胡祥坤，潘春香，孫如坤，王艷杰，鹿敏

（河南省周口市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 周口 466000）

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)常見病，患者以氣流受限呈不完全可逆性發(fā)展為主要特征，肺血栓栓塞癥為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病，任何可以導(dǎo)致靜脈血流游滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和高凝狀態(tài)的原發(fā)性和繼發(fā)性因素均可引發(fā)，因此慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥是一種致死性高、癥狀無特異性的疾病，及時(shí)診斷及治療對(duì)預(yù)后影響很大[1]。Wells臨床評(píng)估量表一直是臨床診斷肺栓塞重要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但是單獨(dú)應(yīng)用診斷靈敏度較低，容易出現(xiàn)漏診，D-二聚體是纖維蛋白單體交聯(lián)后酶切的產(chǎn)物，一直是動(dòng)靜脈血栓疾病的檢測(cè)指標(biāo)，敏感性較高，陰性預(yù)期值較高，但是特異性較低，因此D-二聚體常常被作為血栓性疾病的篩查手段，近年來研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞結(jié)合活化血小板能夠觸發(fā)單核細(xì)胞促炎癥反應(yīng)，同時(shí)單核細(xì)胞-血小板聚集體可以作為血小板與單核細(xì)胞活化的敏感性指標(biāo)，因此在預(yù)測(cè)靜脈血栓形成具有一定的價(jià)值，但是與單核細(xì)胞-血小板聚集體之間是否存在聯(lián)系并不清楚，同時(shí)目前臨床缺乏對(duì)于上述三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用在慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥診斷價(jià)值的研究[2]。本研究分析了單核細(xì)胞/大血小板比值、D-二聚體、Wells評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用在慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的診斷效能，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 資料 選取河南省周口市中心醫(yī)院2019年1月至2020年10月確診的AECOPD合并VTE患者78例作為VTE組、采用1:2的病例配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)選取156例AECOPD未發(fā)生VTE的患者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究對(duì)象年齡19～79歲；⑵AECOPD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年修訂版《慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治專家共識(shí)》[3]；⑶靜脈栓塞主要分為下肢深靜脈血栓、肺血栓栓塞，經(jīng)下肢靜脈超聲、CT肺動(dòng)脈血管造影檢查確診；⑷所有患者均在我院完成治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴肺癌；⑵肺結(jié)核；⑶胃腸道穿孔、梗阻、上消化道大出血；⑷患者近期使用肝素、華法林等抗凝藥物；⑸伴有其他系統(tǒng)重大疾病。

1.2 檢查指標(biāo)及方法 對(duì)比兩組的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、大血小板計(jì)數(shù)（LPC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓 （PaCO2）、血沉（ESR）、腦鈉肽（BNP）、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。

抽取空腹外周靜脈血至EDTA抗凝采血管(5 ml/管)，2000 r/min離心30 min，血漿標(biāo)本放置在-80℃冰箱中保存，D-D采用電化學(xué)分析法測(cè)定，血沉（ESR）采用魏氏法測(cè)定，采用全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）變化，試劑盒為上海天呈公司提供，采用日本希森美康血液分析儀器和相關(guān)試劑測(cè)定血細(xì)胞并計(jì)算單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、大血小板計(jì)數(shù)（LPC）、血小板計(jì)數(shù) （PLT）、平均血小板體積（MPV），MLPR計(jì)算為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與大血小板計(jì)數(shù)比值。采用德國(guó)羅氏公司提供的氨基腦鈉肽前體檢測(cè)試劑盒測(cè)定腦鈉肽（BNP）濃度。在患者靜息、呼吸自然狀態(tài)下抽取橈動(dòng)脈血3 ml，采用美國(guó)IL GEM3500全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x測(cè)定PaO2、PaCO2。采用美國(guó)GE公司提供的彩色超聲多普勒診斷儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖測(cè)定，測(cè)量三尖瓣最大反流速度，采用簡(jiǎn)化伯努利方程計(jì)算PASP。

Wells評(píng)分[4]主要從下肢深靜脈血栓（DVT）癥狀及體征、DVT或肺血栓栓塞病史、心率＞100次/min、近4周具有大手術(shù)或創(chuàng)傷病史、咯血、惡性腫瘤等7個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分越高表示患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究患者M(jìn)ONO、PaCO2、MLPR、Wells評(píng)分、D-D、PASP測(cè)定值經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)，均符合近似正態(tài)分布或正態(tài)分布，采用（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸模型；以MLPR、Wells評(píng)分、D-D測(cè)定值繪制ROC曲線，以MLPR、Wells評(píng)分、D-D三項(xiàng)指標(biāo)建立回歸模型計(jì)算出新的變量作為三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合時(shí)診斷AECOPD發(fā)生VTE的ROC曲線；應(yīng)用專業(yè)SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比 VTE組患者的LPC、PaO2測(cè)定值均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；VTE組 患 者 的MONO、PaCO2、MLPR、Wells評(píng)分、D-D、PASP測(cè)定值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（±s）

