趙，張東梅，姜，宗黎瓊，郭 澄，張劍萍

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

頭孢菌素類為經(jīng)典殺菌劑，作用機制為結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞膜的細(xì)胞壁合成，破壞膜結(jié)構(gòu)。第3 代頭孢菌素類及其復(fù)方制劑占臨床治療的主導(dǎo)地位［1］。頭孢噻肟屬第3 代頭孢菌素類，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)的藥品不良反應(yīng)（ADR）也較多。為此，將相關(guān)ADR 文獻進行統(tǒng)計分析，供臨床合理用藥參考。

1 資料與方法

以“頭孢噻肟”為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫1998 年至2019 年有關(guān)頭孢噻肟致ADR 的文獻資料，納入無重要信息缺失、可進行因果評價的病例報道，排除重復(fù)報道、超量用藥、藥物配伍不當(dāng)或非病例報道。共得有效文獻144 篇、病例169 例。將患者的年齡、性別、原患疾病、給藥途徑、ADR 發(fā)生時間、預(yù)后等相關(guān)信息錄入Excel表格，并歸納分析。

2 結(jié)果

2.1 病例及ADR 基本情況

結(jié)果見表1 至表3。呼吸系統(tǒng)感染為主要原患疾病，居前三位的為肺炎（25 例，14.79% ），氣管炎、支氣管炎（24 例，14.20%），呼吸道感染、上呼吸道感染（22 例，13.02% ）；靜脈滴注（155 例，91.72% ）為主要給藥途徑，其次為靜脈注射（13 例，7.69% ）、皮下注射（1 例，0.59%）。

2.2 過敏史、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

56 例（33.14%）無過敏史；9 例（5.33% ）有過敏史，其中6 例對青霉素過敏，3 例對其他頭孢菌素類過敏，含對多種藥物過敏者1 例；其余患者過敏史不詳。行皮膚過敏試驗（簡稱皮試）者 59 例（34.91% ），其中，頭孢菌素類皮試陰性42 例，含1 例青霉素皮試陽性；青霉素皮試陰性 13 例、陽性 2 例。15 例（8.88% ）有頭孢菌素類用藥史，包括2 例有頭孢噻肟用藥史，5 例有青霉素用藥史；另有7 例（4.14%）有青霉素用藥史。經(jīng)停藥并對癥治療后，164 例緩解或痊愈，其中132 例（80.49%）于 1 min 至 24 h 內(nèi)緩解或痊愈，14 例（8.54% ）于 3 d 內(nèi)痊愈，其余 18 例（10.98% ）均于 90 d 內(nèi)痊愈。5 例（2.96% ，男 3 例、女 2 例）死亡，包括過敏性休克 4 例和急性喉頭水腫1 例；發(fā)生于用藥首日5 min 內(nèi)及用藥次日各2 例，均于ADR 發(fā)生當(dāng)日即死亡。

2.3 因果關(guān)系評價

依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR 報告表中有關(guān)ADR 分析的5 個問題，對收集匯總的病例進行關(guān)聯(lián)性評價。在169 例病例中，評價結(jié)果為“肯定有關(guān)”的有 10 例 （5.92% ），“很 可 能 有 關(guān) ”的 有 155 例（91.72%），“可能有關(guān)”的有 4 例（2.37% ）。

3 討論

3.1 ADR 發(fā)生的基本特點

由表1 至表3 可見，頭孢噻肟所致ADR 多見于11 歲以內(nèi)患兒；發(fā)生時間以用藥后第1 天最多，尤其是用藥后30 min 內(nèi)，發(fā)生于用藥5 min 內(nèi)的有41 例，其中用藥后即刻發(fā)生的有10 例；靜脈滴注是主要用藥途徑。建議臨床對患者用藥前后的癥狀及體征進行觀察，尤其是靜脈滴注用藥患者，應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)其初始用藥的滴速；11 歲以內(nèi)的少年兒童為重點關(guān)注人群，首次用藥前30 min為重點關(guān)注時段。

