張輝先,王啟化,王 博*

(1.海南大學(xué) 化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，海南 ?？?570228；2.山東省單縣園藝社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，山東 菏澤 274300)

酰胺類化合物在藥物和生物活性化合物中均廣泛存在，而作為有機(jī)化學(xué)中最重要的反應(yīng)之一，酰胺鍵形成的方法卻已經(jīng)達(dá)到了其固有的極限。因此，開發(fā)新的化學(xué)方法來高效、便捷、環(huán)境友好、可持續(xù)地合成酰胺已變得越來越重要。酰胺制備的傳統(tǒng)方法主要包括使用酸及其相應(yīng)的酰鹵化合物與胺及其鹽酸鹽或N-鹵代化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中酸與胺所需要的反應(yīng)條件主要有直接高溫反應(yīng)、疊氮化物、羰基二咪唑類、鹵化試劑、酸酐及其類似物、生物酶以及金屬催化劑等[1-4]；酰鹵化合物則通常需要額外的堿來捕獲鹵化氫，并避免酰胺轉(zhuǎn)化為鹽等。

合成酰胺大多趨向于操作簡單、綠色、新穎、高效、可持續(xù)等，因此開發(fā)新的官能團(tuán)一步合成酰胺也逐漸引發(fā)了研究者的興趣，醛因其具有易得性和毒性較低等優(yōu)勢，是合成酰胺類化合物的重要載體。已經(jīng)探索出了多種合成策略，如金屬催化劑Ru，Rh，Pd，Ir，F(xiàn)e，Go和Cu等[5-11]；各類強(qiáng)氧化劑如TBHP等[12]；復(fù)雜光催化劑[13]；碘催化劑[14]；N-雜環(huán)卡賓[15]；納米材料[15]以及球磨法等[12]。但以上方法大多需要額外的強(qiáng)堿如MeOK或有機(jī)堿DBU等[16-17]；苛刻的反應(yīng)條件如惰性氣體保護(hù)，高壓[18]，高溫[19]，反應(yīng)時(shí)間漫長[13]等。

近年來研究者開始探索通過電化學(xué)輔助催化劑高效合成酰胺的方法，Green[20]等開發(fā)了一種以醛和醇為原料，N-雜環(huán)卡賓為催化劑，DBU為堿，在THF/DMSO混合溶劑中，通過將N-雜環(huán)卡賓有機(jī)催化與有機(jī)電合成相結(jié)合，在常溫常壓下實(shí)現(xiàn)了催化醛和醇高效生成酯的方法。該作者隨后在此基礎(chǔ)上改溶劑為DMF，在60 ℃條件下將底物范圍拓展至醛與胺，成功實(shí)現(xiàn)了電化學(xué)合成酰胺[21]。此方案雖然實(shí)現(xiàn)了電化學(xué)合成酰胺，但也存在反應(yīng)溫度較高，催化劑相對復(fù)雜昂貴等缺點(diǎn)。Wang[22]等開發(fā)了以二芳氧磷和胺類化合物為原料，KI為電解質(zhì)及催化劑，EtOH為溶劑，Pt-Pt為陰陽電極，在溫和、無金屬的條件下，電化學(xué)高效合成了多種膦酰胺。受此啟發(fā)，探索了一種以系列醛和胺為原料，KI為電解質(zhì)及催化劑，MeOH為溶劑，Cu和Pt分別為陰陽電極，在溫和、無金屬的條件下，電化學(xué)高效合成酰胺的方法(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型熔點(diǎn)儀；Bruker Avance 400 MHz 型核磁共振儀(CDCl3-d或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；SPD-16型液相色譜儀。

碘化鉀，廣東光華科技股份有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

依次稱取0.1 mmol醛、0.1～1.0 mmol胺、0.01～0.3 mmol催化劑及電解質(zhì)KI,n-Bu4NBF4，0～0.1 mmol堿或酸溶解于10 mL溶劑中，加裝氣球后設(shè)置電壓調(diào)控電流在常溫常壓下開始反應(yīng)，反應(yīng)過程中使用薄層色譜及液相色譜儀追蹤檢測，反應(yīng)完畢后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，加入50 mL乙酸乙酯溶解，稀鹽酸(3×20 mL)洗滌，再用稀堿液(3×20 mL)洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=4/1,V/V)純化得產(chǎn)物。

N-苯甲酰嗎啡啉(1a)[23]:淡黃色液體，收率91%,m.p.74～75 ℃;1H NMRδ:7.28(s,5H),3.55(d,J=43.4 Hz,6H),3.30(s,2H);13C NMRδ:170.13,135.31,129.72,128.42,127.02,66.68,48.06,42.48。

