肖國霞，陳禮學(xué)，熊昌，陳磊

（天門市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 天門 431700）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種多種原因?qū)е碌男妮敵隽繙p少的疾病，表現(xiàn)為組織器官灌注不足，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血等一系列臨床癥狀和體征，是心源性死亡的重要原因之一。CHF 患者通常有氣短、疲勞、下肢浮腫、活動(dòng)耐力下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。2011年美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于心臟疾病和中風(fēng)疾病的流行病學(xué)調(diào)查表明，每年都有大量患者被確診為慢性心力衰竭，且發(fā)病率和患病率隨年齡增長而增加[1]。慢性心衰的規(guī)范治療方案隨著新型藥物的研發(fā)應(yīng)用而不斷改變，本研究旨在觀察托伐普坦治療慢性心力衰竭的臨床療效及對(duì)腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年1月因慢性心力衰竭急性發(fā)作于本院住院的患者114例，利用拋硬幣法分為治療組（n=56）和對(duì)照組（n=58）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《2014年中國心力衰竭診斷治療指南》[2]，且患者入院時(shí)紐約心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)；對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：2個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)、低血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重全身感染或炎癥、用任何機(jī)械支持、低血容量、或高鈉血癥、及惡性腫瘤患者。

1.3 方法 兩組患者均接受指南推薦的心衰藥物治療，根據(jù)患者耐受情況加用相關(guān)藥物，包括β-阻滯劑、醛固酮拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），還同時(shí)應(yīng)用利尿劑、強(qiáng)心劑、血管活性藥物。治療組在此基礎(chǔ)上口服托伐普坦，對(duì)照組口服安慰劑。由2名心內(nèi)科主治及以上的醫(yī)生收集治療后1、3、7 d后的癥狀及體征，比較兩組下肢水腫程度、肺部啰音范圍、呼吸困難程度；并統(tǒng)計(jì)治療后1、3、7 d血清鈉、鉀、肌酐、尿素氮、腦鈉肽化驗(yàn)結(jié)果及患者24 h 尿量。所有患者實(shí)驗(yàn)藥物及安慰劑第一天初始劑量均為15 mg，后期并由主治醫(yī)師根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)和充血程度調(diào)整藥物的劑量。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 檢測兩組入院時(shí)及治療后肌酐、尿素氮、肌酐、血鈉、電解質(zhì)、腦鈉肽等指標(biāo)。記錄呼吸困難、肺部啰音、下肢水腫等癥狀及體征并記錄尿量。癥狀和體征的統(tǒng)計(jì)采用4度評(píng)分法，肺部啰音分級(jí)采用KILLIP啰音分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；患者無呼吸困難為1級(jí)；平臥呼吸困難為2級(jí)；夜間陣發(fā)性呼吸困難為3級(jí)；端坐呼吸困難為4級(jí)。下肢水腫評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：無水腫為1級(jí)；水腫僅限于腳踝部以下為2級(jí)；水腫至小腿及以下為3級(jí)；水腫至大腿為4級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)量、心功能分級(jí)、合并糖尿病、高血壓比例及血清鈉、鉀、尿素氮、肌酐、腦鈉肽等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 兩組患者癥狀體征變化比較 治療1 d，兩組患者癥狀體征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3、7 d，兩組呼吸困難、肺部啰音、下肢水腫比率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者癥狀體征變化比較Table 2 Comparison of symptoms and signs between the two groups

2.3 兩組生化指標(biāo)比較 治療1 d，肌酐、尿素氮、血鉀和血鈉腦鈉肽比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3、7 d后，兩組腦鈉肽均下降，治療組下降程度更明顯（P＜0.01）；與對(duì)照組相比，治療組血鈉水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組尿素氮及肌酐值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組血鉀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組生化指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

項(xiàng)目血鈉含量（mmol/L）1 d 3 d 7 d血鉀含量（mmol/L）1 d 3 d 7 d肌酐值（μmol/L）1 d 3 d 7 d尿素氮（mmol/L）1 d 3 d 7 d腦鈉肽（pg/mL）1 d 3 d 7 d治療組131.0±4.9135.5±4.2140.5±3.73.6±0.543.8±0.33.9±0.2110.3±8.7101.5±11.290.7±8.88.4±4.07.6±5.25.6±4.18897.2±1459.36083.2±1053.02230.5±452.7對(duì)照組131.4±5.7130.1±5.5129.6±6.33.5±0.453.4±0.43.7±0.2110.9±9.9110.1±12.3114.5±7.29.2±3.110.6±4.29.5±4.78865.4±1502.37832.4±1107.14796.3±887.6 P值0.2700.0060.0040.4600.0700.1300.2500.0090.0020.4200.0050.0060.0800.0030.008