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（±s）

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2.2 MLPR、Wells評(píng)分、D-D診斷AECOPD發(fā)生VTE的價(jià)值 MLPR、Wells評(píng)分、D-D診斷繪制ROC曲線，MLPR診斷AECOPD發(fā)生VTE的靈敏度為82.40%、特異度為63.11%、AUC值0.812；Wells評(píng)分診斷AECOPD發(fā)生VTE的靈敏度為77.47%、特異度為62.85%、AUC值0.768；D-D診斷AECOPD發(fā)生VTE的靈敏度為63.77%、特異度為57.58%、AUC值0.639；三種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用診斷AECOPD發(fā)生VTE的靈敏度為93.61%、特異度為83.55%、AUC值0.923，見圖1、表2。

圖1 MLPR、Wells評(píng)分、D-D診斷AECOPD發(fā)生VTE的ROC曲線

表2 MLPR、Wells評(píng)分、D-D診斷AECOPD發(fā)生VTE的價(jià)值

2.3 兩組患者的基線資料比較 對(duì)比VTE組和對(duì)照組的基線資料，VTE組和對(duì)照組的高血壓、糖尿病、靜脈血栓史、臥床時(shí)間≥3d的患者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者的基線資料比較

2.4 Logistic多因素分析 以患者是否發(fā)生VTE作為因變量，以結(jié)果2.1、2.3中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，建立Logistic回歸模型，結(jié)果顯示：患者合并糖尿病、具有靜脈血栓史、臥床時(shí)間≥3d、MLPR值增高、Wells評(píng)分增高是AECOPD患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。

表4 Logistic多因素分析

3 討論

慢性阻塞性肺疾病以持續(xù)氣流受限為特征且進(jìn)行性發(fā)展的呼吸系統(tǒng)常見病，臨床過程包括呼吸功能遞進(jìn)性下降和急性加重，病程長(zhǎng)、影響廣，不僅損傷肺泡、支氣管，同時(shí)也會(huì)累及肺部血管，造成整個(gè)呼吸系統(tǒng)的損傷[5]。肺栓塞則是慢阻肺常見的并發(fā)疾病，是一種導(dǎo)致死亡率增高的肺血管疾病，且隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，肺栓塞會(huì)導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病病情加重，增加病死率[6]。研究顯示血液高凝狀態(tài)、血流淤積和血管內(nèi)皮損傷為血栓形成的三大致病因素，慢阻肺患者多數(shù)為老年人，大部分有長(zhǎng)期吸煙史，肺功能下降且活動(dòng)受限，部分患者長(zhǎng)期處于臥床狀態(tài)，加上患者機(jī)體處于慢性缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體靜脈血液瘀滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)，成為發(fā)生肺栓塞和其它血栓栓塞事件的高危人群[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者由于血管內(nèi)膜和內(nèi)皮受損，使血小板聚集、附壁，炎性介質(zhì)的釋放級(jí)聯(lián)反應(yīng)也可導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)血栓的形成，長(zhǎng)期臥床血流淤滯，使得靜脈內(nèi)血液處于低流速狀態(tài)，血液粘滯度明顯增加[8]。由于肺栓塞發(fā)病過程較為隱匿，癥狀缺乏特異性，確診需特殊的檢查技術(shù)，因此肺栓塞的檢出率偏低，臨床上仍存在較為嚴(yán)重的誤診和漏診現(xiàn)象，而及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療肺栓塞對(duì)改善患者預(yù)后有著重要的臨床意義[9]。