3.2 ADR 的臨床類型

過敏性休克：是頭孢噻肟所致ADR 的主要表現(xiàn)形式，也是抗菌藥物致藥源性死亡的首要原因［2］。本調(diào)查中 72 例過敏性休克患者中，男 38 例、女 34 例；25 例（34.72% ）無過敏史，1 例（1.39% ）有頭孢菌素類過敏史，5 例（6.94% ）有青霉素過敏史，其中 2 例同時對至少1 種頭孢菌素類過敏；10 例（13.89%）有頭孢菌素類用藥史，5 例（6.94% ）有青霉素用藥史；21 例頭孢菌素類皮試陰性，7 例青霉素皮試陰性；靜脈滴注（64 例，88.89%）是主要用藥途徑。60 例（83.33% ）發(fā)生于用藥首日，其中，用藥 5，10 min 內(nèi)發(fā)生的分別為 36 例（50.00% ）、20 例（27.78% ）；其余病例均于用藥 6 d 內(nèi)發(fā)生。經(jīng)停藥并對癥治療后，于當(dāng)日好轉(zhuǎn)或痊愈的67 例（93.06% ），其中 40 例（55.56% ）為 120 min 內(nèi)即好轉(zhuǎn)或痊愈；1 例于第 3 天痊愈。另有 4 例（5.56% ）死亡。提示除有藥物過敏史的患者外，過敏性休克的重點關(guān)注人群還應(yīng)包括無用藥史、無過敏史的首次靜脈滴注用藥患者；重點關(guān)注時段為用藥的前10 min。

表1 ADR 患者性別與年齡分布（n ＝169）Tab.1 Distribution of the gender and age of patients with ADRs（n ＝169）

表 2 ADR 發(fā)生時間分布（n ＝169）Tab.2 Distribution of the onset time of ADRs（n ＝ 169）

表 3 ADR 累及系統(tǒng) ／器官（n ＝169）Tab.3 Systems／organs involved in ADRs（n ＝ 169）

血小板和出血、凝血異常：藥物引起的血液學(xué)改變約占全部藥源性疾病的10% ，而據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的估計，藥源性溶血性貧血（DHA）約占藥源性血液學(xué)反應(yīng)的 10%［3］。頭孢菌素類在引起溶血性貧血的抗菌藥物中居首位［3］。本調(diào)查中，發(fā)生溶血性貧血的為靜脈滴注用藥的4 例患者（男、女各2 例），且其中3 例發(fā)生于用藥后的5 d 內(nèi)；停藥并對癥治療后，均于1 個月內(nèi)痊愈。藥源性免疫性貧血、藥物氧化性溶血性貧血、三重復(fù)合物學(xué)說，是DHA 發(fā)生的3 種可能機制［3］。免疫復(fù)合物型是頭孢菌素引起的溶血性貧血的可能機制。在反復(fù)使用頭孢菌素類藥物后，機體受刺激產(chǎn)生抗體（藥物依賴性），其與頭孢菌素（或其代謝產(chǎn)物）形成可與紅細(xì)胞膜上的特異性靶蛋白相結(jié)合的免疫復(fù)合物，激活補體，發(fā)生抗體抗原免疫反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，引起溶血反應(yīng)，常在血管內(nèi)發(fā)生溶血［4-5］。提示若需長期使用頭孢菌素類藥物，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)。16 歲以下青少年兒童包括血液系統(tǒng)在內(nèi)的各項機體功能尚未發(fā)育完全，是重點關(guān)注對象。

