俞高潔 陳振毅

細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）代謝酶是包含眾多同工酶的大家族，在眾多藥物的代謝過(guò)程中占據(jù)至關(guān)緊要的地位，主要位于肝微粒體中，參與藥物的Ⅰ相代謝反應(yīng)。良好的鎮(zhèn)痛可以提升患者生存質(zhì)量，加速康復(fù)并縮短住院時(shí)間，芬太尼由于其鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)、起效及代謝迅速、代謝產(chǎn)物無(wú)毒無(wú)活性、引起的血壓波動(dòng)較小等原因成為了目前手術(shù)麻醉及各種急慢性疼痛的常用藥物。芬太尼在人體內(nèi)的代謝受到多種因素共同調(diào)控，CYP450家族中的CYP2D6、CYP3A4及CYP3A5被發(fā)現(xiàn)參與芬太尼的代謝過(guò)程中，其基因多態(tài)性是影響藥物作用的最主要遺傳因素[1]。本文旨在結(jié)合近年相關(guān)文獻(xiàn)論述CYP450家族基因多態(tài)性與芬太尼代謝的關(guān)系。

1 CYP450家族基因多態(tài)性分布

CYP450家族是一個(gè)與90%臨床藥物代謝相關(guān)的同工酶家族。CYP450代謝酶主要負(fù)責(zé)的藥物清除Ⅰ相反應(yīng)，是藥物代謝的限速步驟，因此編碼CYP450家族的基因是與底物藥代動(dòng)力學(xué)最相關(guān)的遺傳學(xué)因素。CYP450酶分為18個(gè)家族和44個(gè)亞家族，其中CYP1-3家族在藥物等外源化學(xué)物質(zhì)的解毒方面特別活躍，目前已發(fā)現(xiàn)人類基因組中至少存在57個(gè)活性CYP基因。芬太尼是目前臨床最常用的阿片類鎮(zhèn)痛及麻醉藥物之一，其代謝主要依賴于肝臟中的CYP450家族，尤以其中的CYP3A4和CYP3A5密切相關(guān)[2]。這兩種異構(gòu)體負(fù)責(zé)芬太尼的N-脫烷基反應(yīng)，形成無(wú)毒且無(wú)活性的代謝物去甲芬太尼[3]。只有極少量的藥物（＜1%）可以通過(guò)N-脫烷基化、酰胺水解或烷基羥基化來(lái)代謝，從而產(chǎn)生不活躍的代謝物羥化去甲芬太尼、羥化芬太尼和去丙酰芬太尼[4-5]。CYP2D6不同基因型的患者也被認(rèn)為是芬太尼藥效的遺傳因素之一。遺傳多態(tài)性是改變CYP450酶系功能和表達(dá)的決定性因素，可產(chǎn)生明顯的芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異。

2 CYP2D6與芬太尼

CYP2D6（cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6） 是CYP450酶系中最先被發(fā)現(xiàn)的受單基因控制的酶。迄今已有100余個(gè)CYP2D6等位基因被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出高度的基因多態(tài)性。其基因型與代謝藥物能力密切相關(guān)，各基因型根據(jù)藥物代謝表型的不同主要分為弱代謝型（poor metabolizer，PM）、中間代謝型（intermediate metabolizer，IM）、正常代謝型（extensive metabolizer，EM）和超快代謝型（ultrarapid metabolizer，UM）四種，未突變的人群攜帶的野生型屬于EM，在亞洲人群中最常見(jiàn)的突變型為IM，由于對(duì)于藥物代謝能力的減弱引起蓄積，臨床上EM型患者產(chǎn)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的概率增加[6-7]。CYP2D6等位基因的突變率在不同人種中具有顯著差異，在亞洲人群中最普遍的突變型為CYP2D6*10，其突變率約為50%，遠(yuǎn)高于高加索人群中的突變頻率（5%），該突變型可降低CYP2D6活性，而CYP2D6*3和CYP2D6*4突變?cè)趤喼奕巳褐形幢话l(fā)現(xiàn)，CYP2D6*5發(fā)生率則與高加索人群及非洲人群相近[8]。CYP2D6*9多態(tài)性是G2613-A2615缺失，也可引起代謝酶活性降低。