N-苯甲酰哌啶(1b)[23]:黃色油狀液體，收率93%;1H NMRδ:7.36(d,J=1.2 Hz,5H),3.68(s,2H),3.31(s,2H),1.82～1.31(m,6H);13C NMRδ:170.27,136.50,129.34,128.38,126.76,48.73,43.10,26.51,25.64,24.57。

N-正丙基苯甲酰胺(1c)[24]:淡棕色固體，收率73%,m.p.69.5～70.5 ℃;1H NMRδ:7.92～7.72(m,2H),7.44(td,J=7.3 Hz,1.6 Hz,1H),7.35(t,J=7.6 Hz,2H),7.13(s,1H),3.53～3.17(m,2H),1.60(p,J=7.4 Hz,2H),0.92(dd,J=8.3 Hz,6.7 Hz,3H);13C NMRδ:167.86,134.84,131.17,128.37,127.03,41.82,22.86,11.45。

N-苯甲酰四氫吡咯(1d)[24]:淡黃色固體，收率89%,m.p.47.5～48 ℃;1H NMRδ:7.52～7.40(m,2H),7.34(dd,J=5.2 Hz,2.1 Hz,3H),3.59(t,J=7.0 Hz,2H),3.36(t,J=6.7 Hz,2H),1.89(p,J=6.7 Hz,2H),1.80(p,J=6.4 Hz,2H);13C NMRδ:169.65,137.20,129.73,128.20,127.03,49.56,46.14,26.34,24.40。

(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮(1e)[24]:淡黃色固體，收率92%,m.p.75～76 ℃;1H NMRδ:7.45～7.35(m,3H),7.34～7.27(m,2H),7.19(dd,J=7.6 Hz,1.4 Hz,1H),7.03(td,J=7.5 Hz,1.3 Hz,1H),6.90(td,J=7.7 Hz,1.5 Hz,1H),6.77(d,J=8.3 Hz,1H),3.95(t,J=6.5 Hz,2H),2.88(t,J=6.6 Hz,2H),2.08(p,J=6.6 Hz,2H);13C NMRδ:170.31,139.34,136.35,131.65,130.15,128.63,128.42,128.13,125.76,125.47,124.62,44.54,27.00,24.20。

N-芐基苯甲酰胺(1f)[25]:白色固體，收率71%,m.p.105～106 ℃;1H NMRδ:7.89～7.80(m,2H),7.57～7.46(m,1H),7.45～7.26(m,8H),4.60(d,J=5.9 Hz,2H);13C NMRδ:167.73,138.52,134.42,131.49,128.68,128.52,127.78,127.41,127.22,43.97。

N、N-二乙基苯甲酰胺(1g)[26]:淡黃色油狀液體，收率78%;1H NMRδ:7.38(q,J=3.3 Hz,5H),3.55(d,J=8.1 Hz,2H),3.25(d,J=7.0 Hz,2H),1.46～1.15(m,3H),1.11(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMRδ:171.32,137.30,129.11,128.42,126.28,43.31,39.25,14.25,12.95。

N、N-二正丙基苯甲酰胺(1h)[26]:黃色油狀液體，收率82%;1H NMRδ:7.35(q,J=4.1 Hz,3.5 Hz,5H),3.45(t,J=7.5 Hz,2H),3.14(t,J=7.5 Hz,2H),1.84～1.38(m,4H),0.96(t,J=7.6 Hz,3H),0.71(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMRδ:171.76,137.38,128.97,128.32,126.41,50.66,46.27,21.88,20.70,11.40,10.99。

N、N-二正丁基苯甲酰胺(1i)[26]:淡黃色油液體，收率71%;1H NMRδ:7.29(s,5H),3.43(t,J=7.6 Hz,2H),3.12(t,J=7.8 Hz,2H),1.59(t,J=7.8 Hz,2H),1.48～1.25(m,4H),1.05(q,J=7.5 Hz,2H),0.91(t,J=7.5 Hz,3H),0.70(t,J=7.6 Hz,3H);13C NMRδ:171.65,137.37,128.99,128.30,126.43,48.75,44.46,30.79,29.66,20.28,19.71,13.90,13.59。

N、N-二芐基苯甲酰胺(1j)[26]:白色固體，收率72%,m.p.107～108 ℃;1H NMRδ:7.49(dd,J=6.7 Hz,3.0 Hz,2H),7.40～7.20(m,11H),7.21～7.06(m,2H),4.62(d,J=66.5 Hz,2H),4.38(d,J=6.2 Hz,2H);13C NMRδ:172.34,137.03,136.51,136.26,129.74,128.94,128.88,128.83,128.64,128.59,128.50,128.31,127.69,127.13,126.80,51.64,46.96。

