感染、創(chuàng)傷、激素水平紊亂以及長(zhǎng)期口服避孕藥等可誘發(fā)其發(fā)病。目前，對(duì)GLM的治療而言，西醫(yī)主要是以類固醇激素保守治療以及手術(shù)切除為治療方案。但激素治療有諸多副作用，如柯興氏綜合征（向心性肥胖、皮紋、骨質(zhì)疏松等）、閉經(jīng)、多毛、痤瘡等均嚴(yán)重影響患者生理及心理健康。手術(shù)切除復(fù)發(fā)率高，而反復(fù)手術(shù)不僅影響乳腺美觀，且增加患者痛苦。隨著女性生活壓力的增大，社會(huì)環(huán)境變化等各種外在因素的影響，該病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。且難治性GLM 在發(fā)病人群中逐漸增多，表現(xiàn)為多發(fā)乳腺膿腫，形成竇道及瘺管，反復(fù)治療后仍遷延不愈，并形成皮下巨大潰瘍，患者因此痛苦不堪。諸多醫(yī)家結(jié)合肉芽腫性乳腺炎的病因病機(jī)及其證候表現(xiàn)，認(rèn)為GLM屬于中醫(yī)“乳癰”“乳漏”范疇，采用中醫(yī)藥治療取得了較好的療效。為探索中藥治療GLM 的組方規(guī)律，筆者應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，收集近年來(lái)臨床試驗(yàn)報(bào)道中治療GLM 的方劑，通過(guò)對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為臨床治療GLM 及新藥開(kāi)發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源以“肉芽腫性乳腺炎”“非哺乳期乳腺炎”“肉芽腫性小葉性乳腺炎”為主題詞，以“中醫(yī)藥治療”“中醫(yī)治療”“中藥治療”為可組配的副主題詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)近20年(2001—2020年)來(lái)的臨床研究類文獻(xiàn)，搜集到中醫(yī)藥治療肉芽腫性乳腺炎相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道256篇。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：采用單盲或雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCTs)，不限語(yǔ)種；②符合肉芽腫性乳腺炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（穿刺活檢病理示：以乳腺小葉單位為中心的慢性乳腺炎表現(xiàn)，可伴微小膿腫；小葉內(nèi)有多種炎細(xì)胞浸潤(rùn)[4]）；③有明確的方名、方藥及用量記載，治療效果有效，論述真實(shí)、可靠。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期、哺乳期急性乳腺炎、乳腺結(jié)核、惡性腫瘤患者；②方藥記錄不全的文獻(xiàn)；③研究重復(fù)出現(xiàn)相同方劑的文獻(xiàn)選用1次。

通過(guò)篩選，收集到符合研究標(biāo)準(zhǔn)的治療肉芽腫性乳腺炎臨床研究文獻(xiàn)45篇，整理得到48首方劑，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。中藥名稱的規(guī)范：參考《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)文獻(xiàn)中的中藥名稱統(tǒng)一規(guī)范。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.3 數(shù)據(jù)分析方法應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件，提取錄入方劑，從“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”板塊進(jìn)入“方劑分析”，分別點(diǎn)擊“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”“中藥頻次”功能按鈕進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。再?gòu)摹皵?shù)據(jù)分析”版塊進(jìn)入“方劑分析”，分別點(diǎn)擊“組方規(guī)律”，設(shè)置“支持度”（藥物組合在研究處方中出現(xiàn)的頻次）及“置信度”（“-＞”左側(cè)中藥出現(xiàn)時(shí)，右側(cè)中藥出現(xiàn)的概率），本次研究根據(jù)數(shù)據(jù)具體情況將“支持度”設(shè)置為10，“置信度”設(shè)置為0.8，提取數(shù)據(jù)。點(diǎn)擊“新方分析”選項(xiàng)，設(shè)定“相關(guān)度”（藥物之間的關(guān)聯(lián)度）及“懲罰度（減少負(fù)面信息干擾而設(shè)置），本次研究遵循中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)研發(fā)人員多次比較分析結(jié)果，采用“相關(guān)度”為8，“懲罰度”為2的設(shè)置參數(shù)，進(jìn)行聚類分析，提取新組合，發(fā)現(xiàn)新處方。

