高建新，朱 峰，黎檀實(shí)

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心急診科，北京 100853)

熱射病(HS)主要由于機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間暴露于濕熱環(huán)境導(dǎo)致產(chǎn)熱和散熱失衡，是以核心溫度升高>40 ℃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常為特征的臨床綜合征，常伴有多器官損害并可危及生命[1]?？焖儆行У亟档腕w溫，密切監(jiān)護(hù)和支持損傷臟器對(duì)于熱射病的治療至關(guān)重要[2]。亞低溫是國(guó)際上公認(rèn)的行之有效的臟器保護(hù)手段[3-4]，作用的機(jī)制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，降低代謝需求，維持機(jī)體能量平衡，減少自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減輕氧化應(yīng)激損傷，減輕再灌注的二次損傷等[5-6]。有研究[7]表明，早期對(duì)熱射病患者進(jìn)行快速降溫，并維持亞低溫狀態(tài)(肛溫32～34 ℃)，可阻止高溫對(duì)機(jī)體細(xì)胞的損傷作用，從而減輕熱射病患者的器官功能損害。當(dāng)前一些臨床研究結(jié)果顯示，亞低溫用于熱射病患者的治療取得了較好的效果，可降低病死率并改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，但多數(shù)試驗(yàn)樣本量較小，且結(jié)論不一，有必要對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究對(duì)象：明確診斷為熱射病或重度中暑的患者(年齡、性別不限)；2)干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予亞低溫治療，對(duì)照組患者給予常規(guī)方法治療；3)結(jié)局指標(biāo)：病死率，格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分和治療前后肌鈣蛋白I(TnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)變化，其中病死率為主要結(jié)局指標(biāo)，其余為次要結(jié)局指標(biāo)；4)研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或隊(duì)列研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)非臨床研究，如病例報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；2)同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；3)文獻(xiàn)中主要數(shù)據(jù)不全、無(wú)法獲取全文的研究；4)缺少結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，Ovid數(shù)據(jù)庫(kù)，Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)以及維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為“therapeutic hypothermia”或“moderate hypothermia”和“heat stroke”；中文檢索詞為“亞低溫”或“治療性低體溫”和“熱射病”或“中暑”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選與提取資料，之后相互核對(duì)，如意見(jiàn)不同，則由第3名研究員協(xié)助判斷。提取資料包括：1)納入文獻(xiàn)的基本信息；2)研究類(lèi)型以及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；3)納入研究的樣本量和結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)等；4)干預(yù)措施具體細(xì)節(jié)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用NOS量表。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及95%CI表示，計(jì)量資料考慮到研究類(lèi)型及測(cè)量方式可能不同，故以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性判斷，若各研究間異質(zhì)性較小(I2<50%，P>0.05)，則采用固定效應(yīng)模型，若異質(zhì)性較高(I2≥50%，P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，盡可能找出異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)999篇，使用Endnote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)除重后剩余657篇，最終納入5篇研究，包括3篇隊(duì)列研究和2篇RCT，共441例患者，具體文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)

本研究共納入5篇文獻(xiàn)，包括3篇隊(duì)列研究和2篇RCT，合計(jì)441例患者，其中試驗(yàn)組222例，對(duì)照組219例，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，隊(duì)列研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2，RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

條目：①暴露組是否真正代表人群中暴露組的特征或一定程度上代表了人群中暴露組的特征?②非暴露組與暴露組是否來(lái)自同一人群?③是否存在固定的檔案記錄(如外科手術(shù)記錄)或采用結(jié)構(gòu)式訪談來(lái)確定暴露因素?④確定研究起始時(shí)有無(wú)要觀察的結(jié)局指標(biāo)?⑤研究是否控制了最重要的混雜因素或(和)任何其他的混雜因素?⑥是否采用盲法獨(dú)立評(píng)價(jià)或有檔案記錄來(lái)評(píng)價(jià)研究結(jié)果?⑦結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長(zhǎng)?⑧暴露組和非暴露組的隨訪是否充分?

表3 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 病死率

2篇RCT[8-9]和1篇隊(duì)列研究[10]報(bào)道了2種方式治療后的病死率，共213例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3篇研究之間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.72)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示亞低溫組病死率低于常規(guī)治療組[RR=0.29，95%CI(0.15，0.55)，P<0.001]。按不同研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，2篇RCT之間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.67)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示亞低溫治療熱射病病死率低于常規(guī)治療[RR=0.31，95%CI(0.16，0.58)，P<0.001](圖2)。

圖2 病死率比較

2.3.2 GCS評(píng)分改善情況

2篇RCT[8-9]和1篇隊(duì)列研究[11]報(bào)道了2種方式治療前以及治療5 d后的GCS評(píng)分，共285例患者。計(jì)算治療前后GCS評(píng)分變化的差值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3篇研究之間存在明顯異質(zhì)性(I2=97%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示亞低溫組患者治療后GCS評(píng)分改善情況優(yōu)于常規(guī)治療組[SMD=3.70，95%CI(1.37，6.03)，P<0.01](圖3)。按不同研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，2篇RCT之間不存在明顯異質(zhì)性(I2=40%，P=0.20)，考慮異質(zhì)性來(lái)源為劉剛[11]的隊(duì)列研究，對(duì)2篇RCT進(jìn)行合并，結(jié)果顯示亞低溫組患者治療后GCS評(píng)分改善情況優(yōu)于常規(guī)治療組[SMD=2.07，95%CI(1.60，2.55)，P<0.001]。