N、N-二苯基苯甲酰胺(1k)[26]:淡黃色固體，收率54%,m.p.181.5～182 ℃;1H NMRδ:7.58～7.47(m,1H),7.46～7.29(m,3H),7.24(dt,J=20.7 Hz,7.6 Hz,4H);13C NMRδ:170.69,143.96,136.15,130.21,129.21,129.15,127.90,127.54,126.39。

嗎啡啉(鄰甲苯基)甲酮(2a)[7]:白色固體，收率66%,m.p.42～43 ℃;1H NMRδ:7.35～7.22(m,3H),7.18(dd,J=7.5 Hz,1.4 Hz,1H),3.67(s,4H),3.50(s,2H),3.19～3.07(m,2H),2.24(s,3H);13C NMRδ:169.11,136.51,134.21,130.66,129.15,126.28,126.20,66.72,66.59,47.23,41.84,41.16,23.76,19.04。

嗎啡啉(間甲苯基)甲酮(2b)[7]:白色固體，收率89%,m.p.132～133 ℃;1H NMRδ:7.34(t,J=7.5 Hz,1H),7.30～7.25(m,1H),7.24～7.16(m,2H),3.73～3.49(m,6H),3.38(s,2H),2.35(s,3H);13C NMRδ:169.63,138.30,136.05,130.60,128.72,127.92,124.46,66.57,41.15,23.75,21.33。

嗎啡啉(對甲苯基)甲酮(2c)[7]:淡黃色油狀液體，收率92%;1H NMRδ:7.27(dd,J=8.1 Hz,1.6 Hz,2H),7.17(dd,J=8.2 Hz,1.6 Hz,3H),3.55(d,J=67.6 Hz,8H),2.33(s,3H);13C NMRδ:170.52,139.98,132.33,129.10,127.21,66.84,48.24,42.63,21.36。

嗎啡啉(對甲氧苯基)甲酮(2d)[7]:白色晶狀固體，收率93%,m.p.43～44 ℃;1H NMRδ:7.29(dd,J=8.8 Hz,2.3 Hz,2H),6.81(dd,J=8.8 Hz,2.2 Hz,2H),3.71(d,J=2.4 Hz,3H),3.55(d,J=19.6 Hz,8H);13C NMRδ:170.22,160.81,129.12,127.23,113.69,66.76,55.25,41.33。

嗎啡啉(對氯苯基)甲酮(2e)[27]:白色固體，收率75%,m.p.74～75 ℃;1H NMRδ:7.46～7.27(m,4H),3.56(d,J=96.5 Hz,8H);13C NMRδ:169.22,135.85,133.66,128.78,128.67,66.74,48.12,42.63。

嗎啡啉(對硝基苯基)甲酮(2f)[27]:淡黃色固體，收率78%,m.p.101～103 ℃;1H NMRδ:8.36～8.16(m,2H),7.68～7.37(m,2H),3.78(s,4H),3.62(s,2H),3.38(s,2H);13C NMRδ:167.63,148.02,141.09,127.79,123.55,66.32,47.63,42.16。

嗎啡啉(對羥基苯基)甲酮(2g)[10]:白色固體，收率68%,m.p.63～64 ℃;1H NMRδ:9.10(s,1H),7.33～7.14(m,2H),6.82～6.58(m,2H),3.69(s,8H);13C NMRδ:171.61,159.08,129.27,125.16,115.63,66.87,48.67,43.14。

嗎啉(萘-1-基)甲酮(2h)[10]:淡黃色晶狀固體，收率84% m.p.109～111 ℃;1H NMRδ:7.85～7.80(m,1H),7.80～7.74(m,2H),7.50～7.31(m,4H),3.92(dd,J=11.2 Hz,6.2 Hz,1H),3.86～3.67(m,3H),3.42～3.30(m,2H),3.06(dt,J=10.1 Hz,4.8 Hz,2H);13C NMRδ:169.21,133.76,133.40,129.54,129.22,128.46,127.07,126.47,125.17,124.65,123.91,66.91,66.82,47.50,42.13。

1-嗎啉-3-苯基丙烷-1-酮(2i)[11]:淡黃色液體，收率86%;1H NMRδ:7.25(dd,J=8.0 Hz,6.9 Hz,2H),7.17(dt,J=8.1 Hz,2.1 Hz,3H),3.55(s,4H),3.44(t,J=4.8 Hz,2H),3.28(t,J=4.8 Hz,2H),2.99～2.88(m,2H),2.56(dd,J=8.7 Hz,6.9 Hz,2H);13C NMRδ:170.77,141.08,128.51,128.46,126.23,66.76,66.42,45.91,41.91,34.69,31.45。