本研究分析了MLPR、D-D、Wells評(píng)分在AECOPD患者發(fā)生VTE的診斷中的作用，Wells評(píng)分量表主要用于評(píng)價(jià)并預(yù)測(cè)深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生，Wells臨床評(píng)分量表的臨床符合率較高，具有一定的可信度，同時(shí)內(nèi)容簡(jiǎn)單明了，操作易行，對(duì)相關(guān)的臨床技能培訓(xùn)要求較低，因此臨床上如果高度懷疑患者有發(fā)生血栓可能，即可使用該量表進(jìn)行評(píng)估，但是其主觀性相對(duì)較大，對(duì)深靜脈血栓的預(yù)測(cè)或診斷效能較低，單純依靠臨床的癥狀和體征來診斷血栓形成是不夠的。生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在止血與血栓形成過程中，人體纖溶系統(tǒng)被激活，進(jìn)而產(chǎn)生纖溶酶，血漿纖維蛋白原被凝血酶水解，形成纖維蛋白單體，互相聯(lián)接成為纖維蛋白，同時(shí)凝血酶活化因子使纖維蛋白交聯(lián)，纖溶酶作用于人體內(nèi)的纖維蛋白原，使其降解為多種產(chǎn)物，D-二聚體是其中最小的片段，在機(jī)體內(nèi)半衰期約為3 h，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，并被腎臟排泄，因此D-二聚體是凝血酶、凝血因子與纖溶酶共同作用于纖維蛋白原的產(chǎn)物，可以反映血栓形成與溶栓活性[10]。研究證實(shí)D-二聚體含量增加能夠提示眾多機(jī)體功能的異常，內(nèi)源或外源性凝血途徑被激活，纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，血液處于高凝狀態(tài)是眾多疾病的病理生理過程，D-二聚體含量的變化常常繼發(fā)于凝血功能受損后,因此是評(píng)價(jià)凝血纖溶系統(tǒng)功能的較理想的指標(biāo),但是其特異性相對(duì)較差[11]。研究證實(shí)單核細(xì)胞在一定條件下可以釋放組織因子，促進(jìn)外源性凝血過程，單核細(xì)胞能夠發(fā)揮遷移機(jī)制聚集至炎癥聚集部位，形成單核細(xì)胞-血小板聚集體，是血栓形成關(guān)鍵環(huán)節(jié)；同時(shí)血栓栓塞一般是纖維蛋白與凝血因子介導(dǎo)的多肽、血小板混合形成，因此對(duì)于MLPR變化可以為診斷血栓形成提供相應(yīng)的依據(jù)[12]。本研究通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，MLPR、Wells評(píng)分、D-D三種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用診斷AECOPD發(fā)生VTE的靈敏度為93.61%、特異度為83.55%、AUC值0.923，說明三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用診斷效能最高。

本研究還發(fā)現(xiàn)合并糖尿病、具有靜脈血栓史、臥床時(shí)間≥3d是慢阻肺合并肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，具有靜脈血栓史慢阻肺患者發(fā)生肺栓塞幾率較高，主要是存在靜脈血栓史患者多數(shù)靜脈血流緩慢，血液處于高凝狀態(tài)，因此受到其他因素刺激后更容易發(fā)生肺栓塞[13]。長(zhǎng)期臥床患者肌肉泵作用喪失，下肢遠(yuǎn)端尤其是腓腸肌肌間靜脈叢血流緩慢，血流處于低剪切速率和低流率狀態(tài)增加了血液黏滯度，容易導(dǎo)致血栓形成[14]。糖尿病患者同樣是肺栓塞高危因素，主要是糖尿病患者體內(nèi)血糖濃度持續(xù)升高，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)凝血因子表達(dá)升高，抗凝物質(zhì)表達(dá)減少，血小板和凝血系統(tǒng)活化等導(dǎo)致患者血液處于高凝狀態(tài)，容易產(chǎn)生血栓[15]。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)患者合并糖尿病、具有靜脈血栓史、臥床時(shí)間≥3d、MLPR值增高、Wells評(píng)分增高是AECOPD患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床針對(duì)上述因素進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)減少靜脈血栓發(fā)生具有重要的價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，VTE組患者的LPC、PaO2測(cè)定值均低于對(duì)照組，而VTE組患者的MONO、PaCO2、MLPR、Wells評(píng)分、D-D、PASP測(cè)定值均高于對(duì)照組，提示在慢阻肺患者發(fā)生靜脈血栓患者體內(nèi)LPC、PaO2降低，MONO、PaCO2、MLPR、Wells評(píng)分、D-D、PASP升高。通過對(duì)患者基礎(chǔ)資料分析發(fā)現(xiàn)，合并高血壓、糖尿病、有靜脈血栓病史、臥床時(shí)間較長(zhǎng)的慢阻肺患者發(fā)生靜脈血栓比例較高，本研究分析了慢阻肺合并靜脈血栓患者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，為肺栓塞的早期預(yù)防、診斷提供臨床參考，同時(shí)證實(shí)了MLPR、Wells評(píng)分、D-D三種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用診斷AECOPD發(fā)生VTE診斷價(jià)值明顯優(yōu)于單一方法，為臨床降低誤診率、提高診斷的陽性預(yù)測(cè)值提供了一定的依據(jù)。但是本研究總體樣本量小，未完整收集時(shí)間段內(nèi)所有因AECOPD住院患者資料，檢測(cè)指標(biāo)尚不完善，可進(jìn)一步比較肌鈣蛋白、胸部X線表現(xiàn)、心臟彩超異常等進(jìn)一步隨訪比較兩組患者的治療和預(yù)后情況。

綜上所述，MLPR、D-D、Wells評(píng)分在AECOPD患者發(fā)生VTE的診斷中具有一定的價(jià)值，三者聯(lián)合應(yīng)用效果更好，患者合并糖尿病、具有靜脈血栓史、臥床時(shí)間≥3 d、MLPR值增高、Wells評(píng)分增高會(huì)增大VTE的風(fēng)險(xiǎn)。