劉 洋

自2019-12，不明原因肺炎迅速蔓延，中國疾控中心立即開展了流行病學(xué)和病因調(diào)查[1]。隨后高福團隊鑒定出一種新型冠狀病毒為病原體[2]，世界衛(wèi)生組織將其命名為 2019年新型冠狀病毒（Corona Virus Disease-9，2019-nCoV），由其引發(fā)的疾病命名為2019冠狀病毒病，國際病毒分類委員會將2019新冠病毒病命名為SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）， 受 感染患者多累及肺部，因此國家衛(wèi)生健康委員會將其引起的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），簡稱新冠肺炎，并將 COVID-19列為《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，采取甲類傳染病的預(yù)防及控制措施。筆者作為四川省第九批援湖北醫(yī)療隊一員，隨隊支援湖北省武漢市武昌醫(yī)院，結(jié)合所見所聞以及既往研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染患者可出現(xiàn)多器官功能衰竭[3]，本次新型冠狀病毒感染的重癥患者也出現(xiàn)了多器官損傷表現(xiàn)，值得注意的是，除呼吸系統(tǒng)外，文獻報道提示部分患者伴有心肌、腎臟損害[4]的臨床特征。因此本文將初步探討COVID-19患者心、腎臟器損害的原因，相關(guān)的監(jiān)測指標(biāo)及對應(yīng)的處理措施，以期能夠及時早期預(yù)測患者病情轉(zhuǎn)歸，提高COVID-19患者的治愈率和降低病死率。

1 基于文獻分析COVID-19患者心、腎臟器損傷的病理生理機制

1.1 SARS-CoV-2通過影響宿主細胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（ACE2）介導(dǎo)組織損傷 冠狀病毒是一類具有包膜的單股正鏈RNA病毒，廣泛存在于自然界中，其宿主包括鳥類、人類及其他哺乳動物等。根據(jù)基因組和血清學(xué)的特點，可將冠狀病毒分為4類：α-冠狀病毒、β-冠狀病毒、γ-冠狀病毒和δ-冠狀病毒[5]。目前的研究顯示，SRAS-CoV-2是第7種在人類發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，屬于β-冠狀病毒，其自然宿主可能是蝙蝠[6]。SRAS-CoV-2有很強的對人感染能力，主要通過呼吸道飛沫和接觸傳播，少數(shù)經(jīng)氣溶膠與消化道傳播。相關(guān)研究表明，冠狀病毒主要是通過其表面的S蛋白識別靶細胞上的相應(yīng)受體進入細胞，從而造成感染的發(fā)生。在既往的研究中發(fā)現(xiàn)了幾種可被冠狀病毒結(jié)合的受體，如可與SARSCo結(jié)合的ACE2受體[7]和可于MERS-CoV結(jié)合的CD26受體[8]。由于SARS-CoV-2S蛋白與SARS-CoVS蛋白存在基因序列的相似性（XU等[9]的研究提示為76.47%）及結(jié)構(gòu)相似性[10，11]，提示SARS-CoV-2可能與SARS-nCoV共享相同的受體。而其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（ACE2）是SARS-CoV-2是入侵宿主的“門戶”。之后的研究結(jié)果也證實了這一假想：在細胞實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)ACE2對于SARS-CoV-2進入細胞是必需的[12]。同時有報道指出，SARS-CoV-2S蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（ACE2）之間具有很強的結(jié)合親和力[9]，其結(jié)合自由能為-50.6kcal/mol，而SARS-CoVS蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（ACE2）之間的結(jié)合自由能為-78.6 kcal/mol。這基本確定SARS-CoV-2是通過Spike-ACE2途徑進行傳播。值得注意的是，單個N501T突變（對應(yīng)于SARS-CoV中的S487T突變）可能會明顯增強SARS-CoV-2 RBD與人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（ACE2）之間的結(jié)合親和力[11]。按照臟器血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（ACE2）細胞表達水平，從高到低排序：回腸＞心臟＞腎＞膀胱＞食道＞肺＞氣管[13]。而SRASCoV-2通過刺突蛋白與細胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）結(jié)合，侵入細胞，并最終導(dǎo)致呼吸道、心臟、消化道、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)疾病[14]及組織損傷。