2.4 兩組患者治療后尿量比較 治療1、4、7 d，治療組尿量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

表4 兩組尿量情況比較（±s，mL）Table 4 Comparison of urine volume between the two groups(±s,mL)

表4 兩組尿量情況比較（±s，mL）Table 4 Comparison of urine volume between the two groups(±s,mL)

時(shí)間1 d 4 d 7 d尿量治療組2797.5±579.23515.6±439.72438.2±474.1對(duì)照組1088.1±437.01758.1±532.31359.3±480.5 P值0.0040.0010.002

3 討論

目前針對(duì)CHF 的治療，主要包括β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）或新藥血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及竇房結(jié)If電流特異性抑制、醛固酮拮抗劑，此外，還有改善癥狀的藥物如地高辛和利尿劑。部分患者若合并腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗等情況時(shí)，需探索和制定更有效的安全治療策略，最大限度改善液體潴留、糾正電解質(zhì)紊亂，及減少對(duì)腎功能的不利影響[3-4]。本研究結(jié)果顯示，治療3、7 d 后，兩組癥狀和體征的改善比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組2級(jí)以上呼吸困難、肺部啰音及下肢水腫的比例均高于對(duì)照組，說明使用標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托伐普坦可更快的緩解癥狀。

托伐普坦作為精氨酸血管加壓素-V2 受體拮抗劑代表藥物，已經(jīng)廣為人知，也已在臨床上應(yīng)用多年，可促進(jìn)體內(nèi)多余水份排出，使血漿中鈉離子濃度升高，且不影響鉀、鎂離子排泄，起到抗HF 同時(shí)又能改善電解質(zhì)紊亂的作用。托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑相比，可通過中和內(nèi)生的AVP，增加游離水排泄，提高血清鈉濃度[5]。2009年，美國食品和藥物美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)托伐普坦治療高容或正常容限。低鈉血癥包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素不當(dāng)綜合征（SIADH）患者[6]。近年來，該藥物在基層醫(yī)院臨床使用越來越多，尤其是在終末期心力衰竭患者的臨床應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，兩組血鈉水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組血清鈉高于對(duì)照組，可減少低鈉血癥的發(fā)生，改善心衰患者長期利用利尿劑造成的低鈉問題。此外，治療組患者尿量明顯增多，腦鈉肽降低更迅速，原因可能為聯(lián)合該藥物后能加強(qiáng)利尿效果，更快改善體液潴留情況，減輕心室負(fù)荷有關(guān)，因此，對(duì)于傳統(tǒng)利尿劑存在抵抗的患者聯(lián)合使用托伐普坦可提高治療效果。

本研究結(jié)果表明，使用托伐普坦可使血清肌酐值及尿素氮下降，減輕利尿過程中對(duì)腎功能的不良影響，在一定程度上保護(hù)腎功能。關(guān)于托伐普坦最佳使用劑量目前尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究指出[7-8]，托伐普坦的推薦劑量為每天15～45 mg。尿量呈劑量依賴性，血鈉影響無劑量依賴性，托伐普坦30 mg以上的劑量時(shí)，血鈉水平不會(huì)隨著劑量增加而增加，同時(shí)，不同劑量高鈉血癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9-10]。Matsuzaki 等[11]Meta分析表明，不同劑量臨床效應(yīng)不同，治療組（7.5 mg）與對(duì)照組尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，托伐普坦15 mg 或更大劑量能顯著增加尿量，與本研究結(jié)果一致。托伐普坦30～45 mg 被認(rèn)為是CHF 患者的最佳劑量[11]，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，托伐普坦使用劑量其15 mg 時(shí)可起到良好的治療效果，原因可能為耐受性不同或基因多態(tài)性影響。

綜上所述，慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用托伐普坦，可更快的控制癥狀、加強(qiáng)利尿效果、降低低鈉血癥發(fā)生率，保護(hù)腎功能。且使用劑量為15 mg時(shí)可起到較好的臨床效果。