鄂正康

（開封市中心醫(yī)院骨科，河南 開封 475000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis,RA）是以炎性滑膜炎為主的一種慢性系統(tǒng)性疾病，臨床特征表現(xiàn)為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱從、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，嚴(yán)重者可致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，多發(fā)于中老年群體[1]。有報(bào)道稱[2]，RA患者并發(fā)心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的首要原因，因RA患者伴有持續(xù)的全身慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，易并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS），誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生。而AS的發(fā)生與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、脂代謝異常等有著密切的關(guān)系。脂蛋白相關(guān)磷脂酶2(Lp-PLA2)是一種新型血管內(nèi)皮炎癥因子，對(duì)AS斑塊的形成和發(fā)展有著密切的關(guān)系[3]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neu-trophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)是一種新型的炎癥標(biāo)志物，與多種炎癥因子的表達(dá)存在相關(guān)性，且參與了多種機(jī)體的病理生理過(guò)程[4]。本研究探討RA患者機(jī)體NGAL、Lp-PLA2、血脂水平變化與發(fā)生AS的關(guān)系，分析其預(yù)測(cè)RA患者發(fā)生AS的價(jià)值，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2021年3月在本院確診的120例RA患者作為RA組，男52例，女68例，年齡45～65歲，平均（54.99±4.64）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵患者及家屬了解并知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴在入組前3月接受過(guò)動(dòng)脈粥樣病變相關(guān)治療者或有接受糖皮質(zhì)激素等治療者；⑵合并惡性腫瘤者；⑶因骨質(zhì)疏松、骨折、感染引起關(guān)節(jié)受損者。并選取同期120例體檢健康人群作為對(duì)照組，男50例，女70例，年齡45～65歲，平均（55.00±4.61）歲。RA組與對(duì)照組的年齡、性別等一般資料對(duì)比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法 RA組患者均行頸部血管超聲（儀器：邁瑞Mindray DC-N35）：患者取仰臥位，頭偏一側(cè)，暴露頸部，采用5～10MHz線陣探頭，探查患者的頸動(dòng)脈，觀察有無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)。根據(jù)最終的檢查影像結(jié)果分為斑塊組（54例）和無(wú)斑塊組（66例）。斑塊組患者根據(jù)血管的狹窄程度分為輕度狹窄組（12例），中度狹窄組（26例）和重度狹窄組（16例）。

血管狹窄程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：輕度（狹窄程度＜50%），中度（狹窄程度50%～75%），重度（狹窄程度＞75%），與最近的一條無(wú)病變的血管進(jìn)行對(duì)比。

1.3 觀察指標(biāo) 所有入試者均采取清晨空腹肘靜脈外周血10 ml，采用酶聯(lián)吸附法（試劑盒：采自上海廣銳生物科技有限公司）檢驗(yàn)NGAL、脂蛋白相關(guān)磷脂酶2（Lp-PLA2）水平；采用全自動(dòng)生化分析儀（儀器：西門子，貨號(hào)：Atellica CH930）檢測(cè)總膽固醇（Total Cholesterol,TC）、三酰甘油（Triacylgycerol,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein,LDL-C）水平；采用流式細(xì)胞儀（儀器：美國(guó)NovoCyte，貨號(hào)：NovoCyt）檢測(cè)T細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、Th17）水平。比較各組間的指標(biāo)水平差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較組間差異，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA組和對(duì)照組NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較 RA組患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表達(dá)高于對(duì)照組，CD8+水平表達(dá)低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 RA組和對(duì)照組NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較（n=120，±s）

表1 RA組和對(duì)照組NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較（n=120，±s）

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2.2 RA組和對(duì)照組的血脂水平比較 RA組患者的TC、LDL-C水平表達(dá)與對(duì)照組相比無(wú)差異（P＞0.05），RA組患者的TG水平表達(dá)高于對(duì)照組，HDL-C水平表達(dá)低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 RA組和對(duì)照組的血脂水平比較（n=120，±s）

