姚晶晶 吳勇 王菀 彭繼升

腸道微生態(tài)系統(tǒng)又稱腸道菌群，是人體一個重要的“功能器官”，其具有復(fù)雜、個體差異且動態(tài)平衡的特點[1]，在人類健康和疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。近年來，大量現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示[2]，腸道菌群失衡與肝病、消化道疾病、感染、免疫及代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，腸道微生態(tài)制劑能夠有效調(diào)節(jié)各種原因引起的腸道菌群失衡，在疾病治療中發(fā)揮積極作用。隨著對腸道微生態(tài)認(rèn)識的不斷深入，許多中醫(yī)藥學(xué)者結(jié)合理論和實踐，積極探索中醫(yī)與腸道微生態(tài)的關(guān)系，并且取得了一定的成果，為治療腸道微生態(tài)失衡開辟了新的思路，本文就近年來年中醫(yī)在消化道微生態(tài)領(lǐng)域的應(yīng)用研究做一綜述。

1 中醫(yī)基礎(chǔ)理論與腸道微生態(tài)的相關(guān)性

近年來的中醫(yī)理論研究主要指出從整體觀念、正邪學(xué)說、陰陽學(xué)說、藏象學(xué)說的角度去認(rèn)識腸道微生態(tài)。

1.1 整體觀念

整體觀念是中醫(yī)學(xué)的重要學(xué)術(shù)思想之一，旨在闡釋人體自身以及人與環(huán)境之間的聯(lián)系性和統(tǒng)一性。人類是宇宙中的一員，與天地萬物有著共同的生成本原，正如《素問·寶命全形論》所述：“天地合氣，命之曰人”“人以天地之氣生，四時之法成”。自然環(huán)境的變化將不可避免地直接影響機體的生理病理變化。同時，人體本身是一個內(nèi)外緊密聯(lián)系的有機整體，構(gòu)成人體的臟腑、組織、器官都是這個有機整體的一部分。

腸道微生態(tài)系統(tǒng)由正常的腸道菌群及其生活環(huán)境共同組成，是一個復(fù)雜而龐大的統(tǒng)一體系?，F(xiàn)代微生態(tài)學(xué)認(rèn)為，一切微生物與環(huán)境之間、微生物與宿主之間都是一個整體，宿主的一切表現(xiàn)包括其內(nèi)在微生物群的表現(xiàn)都是不可能以單獨存在的。腸道內(nèi)的各種微生物共同參與了消化、免疫、代謝等過程，當(dāng)有些菌屬發(fā)生數(shù)量、比例、移位等變化時，機體的健康狀態(tài)會受到影響，嚴(yán)重時可出現(xiàn)病理狀態(tài)；同時，當(dāng)人體健康的大環(huán)境發(fā)生變化時，腸道微生態(tài)也會受到影響，飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、地域、季節(jié)、宿主的社會行為如運動、服用藥物等均可影響菌群結(jié)構(gòu)。并且近年大量研究發(fā)現(xiàn)消化道內(nèi)的腸道菌群與生理應(yīng)激、心理應(yīng)激引起的心身疾病有密切關(guān)系。腸道微生態(tài)系統(tǒng)像是存在于人體內(nèi)的一個小宇宙，與機體本身、環(huán)境、社會共同參與健康與疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2 正邪學(xué)說

《素問·評熱病論》所載“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，旨在表明疾病發(fā)生的內(nèi)在根本是正氣不足或者降低，發(fā)病的外在條件是邪氣侵襲。疾病發(fā)生發(fā)展的過程，是正氣與邪氣這兩股力量不斷地進(jìn)行斗爭的過程，是正氣與邪氣發(fā)生消長盛衰的變化過程。

正常生理情況下，機體選擇性地讓某些微生物定植于腸道，并為其提供適宜的棲息環(huán)境和營養(yǎng)，而這些微生物及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)發(fā)揮生物屏障功能、參與免疫系統(tǒng)成熟和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，并對機體內(nèi)多種生理代謝起著重要作用?，F(xiàn)代微生態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)腸道微生態(tài)處于相對平衡的狀態(tài)，當(dāng)機體受到各種因素影響導(dǎo)致菌群發(fā)生種類、數(shù)量、定位、分布、比例等方面的變化，或部分菌群產(chǎn)生對機體有害的代謝產(chǎn)物，或者外來菌侵襲機體免疫系統(tǒng)，破壞了這種相對平衡狀態(tài)，導(dǎo)致生物屏障功能及免疫調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生一定障礙，繼而產(chǎn)生相應(yīng)疾病。正如明·張景岳所著《類經(jīng)》云：“氣得其和則為正氣而生物, 犯其變則為邪氣而傷物?！薄端貑枴ち⒅即笳摗吩疲骸胺瞧湮粍t邪，當(dāng)其位則正，邪則變甚；逆則變生，變則病?！边@種腸道微生態(tài)處于相對平衡的狀態(tài)即屬于“正氣”的范疇，失衡的腸道菌群則屬于“邪氣”的范疇，腸道菌群組成改變、代謝活性變化或分布變化的過程即是正氣與邪氣的斗爭過程，通過分析正邪的消長盛衰變化，可判斷腸道微生態(tài)對發(fā)病、病程及預(yù)后的影響[2]。