N-肉桂酰嗎啡啉(2j)[28]:白色固體，收率78%,m.p.73～75 ℃;1H NMRδ:7.70(d,J=15.4 Hz,1H),7.57～7.47(m,2H),7.42～7.31(m,3H),6.85(d,J=15.4 Hz,1H),3.79～3.57(m,8H);13C NMRδ:165.59,143.20,135.09,129.77,128.83,127.80,116.57,66.82,46.23,42.49,41.83。

嗎啉(2-噻吩基)甲酮(2k)[29]:淡黃色油狀液體，收率91%;1H NMRδ:7.39(dd,J=5.0 Hz,1.1 Hz,1H),7.21(dd,J=3.6 Hz,1.1 Hz,1H),6.97(dd,J=5.0 Hz,3.6 Hz,1H),3.70～3.65(m,4H),3.65～3.61(m,4H);13C NMRδ:163.46,136.63,128.91,128.87,126.76,66.74,45.75。

環(huán)己基(嗎啉)甲酮(2l)[30]:無色油狀液體，收率68%;1H NMRδ:3.60(q,J=4.4 Hz,4H),3.57～3.51(m,2H),3.43(t,J=4.8 Hz,2H),2.37(tt,J=11.6 Hz,3.4Hz,1H),1.74(td,J=5.6 Hz,2.8 Hz,2H),1.68～1.57(m,3H),1.46(qd,J=10.9 Hz,10.1 Hz,6.2 Hz,2H),1.26～1.12(m,3H);13C NMRδ:173.77,66.00,65.88,44.91,40.93,39.24,33.00,28.32,24.80,23.98。

N-正戊酰嗎啡啉(2m)[30]:白色油狀液體，收率83%;1H NMRδ:3.63～3.57(m,4H),3.54(dd,J=5.6 Hz,3.6 Hz,2H),3.43～3.37(m,2H),2.34～2.18(m,2H),1.64～1.46(m,2H),1.30(dq,J=14.6 Hz,7.3 Hz,2H),0.86(t,J=7.3 Hz,3H);13C NMRδ:171.90,66.92,66.67,46.04,41.83,32.82,27.33,22.53,13.85。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件篩選

選用苯甲醛和嗎啡啉作為基準(zhǔn)物進(jìn)行最佳反應(yīng)條件篩選，針對電解質(zhì)種類、電極材料、溶劑、催化劑種類、堿/酸種類進(jìn)行探究，結(jié)果如表1所示。

表1 反應(yīng)條件篩選aTable 1 Reaction condition screeninga

在以KI為催化劑和電解質(zhì)、Pt為陽極、Cu為陰極，MeOH為溶劑，不額外使用任何堿和電解質(zhì)的反應(yīng)條件下可以得到最高產(chǎn)率91%(Entry 4)。對于電解質(zhì)的影響，當(dāng)KI用量為0.06 mmol，使用n-Bu4NBF4時(shí)產(chǎn)率為64%；KI用量增加至0.30 mmol時(shí)，產(chǎn)率增加至91%，此時(shí)若不再使用n-Bu4NBF4作為特定電解質(zhì)產(chǎn)率依舊為91%(Entry 3)，故采用增加KI用量而不使用額外電解質(zhì)。對于催化劑種類，發(fā)現(xiàn)僅碘鹽KI最高，其余鹵化物及I2產(chǎn)率均低于10%(Entry 4～10)。對于電極材料，Pt-Cu時(shí)最高(Entry 4,11～14)，故選取Pt為陽極、Cu為陰極材料。對于溶劑，其中MeOH最高(Entry 4,15～23)，故選取MeOH為溶劑。對于各類常見酸堿，當(dāng)KI用量均為0.06 mmol且同時(shí)使用n-Bu4NBF4作為特定電解質(zhì)時(shí)，兩種有機(jī)酸條件下的產(chǎn)率均微量(Entry 35～36)，在有堿存在條件下，堿性越強(qiáng)，產(chǎn)率越高，但當(dāng)KI用量增加至0.30 mmol后是否再使用堿已無影響，均可達(dá)91%(Entry 24～31)，故選擇增加KI用量而不使用額外的酸堿。

