李玥 楊曉玲 馬亮 安敏 孫瑋

糖尿病是醫(yī)院內(nèi)分泌科的常見(jiàn)病和多發(fā)病，在我國(guó)的發(fā)病率約為9.7%[1]，如果不能有效控制患者的血糖水平，有可能引發(fā)多種并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病眼病等，不僅會(huì)增加患者的治療難度，還會(huì)降低患者的生活質(zhì)量[2]。諸多研究顯示，糖尿病的發(fā)生與機(jī)體胰島β細(xì)胞功能減退、胰島素抵抗等因素有關(guān)，因而，控制血糖的同時(shí)，要注意保護(hù)胰島β細(xì)胞[3,4]。目前，臨床治療糖尿病以藥物治療為主，常用藥物為雙胍類、磺脲類、格列類等藥物，但療效不一。有研究顯示，腸促胰島素可在一定程度上緩解胰島β細(xì)胞的功能減退，有助于改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顩r[5]。而益生菌有助于改善機(jī)體腸道微環(huán)境，促進(jìn)機(jī)體免疫功能提高，改善體內(nèi)的糖脂代謝狀況[6]。因此，開(kāi)展此次研究，以探討GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌對(duì)糖尿病患者腸道菌群、氧化應(yīng)激、糖脂代謝的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年4月至2019年4月在唐山市協(xié)和醫(yī)院就診的糖尿病患者212例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，空腹血糖>6.1 mmol/L，患者對(duì)研究知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有器質(zhì)性疾病、精神性疾病、研究資料不全的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組患者106例，男63例，女43例；年齡37～71歲，平均(60.25±8.09)歲；病程3～12年齡，平均(7.24±2.68)年；體重指數(shù)20.43～29.56 kg/m2，平均(24.57±2.14)kg/m2；觀察組患者106例，男62例，女44例；年齡36～72歲，平均(60.47±8.12)歲；病程3～13年，平均(7.18±2.34)年；體重指數(shù)20.18～29.62 kg/m2，平均(24.39±2.07)kg/m2。2組患者性別比、年齡、病程、體重指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2組患者均采用相同的基礎(chǔ)治療方案，包括飲食控制和運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

1.2.1 對(duì)照組患者采用二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍片，浙江國(guó)光生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020526)聯(lián)合益生菌(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010)治療?？诜}酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d；口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g/次，3次/d，療程6個(gè)月。

1.2.2 觀察組患者采用GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽注射液，丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026)聯(lián)合益生菌(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010)治療。睡前皮下注射利拉魯肽注射液1.2 mg/次，1次/d；口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g/次，3次/d，療程6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 于治療前后行腸道菌群、氧化應(yīng)激、糖代謝、脂代謝、胰島功能指標(biāo)檢測(cè)。

1.3.1 腸道菌群檢測(cè)：將新鮮糞便0.5 g加入到無(wú)菌氯化鈉溶液中，上機(jī)檢測(cè)，所用儀器為法國(guó)生物梅里埃公司生產(chǎn)的ATB半自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)，結(jié)果以每1克糞便濕重中菌落形成單位數(shù)的對(duì)數(shù)值表示lgCFU/g。菌種包括雙歧桿菌、腸桿菌、乳酸桿菌、腸球菌。

1.3.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)：采集患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，離心后取血清，采用放射免疫法測(cè)定丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、總抗氧化能力，試劑盒購(gòu)自于上海信帆生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.3.3 糖脂代謝指標(biāo)檢測(cè)：采集患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，使用美國(guó)貝克曼AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油，并于餐后2 h再次檢測(cè)患者血糖。

1.3.4 胰島功能指標(biāo)檢測(cè)：由美國(guó)貝克曼AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹胰島素、空腹血糖，計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)；胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后腸道菌群比較 2組患者治療前雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較(P>0.05)。2組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌較本組治療前升高(P<0.05)。2組患者治療后腸桿菌、腸球菌較本組治療前降低(P<0.05)。觀察組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者治療后腸桿菌、腸球菌低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后腸道菌群比較