鎮(zhèn)痛藥物與CYP2D6活性的相關(guān)性研究一直備受關(guān)注，CYP2D6的代謝水平與可待因等鎮(zhèn)痛藥物呈正相關(guān)，研究表明攜帶CYP2D6超快代謝型突變的患者由于可待因過(guò)快代謝成有效的嗎啡成分，與未突變組相比，具有更高的不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。曲馬多、羥考酮等鎮(zhèn)痛藥的臨床藥效、不良反應(yīng)等也與CYP2D6的代謝活性相關(guān)[9]。在帶狀皰疹后神經(jīng)痛的患者中觀察曲馬多的藥效，可發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2D6*4基因多態(tài)性（弱代謝型）的患者神經(jīng)病理性疼痛癥狀較輕，生活質(zhì)量得分較高[10]。CYP2D6的慢代謝者對(duì)于芬太尼等阿片類鎮(zhèn)痛藥代謝效率降低，鎮(zhèn)痛效果不佳，CYP2D6純合子突變降低了芬太尼在體內(nèi)向其主要活性代謝物M1的代謝轉(zhuǎn)化率，術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效率較低，顯著影響患者術(shù)后早期芬太尼的鎮(zhèn)痛效果和使用劑量。在對(duì)攜帶CYP2D6*9突變的燒傷患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，該突變屬于弱代謝型突變，降低代謝酶活性，使芬太尼清除時(shí)間延長(zhǎng)，此類患者的治療劑量與毒性劑量有較大的重疊，更應(yīng)謹(jǐn)慎用藥[11]。

3 CYP3A4與芬太尼

CYP3酶只有一個(gè)亞家族（CYP3A），位于染色體7q22.1上，人CYP3A亞家族由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43 4個(gè)亞型組成。其中CYP3A4是人體肝臟中表達(dá)最豐富的藥物代謝酶，由于其廣泛地底物譜，也是成人體內(nèi)最重要的藥物代謝酶。CYP3A4酶在阿片類藥物、抗抑郁藥、抗生素等大約30%～40%的臨床用藥的氧化代謝中起主要作用[12]。近年來(lái)CYP3A4影響阿片類藥物代謝的研究集中于芬太尼和羥考酮，其活性的個(gè)體間變異主要取決于遺傳因素。目前研究的突變以單核苷酸多態(tài)性（SNPs）為主，即單個(gè)核苷酸突變導(dǎo)致的DNA序列多態(tài)性，在中國(guó)人群中已報(bào)道12個(gè)等位基因變異，包括*1G、*3、*4、*5、*6、*10、*13、*14、*15、*17、*18和*21。CYP3A4等位基因的攜帶具有明顯的人種間差異，例如，CYP3A4*3和CYP3A4*17只在高加索人中發(fā)現(xiàn)；CYP3A4*15只在非洲人中發(fā)現(xiàn)；CYP3A4*18在亞洲人中發(fā)生頻率較高，但在高加索人中未被檢測(cè)到，CYP3A4*1B在非洲人群中發(fā)生頻率高達(dá)80%，但在亞洲人群中幾乎不出現(xiàn)[13]。

CYP3A4*20和CYP3A4*22這兩個(gè)多態(tài)性攜帶者可表現(xiàn)出較高的芬太尼血藥濃度，CYP3A4*20阻斷蛋白形成使酶完全喪失功能，CYP3A4*22突變導(dǎo)致mRNA表達(dá)減少，降低CYP3A4酶活性，因此攜帶CYP3A4*20和CYP3A4*22的患者對(duì)于芬太尼的代謝能力減弱[14]，但目前尚缺乏臨床上的有力證據(jù)證明突變與芬太尼臨床作用間的關(guān)聯(lián)。