1.3 陰陽學(xué)說

中醫(yī)學(xué)運用陰陽學(xué)說來闡釋機體的生命活動、疾病的發(fā)生發(fā)展和病理變化過程，并指導(dǎo)疾病診斷和防治。陰與陽之間是通過對立制約來維持協(xié)調(diào)平衡的狀態(tài)，當(dāng)其中一方過于亢盛或者過于虛弱，則另一方會相對不足或偏盛，繼而出現(xiàn)疾病狀態(tài)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》：“陰勝則陽病，陽勝則陰病。”

腸道微生態(tài)是機體內(nèi)的一個生理性組合系統(tǒng)，在這個統(tǒng)一體中，不同的菌群相互制約、相互作用和相互排斥，并始終維持著動態(tài)平衡?！瓣庩栙F和”，腸道內(nèi)的需氧菌和厭氧菌按照一定的比例分布，它們互相作用、互相依賴而生存，如果由于某些原因，不同菌群之間這種互資互用的關(guān)系遭到破壞[3]，就會出現(xiàn)“陰損及陽”或“陽損及陰”的病理變化，當(dāng)腸道菌群之間的病理變化超過了機體自我調(diào)節(jié)的范圍，疾病就發(fā)生了，通過運用調(diào)節(jié)腸道菌群的治療手段，使失去平衡的腸道微生態(tài)回歸到平衡，即達(dá)到“陰平陽秘”的狀態(tài)，機體則可恢復(fù)健康。

1.4 藏象學(xué)說

“藏象”首載于《素問·六節(jié)藏象論》，是運用司外揣內(nèi)、以表知里的方法去認(rèn)識和把握內(nèi)在臟腑的生理病理變化，從而探尋疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，是臨床把握病機的重要理論基礎(chǔ)。藏象學(xué)說可運用于解讀腸道微生態(tài)失衡致病的病機和論治方面。

現(xiàn)代研究表明，腸道微生態(tài)相關(guān)疾病的發(fā)病與脾胃密切相關(guān)，同時與心和肝有關(guān)?！夺t(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》說：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也?！逼⑽笧楹筇熘荆染ⅲ渲胸夂坊l(wèi)氣具有防御外邪的作用，而腸道菌群構(gòu)成了機體的生物屏障，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的正?；顒优c發(fā)育，與衛(wèi)氣衛(wèi)外功能相近。同時，脾胃為氣機升降之樞紐，脾胃受損，則氣機升降失調(diào)而生病，脾胃病機傳變與腸道菌群失衡均為機體自穩(wěn)機制失常而導(dǎo)致的健康和疾病的演變趨勢。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)[4]消化道內(nèi)的菌群與生理應(yīng)激、心理應(yīng)激引起的心身疾病密切相關(guān)，李波等指出負(fù)性情緒可以引起腸道菌群紊亂導(dǎo)致機體炎癥增加和免疫力下降，即涉及心主神明及肝主疏泄的功能。辨證論治方面。吳佳佳等[1]對腸道微生態(tài)與中醫(yī)證候相關(guān)性進(jìn)行綜述，近年有關(guān)研究主要集中在脾虛證、肝脾不調(diào)證、濕熱證、脾虛濕盛證。

2 中醫(yī)在消化微生態(tài)調(diào)整中的應(yīng)用

近年多項研究表明消化系統(tǒng)疾病如腹瀉、便秘、腸易激綜合征、非酒精性脂肪性肝病、炎癥性腸病的發(fā)病機制與腸道微生態(tài)失衡關(guān)系密切，中醫(yī)藥治療這些疾病的作用機制與調(diào)整腸道微生態(tài)的相關(guān)性也成為研究熱點，以下主要從中醫(yī)證候的角度進(jìn)行整理。

2.1 濕熱證

濕熱證是指濕邪和熱邪搏結(jié)而蘊于體內(nèi)，導(dǎo)致臟腑氣血經(jīng)絡(luò)運行受阻，以出現(xiàn)全身濕熱癥狀為主的重要證型。濕屬陰邪，具有重濁、黏滯、趨下的特性，致病易傷陽氣、阻遏氣機，以頭身困、四肢酸楚、胸腹痞悶、排泄黏滯不爽為主要臨床表現(xiàn)。熱為陽邪，燔灼趨上，易傷津耗氣、生風(fēng)動血，以發(fā)熱、咽干舌燥、煩躁、小便短赤、大便秘結(jié)、各種出血為主要臨床表現(xiàn)。腸道微生態(tài)相關(guān)消化道疾病的濕熱證主要包括脾胃濕熱證、肝膽濕熱證和大腸濕熱證。