2 結(jié)果

2.1 四氣五味及歸經(jīng)分析四氣五味：寒性中藥出現(xiàn)205次，占比38.82%；溫性中藥出現(xiàn)190次，占比35.98%；平性中藥出現(xiàn)104次，占比19.70%；涼性中藥出現(xiàn)17次，占比3.22%；熱性中藥出現(xiàn)12次，占比2.27%；苦味中藥出現(xiàn)258次，占比32.58%；甘味中藥出現(xiàn)233次，占比29.42%；辛味中藥出現(xiàn)231次，占比29.29%；咸味中藥出現(xiàn)45次，占比5.68%；酸澀中藥出現(xiàn)25次，占比3.16%。歸經(jīng)分析：歸肝經(jīng)中藥出現(xiàn)頻次為281次；歸胃經(jīng)中藥出現(xiàn)頻次為222次；歸肺經(jīng)中藥出現(xiàn)頻次為202次；歸脾經(jīng)中藥出現(xiàn)頻次為190次。見(jiàn)圖2。

圖2 歸經(jīng)分析

2.2 藥物頻次治療肉芽腫性乳腺炎的方劑48首，方中出現(xiàn)中藥113味，“藥物頻次”可得到從高到低的中藥排列順序，頻次≥10的中藥有20味。見(jiàn)表1。

表1 頻次≥10的中藥

表2 頻次≥10的中藥組合

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析在組方規(guī)律板塊，在“支持度”為10、“置信度”為0.8的情況下，得出頻次≥10的藥對(duì)（見(jiàn)表2），涉及中藥11味，藥對(duì)的網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖3。上述中藥在“置信度”為0.6的情況下進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到藥對(duì)12對(duì)（見(jiàn)表3）。

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析在“相關(guān)度”為8、“懲罰度”為2的情況下，得到新方聚類的中藥組合18個(gè)（見(jiàn)表4），對(duì)應(yīng)得到新方組合9個(gè)（見(jiàn)表5）。

3 討論

從四氣五味分析來(lái)看，臨床治療肉芽腫性乳腺炎以苦寒、甘寒藥居多。其與臨證中辨治“陽(yáng)證”瘡瘍以苦寒或甘寒之品清熱解毒相一致，如金銀花、天花粉、瓜蔞、蒲公英等適用于成膿期，用以清熱解毒散結(jié)。其次，溫性、辛味中藥也占比較多，證明肉芽腫性乳腺炎多伴有氣滯、血瘀、痰結(jié)等病理過(guò)程，故以辛溫之品行氣散結(jié)、消腫止痛。且在疾病早期膿腫未形成之時(shí)，多以辛溫之品溫陽(yáng)散結(jié)通絡(luò)，促進(jìn)腫塊消散。從歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，本病用藥以肝經(jīng)、胃經(jīng)為主，其次為肺經(jīng)、脾經(jīng)，這與乳房的經(jīng)絡(luò)循行分布有關(guān)。足厥陰肝經(jīng)行于乳下部；足陽(yáng)明胃經(jīng)之直者自缺盆下于乳；手太陰肺經(jīng)行于乳房外上；足太陰脾經(jīng)行乳外側(cè)。且從本病病機(jī)及證候特征來(lái)看，臨證中也多見(jiàn)肝郁氣滯或血瘀痰凝之肉芽腫性乳癰。脾胃為后天之本、氣血生化之源，憂思傷脾，加之嗜食肥甘，痰濕內(nèi)生，壅結(jié)乳絡(luò)，發(fā)為肉芽腫性乳癰。正如《外科正宗·乳癰乳巖論第三十三》所言：“夫乳病者……又憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核。”