1.2 SARS-CoV-2介導(dǎo)免疫應(yīng)答紊亂，進而發(fā)生“細胞因子風(fēng)暴” 既往免疫病理學(xué)的研究表明，SARS-CoV和2012年爆發(fā)的中東呼吸綜合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）病毒MERS-CoV都可導(dǎo)致免疫紊亂，這些重癥患者體內(nèi)會出現(xiàn)“細胞因子風(fēng)暴”，給機體組織造成嚴(yán)重損傷，嚴(yán)重時引發(fā)多器官功能衰竭?！凹毎蜃语L(fēng)暴”的相關(guān)因子包括干擾素（Interferon，IFN）、白細胞介素（Interleukin，IL）、趨化因子、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等介質(zhì)，是導(dǎo)致患者病情加重乃至死亡的重要原因。而相關(guān)研究表明，SARS-CoV-2感染的重癥患者中，淋巴細胞壞死或凋亡增加，進而導(dǎo)致病毒免疫逃逸。但進一步研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞亞群中CCR4+CCR6+Th17細胞以及細胞毒性T細胞過度活化[15]，這些細胞具有強烈的促炎作用，如具有負向調(diào)控能力的免疫細胞水平降低或功能受損，則可導(dǎo)致炎癥失控，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，發(fā)生“細胞因子風(fēng)暴”，加重疾病進展期的嚴(yán)重免疫損傷。例如：病毒在肺內(nèi)復(fù)制，直接破壞肺組織細胞，并誘導(dǎo)炎癥細胞肺內(nèi)浸潤和細胞因子過度表達，產(chǎn)生炎性因子風(fēng)暴[16]。而全身炎癥反應(yīng)除了造成肺的損傷之外，也將造成多臟器功能損傷。臨床上也發(fā)現(xiàn)不少患者同時出現(xiàn)心肌、肝、腎、胃腸等功能障礙表現(xiàn)，這也與病毒損傷和炎癥反應(yīng)破壞有關(guān)。而前已述及SRASCoV-2通過刺突蛋白與細胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（Angiotensin Converting Enzyme，ACE2）結(jié)合，侵入細胞，而不同ACE2表達水平不同。最新研究[17，18]發(fā)現(xiàn)，心肌細胞、腎近曲小管上皮細胞和膀胱上皮細胞、以及食道、回腸都有高ACE2表達，提示2019-nCoV感染的不只是呼吸系統(tǒng),也可能會影響循環(huán)、泌尿、消化系統(tǒng),危重患者會出現(xiàn)多器官損害,甚至導(dǎo)致功能衰竭,綜上所述不同臟器損傷機制及表現(xiàn)及發(fā)生率各不相同?；颊咴诟腥拘滦凸跔畈《镜耐瑫r，由于全身炎性反應(yīng)與免疫系統(tǒng)紊亂，心肌損傷發(fā)生率明顯增高，其心臟損傷可能與低氧血癥、呼吸衰竭、炎癥以及與病毒通過血ACE2受體感染直接引起心肌細胞損傷有關(guān)[19]。ACE2受體在體內(nèi)廣泛存在，因此與ACE2相關(guān)的信號通路可能也在心肌損傷中發(fā)揮了作用。其中56.77%患者出現(xiàn)血清乳酸脫氫酶增高，與黃朝林團隊報道[20]相似。6%左右的患者出現(xiàn)血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高，其中大部分同時合并肌紅蛋白、肌鈣蛋白升高。前已述及重癥患者體內(nèi)會出現(xiàn)“細胞因子風(fēng)暴”，給機體組織造成嚴(yán)重損傷。針對腎臟，病毒與免疫系統(tǒng)的相互作用可引起腎小球腎炎等腎損傷[21]，此外應(yīng)用具有腎毒性的抗病毒藥物也會損傷腎臟[22]。因此腎功能不全在新冠病毒患者中很常見,研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者存在急性腎損傷[23，24]，但尚無證據(jù)表明SARS-CoV-2可以介導(dǎo)持續(xù)或慢性腎功能損害。一項國內(nèi)相關(guān)資料研究顯示，新冠病人出現(xiàn)氮質(zhì)血癥的比例為3%，與鐘南山院士團隊報道基本一致[25]，提示新型冠狀病毒侵入機體后可損傷腎臟，并且最終可能導(dǎo)致腎臟功能衰竭和死亡[26]。然而，SARS-CoV-2感染引發(fā)細胞因子風(fēng)暴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑尚未完全闡明，因此目前關(guān)于2019-nCoV所致的多系統(tǒng)器官損傷原因尚未明確,有待相關(guān)研究進展。