2.1.1 脾胃濕熱證 多因過食肥甘、嗜煙好酒、恣食生冷，釀生濕熱，內(nèi)蘊于脾胃，或因感受濕熱之邪，阻滯于中焦而致病。臨床常以胃脘痞脹、噯腐吞酸、口干黏膩、大便不調(diào)，舌紅苔黃膩，脈弦滑為主要表現(xiàn)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腹瀉、便秘、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）及潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）癥狀相似?，F(xiàn)代研究顯示腹瀉、便秘、IBS及UC由多因素致病，但多項研究表明其發(fā)病均與腸道內(nèi)環(huán)境紊亂有密切關(guān)系[5]。研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬在功能性便秘脾胃濕熱型患者糞便中數(shù)量顯著減少，腸球菌數(shù)量顯著增多；治療方面，研究得出不論是單味還是復(fù)方的苦寒類中藥均可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)。郭思嘉等[5]研究發(fā)現(xiàn)大黃可改善便秘實證患者，其機制可能是抑制致病菌過度生長、減少腸道細(xì)菌移位。

2.1.2 肝膽濕熱證 多由感受濕熱病邪，或嗜食肥甘而化生濕熱，或脾胃納運受損，濕濁內(nèi)生，熏蒸肝膽所致，臨床以身目發(fā)黃、脅肋脹痛、口苦、厭膩等肝膽疏泄失常癥狀與小便短黃、舌紅苔黃膩、脈弦滑數(shù)等濕熱癥狀共見。相關(guān)疾病慢性乙型肝炎（chronic Hepatitis B，CHB）及非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）在臨床中多表現(xiàn)為該證型。CHB與NAFLD為國內(nèi)外最常見慢性肝病，近年多項研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡在肝臟損害過程中發(fā)揮了重要作用[6-8]，可能機制與菌群比例及多樣性改變、內(nèi)毒素升高、細(xì)菌移位、腸道黏膜通透性增高有關(guān)[9]，故調(diào)節(jié)腸道菌群使其恢復(fù)穩(wěn)態(tài)成為了當(dāng)前治療慢性肝病新的重要策略，而中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡方面展現(xiàn)出一定優(yōu)勢。黃連素是從中草藥中提取出的一種典型具有抗菌活性的成分，近年來有研究發(fā)現(xiàn)其可通過減少免疫毒素、增加抗炎因子，對腸道菌群可進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，從而對NAFLD發(fā)揮療效，其他中草藥活性成分如白藜蘆醇、槲皮素均可減少肝臟脂肪含量、修復(fù)腸道菌群紊亂[10]。劉福妍[11]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)茵陳四苓散可有效降低慢性乙型肝炎濕熱型患者血漿內(nèi)毒素的水平，同時可增加有益菌的數(shù)量，而降低革蘭陰性有害菌種的數(shù)量。李自輝等[12]進(jìn)行動物實驗研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯顯著升高雙歧桿菌屬、冷桿菌屬等益生菌的數(shù)量，減少會產(chǎn)生致病性腸毒素的葡萄球菌屬與鏈球菌屬數(shù)量，通過雙向調(diào)節(jié)在治療NAFLD的過程中對肝臟起到保護(hù)作用。

2.1.3 大腸濕熱證 多因飲食不潔，濕熱蘊腸，或時令暑濕熱毒侵襲大腸，傷及腸道氣血所致。臨床多表現(xiàn)為腹痛腹瀉，或暴注下瀉，色黃味臭，或下痢赤白膿血，里急后重等大腸傳導(dǎo)失常的癥狀，同時伴有舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)或濡數(shù)等濕熱之征象。潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其以結(jié)腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c，腹瀉、黏液膿血便為其最常見癥狀[13]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未明確UC的病因和發(fā)病機制，但隨著研究的不斷深入和廣泛開展，遺傳、感染、免疫、環(huán)境、腸黏膜屏障功能等因素被視為UC發(fā)病的主要因素及發(fā)病機制[14]。其中腸道微生態(tài)與機體免疫機制密切相關(guān)，近年來已成為研究的熱點。大量研究證實，UC患者存在腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為菌群多樣性的減少及優(yōu)勢菌群豐度的變化，導(dǎo)致腸道機械屏障障礙、免疫失衡而引發(fā)疾病。目前，免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶等規(guī)范化的治療藥物可有效緩解UC的發(fā)作，但面臨諸如服藥周期長、不良反應(yīng)多和患者依從性下降等問題，而中醫(yī)在緩解癥狀、減少復(fù)發(fā)和提高患者生活質(zhì)量方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，且近年較多研究指出中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群方面顯示積極作用。研究發(fā)現(xiàn)在動物實驗中黃芩湯[15]可能通過增加腸黏膜屏障標(biāo)志性蛋白的表達(dá)量，調(diào)節(jié)UC模型小鼠的腸道菌群組成結(jié)構(gòu)和豐度，發(fā)揮治療大腸濕熱型UC的作用。