圖3 GCS改善情況比較

2.3.3 治療前后患者TnI變化

1篇RCT[9]和2篇隊(duì)列研究[11-12]報(bào)道了2種方式治療前以及治療5 d后的心肌酶(TnI、CK和CK-MB)指標(biāo)，共295例患者，計(jì)算治療前后心肌酶的差值進(jìn)行分析。3篇研究中TnI的變化不存在明顯的異質(zhì)性(I2=22%，P=0.28)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示亞低溫治療組治療后TnI下降幅度比對(duì)照組更大[SMD=2.65，95%CI(2.29，3.01)，P<0.001]。按不同研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，2篇隊(duì)列研究之間不存在明顯異質(zhì)性(I2=18%，P=0.27)，采用固定效應(yīng)模型合并后顯示亞低溫治療組治療后TnI下降幅度比對(duì)照組更大[SMD=2.77，95%CI(2.36，3.18)，P<0.001](圖4)。

圖4 治療前后TnI下降幅度比較

2.3.4 治療前后患者CK變化

3篇研究[9,11-12]中CK的變化不存在明顯的異質(zhì)性(I2=98%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示2組間治療后CK下降幅度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.82，95%CI(-1.14，2.78)，P=0.29])(圖5)。劉剛[11]所發(fā)表的文獻(xiàn)中圖表所列CK數(shù)據(jù)與文字描述的趨勢(shì)不符，剔除此項(xiàng)研究后，剩余2篇研究之間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.74)，提示劉剛[11]的文獻(xiàn)為本組數(shù)據(jù)的異質(zhì)性來(lái)源。采用固定效應(yīng)模型對(duì)剩余2篇研究[9,12]進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示亞低溫治療組治療后CK下降幅度比對(duì)照組更大[SMD=1.76，95%CI(1.42，2.09)，P<0.001]。

圖5 治療前后CK下降幅度比較

2.3.5 治療前后患者CK-MB變化

3篇研究[9,11-12]中CK-MB的變化不存在明顯的異質(zhì)性(I2=0%，P=0.73)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示亞低溫組患者治療后CK-MB下降幅度比對(duì)照組更大[SMD=1.45，95%CI(1.2，1.71)，P<0.001](圖6)。按不同研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，2篇隊(duì)列之間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.44)，采用固定效應(yīng)模型合并后顯示亞低溫治療組治療后CK-MB下降幅度比對(duì)照組更大[SMD=1.46，95%CI(1.17，1.75)，P<0.001]。

圖6 治療前后CK-MB下降幅度比較

3 討論

3.1 亞低溫用于熱射病治療的效果

亞低溫治療作為一種重要的體溫管理手段，近年來(lái)在心跳驟停復(fù)蘇后治療、心臟及神經(jīng)外科手術(shù)、顱腦損傷和腦卒中的治療，以及器官移植等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[13-14]。實(shí)踐證明，亞低溫治療可保護(hù)重要臟器并改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能預(yù)后[5]。熱射病或重度中暑是威脅生命的重癥，致死率和致殘率高。熱射病的致傷機(jī)理復(fù)雜，直接損傷以及應(yīng)激條件下的炎性因子、免疫因子等是熱射病致多器官損傷的主要原因[15]。亞低溫治療可減少再灌注損傷，降低腦代謝需求和炎癥反應(yīng)，從而減輕熱射病患者的器官損傷[16]。李慶華等[7]研究顯示，2 h內(nèi)應(yīng)用亞低溫治療可有效保護(hù)勞力性熱射病患者器官功能，降低MODS發(fā)生率。國(guó)外也有學(xué)者[17]對(duì)熱射病患者進(jìn)行亞低溫治療并取得了良好的效果，然而目前亞低溫在國(guó)內(nèi)外均未被廣泛用于熱射病患者的臨床治療。

本Meta分析結(jié)果提示與常規(guī)治療組相比，亞低溫治療組患者病死率更低，治療5 d后GCS評(píng)分改善更明顯，血清CK、TnI和CK-MB水平下降更明顯?？紤]到已發(fā)表的亞低溫治療熱射病患者的RCT數(shù)量不足，所以本研究同時(shí)納入了隊(duì)列研究和RCT，并將不同研究類(lèi)型結(jié)果進(jìn)行合并分析，同時(shí)依據(jù)研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析。亞組分析的結(jié)果與以上結(jié)論基本一致。當(dāng)前證據(jù)表明，相較于常規(guī)治療方案，亞低溫治療有利于降低熱射病患者病死率，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，降低心肌損傷標(biāo)志物的水平。

3.2 本研究的局限性

本Meta分析納入的研究中亞低溫組均采用冰毯機(jī)降溫，聯(lián)合使用冬眠合劑或靜脈輸入冰鹽水等措施，排除了降溫方法不同所產(chǎn)生的偏倚，但各項(xiàng)研究降溫和復(fù)溫的時(shí)間、溫度等方面還存在一定差異；納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、例數(shù)有限及有異質(zhì)性，對(duì)結(jié)果有一定影響。本研究表明，亞低溫治療更有利于降低熱射病患者的病死率，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后并降低心肌損傷標(biāo)記物水平，但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以證實(shí)。