2 COVID-19患者心腎臟器損傷監(jiān)測及處理

2.1 針對COVID-19患者心臟損傷監(jiān)測及處理 相關(guān)實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染可能與細胞免疫缺陷、凝血激活、心肌損傷、肝損傷和腎損傷有關(guān)。正常心肌細胞被COVID-19感染后，免疫細胞浸潤同時釋放促炎和促纖維化細胞因子，上述過程介導(dǎo)損傷心肌，最終導(dǎo)致病毒性心肌炎[27]。同時，獲得性免疫細胞持續(xù)性增殖，可引起心力衰竭[28]。實驗室異常與以前MERS-CoV和SARS-CoV感染患者的檢測結(jié)果相似[29]。國內(nèi)侯濤等[30]報道，在治療過程中COVID-19患者出現(xiàn)心肌酶升高，而其中又以心肌激酶（Creatine Kinase，CK）及心肌激酶同工酶（Creatine Kinase Isoenzymes，CKMB）升高為主，提示患者病情嚴(yán)重并預(yù)示有惡化傾向，甚至可引起暴發(fā)性心肌炎。且重型和危重型患者與普通型患者比較之下，前兩者的C-反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、 肌 酐（Creatinine，Cre）、Urea和 cTn I等指標(biāo)進一步升高，提示重型和危重型患者的病毒感染和炎癥反應(yīng)較輕型和普通型重，更易出現(xiàn)心肌損傷。故一般檢查要特別關(guān)注外周血淋巴細胞計數(shù)和D-二聚體、CRP，乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）、肌酶、肌紅蛋白和肌鈣蛋白等心機酶譜，及時動態(tài)復(fù)查?；谏鲜鲞^程，針對COVID-19患者，尤其是重癥患者，治療上需注意病毒感染后的心臟支持治療[31]，包括營養(yǎng)心肌等。因其能夠改善心肌細胞代謝，增強心肌細胞收縮功能。在藥物選擇方面，曲美他嗪能夠起到上述作用，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；且相關(guān)實驗證實，其同時具有抑制病毒增殖的作用[32]。此外，極化液可使受累心肌細胞膜恢復(fù)極化狀態(tài)，調(diào)整房室傳導(dǎo)；基于上述原因，針對重癥患者，治療上可口服鹽酸曲美他嗪片、靜滴極化液；從而改善心臟損傷情況。

2.2 COVID-19患者腎臟損傷監(jiān)測及處理 病毒介導(dǎo)免疫應(yīng)答紊亂，進而發(fā)生“細胞因子風(fēng)暴”，可引起腎小球腎炎等腎損傷[21]，此外治療過程中部分抗病毒藥物的腎毒性也會損傷腎臟[22]。前已述及，部分病人可出現(xiàn)諸如氮質(zhì)血癥，相關(guān)的血清尿素氮（BUN）、Cre等腎功檢驗指標(biāo)會出現(xiàn)異常。針對此類患者應(yīng)及時監(jiān)測腎功指標(biāo)，面對腎功能異?；颊?，因根據(jù)實驗室檢查結(jié)果，予以利尿擴容，糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，必要時可行腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）。盡管絕大多數(shù)患者沒有出現(xiàn)明顯的腎功能損傷，其BUN值也在正常范圍內(nèi)，但重型和危重型患者的BUN水平仍普遍高于普通型患者。故針對重癥患者應(yīng)采取維持腎臟功能，減輕腎臟損傷等對癥支持措施，避免病毒直接或間接引起腎衰竭[33，34]。

3 小 結(jié)

綜上所述，對COVID-19重癥患者應(yīng)每日監(jiān)測其血清學(xué)諸如血常規(guī)、CRP等指標(biāo)、尿常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血功能、動脈血氣分析、腎功能等。新型冠狀病毒誘導(dǎo)淋巴細胞清除、抑制免疫功能，是COVID-19發(fā)生、進展的潛在免疫學(xué)機制。動態(tài)監(jiān)測外周血淋巴細胞和免疫指標(biāo)變化可能是動態(tài)評估病情、預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸重要指標(biāo)，但需更多數(shù)據(jù)支持。而粒細胞集落刺激因子（GCSF）、γ-IFN誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、單核細胞趨化蛋白1（MCP1）、巨噬細胞炎癥蛋白-1α（MIP1α）和TNF-α的升高在ICU的患者中也更為明顯。目前尚無證據(jù)顯示炎性指標(biāo)與死亡之間存在的關(guān)系，條件允許可行細胞因子檢測。

總之，目前針對COVID-19有許多問題亟待發(fā)現(xiàn)及解決，必須認識到 COVID-19 給人類帶來極大挑戰(zhàn)，了解和控制疫情刻不容緩。