表2 RA組和對(duì)照組的血脂水平比較（n=120，±s）

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2.3 斑塊組和無(wú)斑塊組NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較 斑塊組RA患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表達(dá)高于無(wú)斑塊組，CD8+水平表達(dá)低于無(wú)斑塊組（P＜0.05）。見表3。

表3 有斑塊組和無(wú)斑塊組NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表3 有斑塊組和無(wú)斑塊組NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

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2.4 斑塊組和無(wú)斑塊組血脂水平比較 斑塊組RA患者的TC、LDL-C水平表達(dá)與無(wú)斑塊組比較無(wú)差異（P＞0.05），斑塊組RA患者的TG水平表達(dá)高于無(wú)斑塊組，HDL-C水平表達(dá)低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 有斑塊組和無(wú)斑塊組血脂水平比較（±s）

表4 有斑塊組和無(wú)斑塊組血脂水平比較（±s）

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2.5 ROC曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)預(yù)測(cè)RA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的價(jià)值 采用ROC曲線面積評(píng)價(jià)各指標(biāo)預(yù)測(cè)RA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的價(jià)值，見圖1，結(jié)果顯示，NGAL、Lp-PLA2、CD4+、CD8+、Th17、TG、HDL-C以及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)測(cè)價(jià)值 （AUC=0.841,0.723,0.657,0.706,0.660,0.789,0.808,0.965，P值均＜0.05）。見表5。

表5 各指標(biāo)水平分析

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)RA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的價(jià)值

2.6 不同血管狹窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較 輕度狹窄組和中度狹窄組RA患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17表達(dá)水平均低于重度狹窄組（P＜0.05），輕度狹窄組RA患者的CD8+表達(dá)水平均高于中度、重度狹窄組（P＜0.05），輕度狹窄組患者的CD4+、Th17表達(dá)水平與中度狹窄組比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），中度狹窄組RA患者的CD8+表達(dá)水平與重度狹窄組比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見表6。

表6 不同血管狹窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表6 不同血管狹窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注：與輕度狹窄組相比*P＞0.05，與中度狹窄組相比#P＞0.05。

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2.7 不同血管狹窄程度RA患者的血脂水平比較輕度狹窄組和中度狹窄組RA患者的TC、TG、LDL-C水平表達(dá)均低于重度狹窄組，HDL-C高于重度狹窄組（P＜0.05），輕度狹窄組RA患者的TG、HDL-C水平表達(dá)與中度狹窄組比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見表7。

表7 不同血管狹窄程度RA患者血脂水平比較（±s）

注：與輕度狹窄組相比P＜0.05。

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2.8 各指標(biāo)與血管狹窄程度相關(guān)性分析 NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG水平與血管狹窄程度呈正 相 關(guān) （r=0.338、0.239、0.304、0.215、0.223，P<0.05），CD8+、HDL-C水平與血管狹窄程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.249、-0.371，P<0.05），見表8。

表8 各指標(biāo)與血管狹窄程度相關(guān)性分析

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征，隨著疾病的發(fā)展，最終可致關(guān)節(jié)畸形，喪失關(guān)節(jié)正常功能，RA的病因尚不明確，可能與自身免疫、遺傳、感染、吸煙等因素有關(guān)[6-7]。心血管疾病是RA患者最常見的并發(fā)癥，也是RA患者最常見的死亡原因之一，因而對(duì)RA患者來(lái)說(shuō)，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生有著重大的意義[8]。AS的發(fā)生是誘導(dǎo)心血管疾病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ),炎癥反應(yīng)在AS斑塊的形成和演變的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用[9]。在本研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，RA組患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表達(dá)高于對(duì)照組，CD8+水平表達(dá)低于對(duì)照組，NGAL是一種糖蛋白,存在于多種組織和細(xì)胞中,與機(jī)體的炎性表達(dá)相關(guān)，Lp-PLA2通過(guò)調(diào)節(jié)血液脂質(zhì)代謝介導(dǎo)血管炎癥，CD4+、CD8+、Th17是反映機(jī)體免疫功能的表達(dá)因子，提示RA的發(fā)病與機(jī)體的炎癥反應(yīng)機(jī)制有關(guān)。結(jié)果顯示，RA組患者的TG水平表達(dá)高于對(duì)照組，HDL-C水平表達(dá)低于對(duì)照組，TG和HDL-C水平反映了患者體內(nèi)的血脂水平，這一結(jié)果提示RA患者的血脂水平代謝異常。