2.2 虛證

虛證指以人體氣血、陰陽、津液、精髓等正氣虧虛，以“不足、松弛、衰退”為主要癥狀特征的證。虛證的形成可由先天稟賦不足導(dǎo)致，但主要由于飲食失調(diào)、情志所傷、房事不節(jié)、久病失治誤治等后天因素造成。由于虛損程度不同及影響臟腑差異，虛證的具體表現(xiàn)也各不相同。腸道微生態(tài)相關(guān)消化道疾病的虛證主要包括脾虛證和腎陽虛證。

2.2.1 脾虛證 多因飲食不節(jié)，或憂思日久，或勞倦過度，或久病耗傷、調(diào)養(yǎng)失慎，或稟賦不足、素體脾虛，或年老體衰等導(dǎo)致脾氣虧虛，日久逐漸發(fā)展為脾虛氣陷、脾陽虛證。脾虛則運化失職，主要表現(xiàn)為納呆、脘腹墜脹、便溏等，同時具有氣虛或陽虛的癥狀。現(xiàn)代研究認(rèn)為，從脾虛論治慢性腹瀉、慢性便秘和IBS療效甚佳。UC常反復(fù)遷延不愈，損傷脾胃而形成脾虛型慢性UC，曹莞婷等[16]提出“脾-腸-菌”軸功能紊亂是慢性UC的發(fā)病機制，而腸道菌群是該軸的樞紐，健脾方藥能夠調(diào)節(jié)菌群失衡，提高益生菌/致病菌的比例，促進(jìn)“脾-腸-菌”軸功能復(fù)常而使大腸黏膜愈合?；诟篂a、便秘、IBS及UC的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，多項研究從腸道菌群的角度對中醫(yī)健脾方劑治療上述疾病的作用機制進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)四君子湯、參苓白術(shù)散可增加腸道菌群失衡模型小鼠腸道內(nèi)有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量[17]。補中益氣湯治療脾虛型慢性腹瀉及IBS療效顯著[18]。還有一些單味健脾藥物，如黃芪、黨參、白術(shù)中的多糖、皂苷等均可通過多靶點、多途徑調(diào)節(jié)腸道菌群比例[19]，從而可以治療腸道菌群紊亂。

2.2.2 腎陽虛證 多由素體陽虛，或房勞過度，或久病傷陽，或年高腎虧等所致。腎為先天之本，是推動和調(diào)控臟腑之氣的升降出入運動的源動力。當(dāng)腹瀉、IBS及炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）日久不愈，則可損及腎陽，臨床除表現(xiàn)脾陽虧虛之癥狀之外，還有腰膝酸冷、性欲減退、夜尿多等腎陽虛的癥狀。有臨床試驗觀察自擬溫腎健脾湯治療ICU抗生素相關(guān)性腹瀉脾腎陽虛證患者的療效，發(fā)現(xiàn)溫腎健脾湯組治療前后大便桿/球比值變化明顯優(yōu)于對照組[20]。有研究發(fā)現(xiàn)溫陽法[21]不僅可以治療脾腎陽虛型IBD患者，還可以降低大腸桿菌、腸球菌有害菌數(shù)量，增加雙歧桿菌與乳酸桿菌有益菌數(shù)量，達(dá)到促進(jìn)黏膜愈合的目的。腎主下焦，司二便，腎精虧虛導(dǎo)致大腸失潤或無力鼓動時，則可見排便艱澀，常見于老年人便秘。研究發(fā)現(xiàn)濟(jì)川煎[22]可治療老年慢性功能性便秘，研究發(fā)現(xiàn)治療組腸道厭氧菌群數(shù)量明顯增加，需氧菌群數(shù)量明顯降低，進(jìn)而改善患者便秘癥狀，維持腸道菌群平衡。

綜上所述，腸道微生態(tài)失衡成為許多消化道疾病發(fā)病原因和機制研究的熱點，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和豐度也成為了治療消化道疾病的新思路，而中醫(yī)藥不僅能夠從基礎(chǔ)理論很好的解釋腸道微生態(tài)失衡在消化道疾病中的病機，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡的療效也被大量研究證實。同時，腸道微生態(tài)可從一定角度為中醫(yī)辨證的科學(xué)內(nèi)涵提供參考。中醫(yī)藥療效與腸道微生態(tài)相關(guān)性的研究還需更進(jìn)一步的深入，有很好的研究和發(fā)展前景。