肝腎系統(tǒng)ADR：出現(xiàn)肝腎損害的有7 例（男6 例、女1 例），均發(fā)生于用藥后的5 d 內(nèi)，經(jīng)停藥并對癥支持治療后，于半個月內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈，未出現(xiàn)死亡病例。藥物引起腎臟ADR 主要是由于藥物的直接腎毒性（與藥物濃度及劑量相關(guān)）影響腎臟代謝過程或造成尿路梗阻所致［6］。頭孢菌素類藥物導(dǎo)致的腎毒性不表現(xiàn)為過敏性損傷，而是表現(xiàn)為藥物濃度過高導(dǎo)致的肝腎損害，近曲小管細(xì)胞是發(fā)生腎損傷的主要部位［7］?？赡艿囊蛩赜写蠖鄶?shù)頭孢菌素類藥物經(jīng)腎排泄，抑制、干擾腎小管細(xì)胞酶活性，引起急性腎小管壞死而致血尿［5］，而頭孢噻肟約有80%的給藥量經(jīng)腎臟排泄；頭孢噻肟要求快速靜脈滴注，短時間內(nèi)流經(jīng)肝臟和腎臟的血流中血藥濃度較高，更易結(jié)晶，刺激或損害肝腎細(xì)胞。1% ～11% 的患者在使用注射用頭孢菌素類藥物后，其轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶水平均會輕度升高，但停藥后大多數(shù)患者可自行恢復(fù)［7］。因此，頭孢菌素類藥物用藥前后有必要監(jiān)測患者的肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時停藥是關(guān)鍵。

呼吸系統(tǒng)ADR：血管神經(jīng)性水腫屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，是由于血管擴張和體液外滲導(dǎo)致的真皮、結(jié)締組織或黏膜的水腫，發(fā)生于咽喉部的血管神經(jīng)性水腫為喉頭水腫。喉頭水腫是呼吸系統(tǒng)ADR 的主要表現(xiàn)形式，本研究中共發(fā)現(xiàn) 5 例（38.46% ），其中男 4 例、女 1 例；均為靜脈滴注用藥，與周正東［8］的研究結(jié)果相符；頭孢菌素類皮試陰性4 例（含1 例青霉素皮試陽性者），青霉素皮試陰性1 例；均發(fā)生于用藥2 d 內(nèi)，其中發(fā)生于用藥首日15 min 內(nèi)的有3 例；除1 例于當(dāng)日死亡外，其余均于當(dāng)日痊愈?？咕幬锸且鹚幵葱运[最多的藥物（31.21% ）［8-9］，β - 內(nèi)酰胺類藥物（以第 3 代頭孢菌素類居多）是主要藥物［8-10］。鑒于喉頭水腫會導(dǎo)致嚴(yán)重后果，對于靜脈滴注患者，若在用藥過程中或用藥后30 min出現(xiàn)呼吸窘迫及哮鳴音，臨床應(yīng)注意鑒別是否為喉頭水腫所致。保持患者的呼吸道通暢、及時改善通氣是防治喉頭水腫的關(guān)鍵。

3.3 頭孢菌素類藥物的皮試

頭孢菌素類藥物為β-內(nèi)酰胺酶藥物，其有共同的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)生過敏反應(yīng)的抗原決定簇結(jié)構(gòu)主要和各自的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)，用某種頭孢菌素類藥物代替所有品種的皮試，易導(dǎo)致臨床誤判；青霉素的6 位側(cè)鏈和頭孢菌素類藥物的7 位側(cè)鏈?zhǔn)嵌呓徊孢^敏的基礎(chǔ)，二者側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的相似性，決定了交叉過敏反應(yīng)發(fā)生的概率，用青霉素代替，不僅假陽性多，且陰性結(jié)果也不完全可靠［11］；用同種頭孢菌素類皮試，鑒于不同廠家（尤其是進口的與國產(chǎn)的）的生產(chǎn)工藝的差異與質(zhì)量控制的波動性，難以避免假陽性或假陰性結(jié)果。提示為保障醫(yī)療安全需進行皮試時，皮試液應(yīng)以同廠家同批號的新鮮配制原藥為宜，以確保皮試結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3.4 合理用藥要點

建議臨床使用頭孢噻肟前，應(yīng)嚴(yán)格把握使用指征，詳細(xì)詢問過敏史、用藥史；使用時注意觀察患者的體征變化；使用后，注意監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血指標(biāo)的變化，對于需長期使用者，應(yīng)定期監(jiān)測各項指標(biāo)的變化。重點關(guān)注人群為青少年兒童（尤其是11 歲以下者）和靜脈用藥患者，重點關(guān)注首次用藥后的前30 min（過敏性休克為用藥后的前10 min），防止嚴(yán)重ADR 發(fā)生。