在本研究中顯示，斑塊組NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG水平高于無(wú)斑塊組，CD8+、HDL-C水平低于無(wú)斑塊組。RA患者的免疫功能異常活化,從而導(dǎo)致機(jī)體的中性粒細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致NGAL水平顯著上升，NGAL水平的上升可以使炎癥因子大量的釋放，進(jìn)而造成血管、關(guān)節(jié)的受損，促進(jìn)RA的發(fā)生和AS的發(fā)生發(fā)展[10-11]。Lp-PLA2水平變化是目前公認(rèn)導(dǎo)致AS發(fā)生和發(fā)展的指標(biāo)，Lp-PLA2水平的上升可以促進(jìn)AS斑塊的壞死和脫落[12]。T淋巴細(xì)胞CD4+、Th17細(xì)胞可導(dǎo)致機(jī)體異常的炎癥反應(yīng)，從而引起機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞受損和血脂水平異常表達(dá)，進(jìn)而加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致AS的發(fā)生，而RA患者的免疫平衡破壞，CD8+水平表達(dá)則呈低表達(dá)狀態(tài)[13]。而多種炎癥因子的水平異常表達(dá)可引起機(jī)體的血脂代謝異常，血脂代謝異常會(huì)加快心血管疾病的發(fā)展[14-15]，HDL-C可以分解機(jī)體多余的膽固醇，阻止巨噬細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，減少血栓的形成，減少和改善AS的發(fā)生和發(fā)展，因而在HDL-C水平在RA患者體內(nèi)呈低表達(dá)水平時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致AS的發(fā)生[16]，說(shuō)明這些因子可能在機(jī)體中共同作用加重炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致斑塊的形成和發(fā)展。

在ROC曲線分析結(jié)果顯示，NGAL、Lp-PLA2、CD4+、CD8+、Th17、TG、HDL-C的水平變化具有預(yù)測(cè)RA患者預(yù)測(cè)AS發(fā)生的價(jià)值，且NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG隨著血管狹窄程度的惡化而升高，與血管狹窄程度呈正相關(guān)，CD8+、HDL-C隨著血管狹窄程度的惡化而降低，與血管狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明在臨床上，可以通過(guò)早期檢測(cè)患者的NGAL、Lp-PLA2、T淋巴細(xì)胞亞群聯(lián)合患者的TG、HDL-C的水平變化來(lái)預(yù)測(cè)患者發(fā)生AS的可能性，指導(dǎo)制定治療方案，起到預(yù)防的作用。

綜上所述，RA患者的免疫平衡破壞、慢性炎癥反應(yīng)以及血脂代謝紊亂是發(fā)生AS的相關(guān)因素，NGAL、Lp-PLA2、T細(xì)胞亞群以及TG、HDL-C可作為預(yù)測(cè)指標(biāo)來(lái)進(jìn)行早期的預(yù)防診斷，臨床醫(yī)師可通過(guò)早期的監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行相應(yīng)的治療，達(dá)到預(yù)防或延緩AS的發(fā)生發(fā)展，以延長(zhǎng)患者的生命周期，本研究樣本選取比較集中，在結(jié)果的呈現(xiàn)上可能存在局限，以后會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)更科學(xué)的研究方案，進(jìn)行延續(xù)性研究。