從用藥頻次分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析來(lái)看，皂角刺、當(dāng)歸、蒲公英、柴胡、赤芍等用藥頻次較多，且多兩兩配伍使用。其中皂角刺用藥頻次最多，皂角刺為治療癰疽腫毒之常用藥，外瘍頭已突出，將潰未潰之時(shí)，利用皂角攻破其頭，以代刀切，潰散之力頗強(qiáng)。在治療肉芽腫性乳腺炎的眾多方劑中，皂角刺多為佐藥，破膿潰堅(jiān)，使膿成即潰，多與穿山甲聯(lián)用，以增加通行經(jīng)絡(luò)、透膿軟堅(jiān)之功效。兩味中藥置信度為1，即穿山甲在治療肉芽腫性乳腺炎方劑中出現(xiàn)后，皂角刺出現(xiàn)的概率為100%?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》稱當(dāng)歸“諸惡瘡瘍金瘡，煮汁飲之”；《本草綱目》謂當(dāng)歸“治癰疽，排膿止痛，和血補(bǔ)血”。分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸治療肉芽腫性乳腺炎，多與黃芪或赤芍聯(lián)用。在膿腫形成潰瘍之時(shí)，當(dāng)歸多與黃芪相伍以補(bǔ)血和營(yíng)；與赤芍聯(lián)用則可增加活血通絡(luò)之功效，如透膿散、仙方活命飲等方劑?！侗静萁?jīng)疏》謂蒲公英為“清熱涼血之要藥”，多用于肉芽腫性乳腺炎成膿期（表現(xiàn)為皮膚灼熱紅腫、乳腺腫塊增大并中央變軟，按之應(yīng)指，疼痛劇烈拒按），此時(shí)多以“清托”為用，多聯(lián)用金銀花、夏枯草、連翹等清熱散結(jié)，抑制膿毒擴(kuò)散，同時(shí)多配伍皂角刺、赤芍等促進(jìn)膿腐排出。柴胡味辛、苦、微寒，為少陽(yáng)之主藥，主治肝氣不舒、乳絡(luò)不暢。氣血凝滯不暢多貫穿肉芽腫性乳腺炎病程的始終，柴胡起到疏肝解郁、調(diào)暢氣血之效?，F(xiàn)代研究表明柴胡具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，柴胡皂苷具有抗炎癥反應(yīng)的作用[5]。赤芍，苦、微寒，歸肝經(jīng)，具有涼血消癰、行瘀止痛之功效，《名醫(yī)別錄》稱其“散惡血，逐賊血”，《藥性論》中稱其“消瘀血，能蝕膿”。本研究發(fā)現(xiàn)，赤芍治療肉芽腫性乳腺炎多配伍“當(dāng)歸”使用，置信度為72%，兩者配伍具有散瘀血、去腐生新的功效。此外，從中藥核心網(wǎng)絡(luò)可以看出，皂角刺是治療乳癰最核心的中藥，穿山甲、當(dāng)歸、赤芍、黃芪、當(dāng)歸、蒲公英、赤芍每多與其配伍使用?？梢?jiàn)，治療肉芽腫性乳腺炎有眾多治法，而清熱解毒散結(jié)、活血通絡(luò)、透膿軟堅(jiān)、養(yǎng)血和營(yíng)等法往往相兼為用，臨證中根據(jù)不同病情階段可加減化裁靈活使用。

表3 置信度＞0.6的中藥組合

表4 新方聚類的中藥組合

從新方分析來(lái)看，得出核心中藥組合18個(gè)，由此組成新方9個(gè)。新方組合適用于肉芽腫性乳腺炎發(fā)展的三個(gè)階段，即腫塊期、成膿期、遷延期[6]。如腫塊期，腫塊欲消未消，欲膿未成，此時(shí)屬于“陰證”范疇，以溫陽(yáng)散結(jié)為主，如新方組合枳殼、肉桂、黃芪、熟地黃；茯苓、芥子、白術(shù)、鹿角霜、肉桂，此與陽(yáng)和湯類似。成膿期多熱盛肉腐成膿，此時(shí)屬于“陽(yáng)證”癰瘍，以“清消”為用，主要以清熱解毒、涼血消癰、透膿外出為法，如新方組合青皮、天花粉、僵蠶、黃芩、夏枯草；黃芩、丹參、夏枯草、穿山甲；當(dāng)歸、金銀花、白芷、瓜蔞。遷延期多表現(xiàn)為氣血兩虛或陽(yáng)氣虧虛，治以補(bǔ)虛扶正、助肉新生，使瘡面早日愈合，新方組合以赤芍、桂枝、當(dāng)歸、赤小豆；桔梗、半夏、桂枝、白術(shù)為代表?？梢?jiàn)，治療肉芽腫性乳腺炎要把握疾病發(fā)展階段進(jìn)行分期論治，得到的新處方基本涵蓋了本病治療的全過(guò)程。

表5 新方組合

綜上，本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析了48首肉芽腫性乳腺炎方劑的用藥規(guī)律，總結(jié)出中醫(yī)診療肉芽腫性乳腺炎常用的配伍用藥規(guī)律。從組方用藥規(guī)律中挖掘出中醫(yī)治療肉芽腫性乳腺炎的眾多治法，并發(fā)現(xiàn)分期而治的重要性，同時(shí)也驗(yàn)證了眾多醫(yī)家針對(duì)本病治法及思路的學(xué)術(shù)價(jià)值及對(duì)其進(jìn)行繼承、創(chuàng)新的必要性。