CYP3A4*1G（20230G＞A）是位于內(nèi)含子10的G-to-A替換，突變可導(dǎo)致藥物代謝酶活性降低，是中國(guó)人群中最常見(jiàn)的CYP3A4等位基因變異[15]。大量與中國(guó)人群阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛相關(guān)的研究中，術(shù)后24h純合突變組*1G/*1G基因型攜帶者芬太尼消耗量顯著低于*1/*1和*1/*1G組，且檢測(cè)到鎮(zhèn)痛藥血藥濃度偏高[16]。在行宮腔鏡手術(shù)的中國(guó)患者中應(yīng)用鎮(zhèn)痛傷害指數(shù)（analge-sia nociception index，ANI）評(píng)價(jià)CYP3A4*1G基因多態(tài)性對(duì)芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛療效的影響，發(fā)現(xiàn)純合突變組GG基因型的患者ANI明顯低于攜帶GA或AA基因型的患者[17]。在行胃腸手術(shù)的中國(guó)患者人群中，亦觀察到突變純合子組存在麻醉誘導(dǎo)后芬太尼血藥濃度偏高、消除半衰期延長(zhǎng)，芬太尼暴露劑量顯著高于未突變組患者[18]。剖宮產(chǎn)術(shù)后行連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛的患者中，三組患者術(shù)后0、12、24 h疼痛評(píng)分無(wú)顯著性差異，但*1G/*1G組術(shù)后24 h和48 h PCEA芬太尼用量明顯減少[19]。上述眾多研究均論證了CYP3A4*1G與芬太尼具有明確的相關(guān)性，可降低芬太尼代謝率，引起患者芬太尼暴露劑量的增多，具有指導(dǎo)芬太尼用藥的意義。由于它在亞洲人中是一種高頻等位基因，在日本人中突變頻率為0.249，在中國(guó)人中頻率為0.221，因此我國(guó)受該等位基因影響的人群較多，臨床意義明確。

4 CYP3A5與芬太尼

CYP3A5（cytochrome P450 family 3 subfamily A member 5） 有助于CYP3A依賴的藥物清除，是參與芬太尼代謝的重要代謝酶。CYP3A5基因多態(tài)性中最常見(jiàn)的無(wú)功能等位基因是CYP3A5*3[20]。該突變可導(dǎo)致選擇性剪接，從而產(chǎn)生蛋白功能異常，減緩底物的代謝。在慢性癌痛使用芬太尼透皮貼劑的患者中，純合子*3/*3攜帶者的芬太尼吸收率明顯高于雜合子（*1/*3）或野生型攜帶者。在毒性方面，*3/*3純合子比*1攜帶者的中樞不良反應(yīng)發(fā)生率更高，這意味著芬太尼暴露劑量較高。這些結(jié)果提示CYP3A5*3基因多態(tài)性可用于癌癥患者用藥預(yù)測(cè)和平衡經(jīng)皮使用芬太尼的效應(yīng)和毒性[21]。采集芬太尼相關(guān)性死亡患者死后的血液樣本，發(fā)現(xiàn)純合CYP3A5*3導(dǎo)致芬太尼的新陳代謝受損，從而增加了毒性。在健康志愿者人群中也可觀察到CYP3A5*3的存在與芬太尼暴露的增加相關(guān)[22]。在中國(guó)人中，CYP3A5*5等位基因可能對(duì)CYP3A5的正常剪接產(chǎn)生不利影響，但這一點(diǎn)在蛋白質(zhì)水平上仍有待進(jìn)一步證實(shí)[14]。由于CYP3A4和CYP3A5常作用于相同的底物，建議關(guān)注兩者的聯(lián)合表型對(duì)于芬太尼藥效的影響。在日本人群中進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)CYP3A4與CYP3A5的基因多態(tài)性之間存在很強(qiáng)的連鎖關(guān)系，這種基因間的連鎖關(guān)系與芬太尼代謝的相關(guān)性尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[22]。近年來(lái)在兒童群體中，基因多態(tài)性與芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系尚缺乏相關(guān)研究。

5 小結(jié)

CYP450酶基因多態(tài)性是影響芬太尼的主要遺傳因素，近年的研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5代謝酶均可不同程度影響芬太尼的臨床藥效，導(dǎo)致個(gè)體差異的產(chǎn)生，相關(guān)基因多態(tài)性具有治療預(yù)測(cè)價(jià)值。未來(lái)可對(duì)CYP450家族基因多態(tài)性進(jìn)行大樣本中列研究，深入探討不同基因型對(duì)于芬太尼藥效的影響和具體機(jī)制。對(duì)不同基因型的患者結(jié)合監(jiān)測(cè)血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化合理制定更芬太尼使用個(gè)體用藥方案，在降低并發(fā)癥發(fā)生率、提高患者鎮(zhèn)痛療效等發(fā)揮重要作用。