苯甲醛與嗎啡啉的當(dāng)量為1/10，催化劑及電解質(zhì)KI當(dāng)量為1/3.0，Pt為陽極、Cu為陰極，恒壓6 V，MeOH為溶劑，在不使用任何堿和額外電解質(zhì)的反應(yīng)條件下反應(yīng)12 h為最佳反應(yīng)條件，最高產(chǎn)率91%(Entry6)。對于反應(yīng)物當(dāng)量，當(dāng)苯甲醛與嗎啡啉當(dāng)量逐漸增加至1/10時(shí)達(dá)最高，繼續(xù)增加基本無影響(Entry 1～7)，綜合考慮選取反應(yīng)當(dāng)量為1/10。對于催化劑KI用量，從不使用到1/3.0逐漸增加，繼續(xù)增加產(chǎn)率開始下降(Entry 6,8～14)，故選取KI用量為1/3.0。對于電壓電流選擇，當(dāng)電壓從0 V依次增加至6 V時(shí)產(chǎn)率最高，繼續(xù)增加產(chǎn)率開始降低(Entry 6,15～18)，故選定電壓為6 V。對于反應(yīng)時(shí)間，通過分別在0、0.5、1、2、4、6、8、10和12 h取樣進(jìn)行HPLC測定以計(jì)算產(chǎn)率，結(jié)果如圖1所示。

t/min圖1 系列反應(yīng)時(shí)間取樣HPLC圖Figure 1 HPLC of series reaction time sampling

如圖1及表2所示，隨著反應(yīng)時(shí)間延長產(chǎn)率逐漸增加，在12 h時(shí)達(dá)到91%，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間至24 h時(shí)為93%，產(chǎn)率幾乎不再增加(Entry 6,19～27)，故選取反應(yīng)時(shí)間為12 h。對于反應(yīng)氛圍，使用Air、N2和O2或直接暴露于空氣中均影響不大(Entry 6,28～30)，考慮到生成的氫氣和溶劑揮發(fā)易造成一定危險(xiǎn)，故使用空的氣球收集產(chǎn)生的H2以及阻止溶劑揮發(fā)至空氣中。

表2 反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 2 Optimization of reaction conditions screeninga

總之，在KI為催化劑及電解質(zhì)，用量300%，Pt為陽極、Cu為陰極，MeOH為溶劑，苯甲醛與嗎啡啉的當(dāng)量為1/10，不使用任何堿、額外電解質(zhì)和氧化劑以及惰性氣體保護(hù)的反應(yīng)條件下恒壓6 V反應(yīng)12 h為最佳反應(yīng)條件，可得到最高產(chǎn)率91%(Entry 6)。

2.2 反應(yīng)底物拓展

在2.1篩選出的最佳反應(yīng)條件基礎(chǔ)上，選取不同取代胺和醛進(jìn)行底物拓展，以檢驗(yàn)該反應(yīng)條件的實(shí)用性，結(jié)論如Scheme 1所示。通過對系列帶有不同取代基團(tuán)的一級和二級胺進(jìn)行底物拓展，結(jié)果表明，大部分反應(yīng)如預(yù)期進(jìn)行順利，得到了相應(yīng)的產(chǎn)物，其中最高收率可達(dá)93%(1b)，最低54%(1k)。與環(huán)烷胺相比，二烷基和二芐胺的收率較低(1f～1k)；在相同的條件下與伯胺和芐胺的收率較低(1c,1f)，苯胺和氨水(1l,1m)則幾乎不反應(yīng)。為了進(jìn)一步擴(kuò)大醛的范圍，使用嗎啡啉作為固定胺對不同醛進(jìn)行底物拓展，結(jié)果表明，所有反應(yīng)都有較高的收率，部分高達(dá)93%(2d)。比較不同取代基發(fā)現(xiàn)，芳香環(huán)上不同位置的取代基對產(chǎn)物的收率有明顯的影響，如對甲基苯甲醛和間甲基苯甲醛在相應(yīng)位置上均有一個給電子基團(tuán)甲基，分別以89%和92%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物2b和2c，而鄰位的收率則相對較低(2a)；僅考慮對位，不同取代基如p-OH、p-Me、p-Cl、p-MeO和p-NO2，對所得收率影響較小(2c～2g)。同時(shí)，本方法也適用于不飽和醛、脂環(huán)醛和環(huán)醛，得到相應(yīng)的產(chǎn)物2j，收率為78%，2l和2m分別為68%和83%。

報(bào)道了一種以KI同時(shí)作為催化劑和電解質(zhì)電化學(xué)合成酰胺的方法，該體系無需額外氧化劑、強(qiáng)堿以及貴金屬催化劑，在常溫常壓條件下即可高效催化醛和胺合成系列酰胺，同時(shí)該反應(yīng)體系底物應(yīng)用范圍較廣，部分收率高達(dá)93%，其余大部分底物也都有較高的收率。