2.2 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組患者治療前丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、總抗氧化能力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較(P>0.05)。2組患者治療后谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、總抗氧化能力較本組治療前升高(P<0.05)。2組患者治療后丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫較本組治療前降低(P<0.05)。觀察組患者治療后谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、總抗氧化能力高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者治療后丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較 2組患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較(P>0.05)。2組患者治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白較本組治療前降低(P<0.05)。觀察組患者治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較 2組患者治療前總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較(P>0.05)。2組患者治療后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油較本組治療前降低(P<0.05)。2組患者治療后高密度脂蛋白膽固醇較本組治療前升高(P<0.05)。觀察組患者治療后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者治療后高密度脂蛋白膽固醇高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較

2.5 2組患者治療前后胰島功能指標(biāo)比較 2組患者治療前空腹胰島素、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較(P>0.05)。2組患者治療后空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)較本組治療前降低(P<0.05)。2組患者治療后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)較本組治療前升高(P<0.05)。觀察組患者治療后空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者治療后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后胰島功能指標(biāo)比較

3 討論

2型糖尿病以機(jī)體胰島功能減退、胰島素分泌不足為主要特征，呈高血糖表現(xiàn)，高發(fā)于老年人[8,9]，且近些年，發(fā)病率呈顯著增加態(tài)勢(shì)[10,11]，嚴(yán)重影響著公眾的身心健康，已成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，對(duì)于糖尿病的臨床治療，尚無(wú)特效藥物。

本次研究結(jié)果中，2組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌較本組治療前升高，腸桿菌、腸球菌較本組治療前降低；觀察組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌高于對(duì)照組，腸桿菌、腸球菌低于對(duì)照組，提示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌可顯著改善糖尿病患者腸道菌群狀況。

Larsen等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸道內(nèi)厚壁菌和類梭狀芽胞桿菌所占比例有所減少，而擬桿菌門/厚壁菌門比例高低與血糖水平存在關(guān)聯(lián)性。Cani等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)后，存在胰島素抵抗的小鼠腸道菌群會(huì)發(fā)生改變，如：厚壁菌、擬桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量減少，提示糖尿病與腸道菌群的關(guān)系密切。因而認(rèn)為，通過(guò)改善患者體內(nèi)的腸道菌群狀況，將有助于控制患者病情[14]。

2組患者治療后谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、總抗氧化能力較本組治療前升高，2組患者治療后丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫較本組治療前降低；觀察組患者治療后谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、總抗氧化能力高于對(duì)照組，觀察組患者治療后丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫低于對(duì)照組，提示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌可減輕糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀況。氧化應(yīng)激可造成胰島β細(xì)胞發(fā)生損傷，使得胰島素敏感性降低，增加糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，也會(huì)促進(jìn)活性氧類物質(zhì)的生成，進(jìn)而加重氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)[15]。其中丙二醛、脂質(zhì)過(guò)氧化氫均是氧化代謝產(chǎn)物，可間接體現(xiàn)出機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激程度，而谷胱甘肽過(guò)氧化物酶是機(jī)體抗氧化能力的體現(xiàn)指標(biāo)，總抗氧化能力能總體反映出機(jī)體的綜合抗氧化能力[16]。

2組患者治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白較本組治療前降低，觀察組患者治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白低于對(duì)照組，提示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌可有效調(diào)節(jié)患者的血糖水平，分析如下：二甲雙胍作用于機(jī)體后，可促進(jìn)周圍組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，可抑制肝糖原異生作用，有助于降低肝糖輸出，還可抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，繼而達(dá)到降糖目的。而GLP-1受體激動(dòng)劑則不同，是由小腸黏膜L細(xì)胞分泌腸促胰島素，可通過(guò)刺激機(jī)體的胰島素前體基因表達(dá)，以促進(jìn)胰島素合成，具有葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素合成和分泌的作用，從而實(shí)現(xiàn)調(diào)整血糖的目的。

2組患者治療后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油較本組治療前降低，2組患者治療后高密度脂蛋白膽固醇較本組治療前升高，觀察組患者治療后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油低于對(duì)照組，觀察組患者治療后高密度脂蛋白膽固醇高于對(duì)照組，提示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌可有效改善患者的血脂水平。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)還會(huì)產(chǎn)生作用，具有增加飽腹感和抑制食欲等效果，可通過(guò)減少飲食攝入，而減輕體重。GLP-1受體激動(dòng)劑還可作用于胃腸道，發(fā)揮延緩胃排空和腸道蠕動(dòng)的作用，能抑制胃泌素和胃酸的分泌，從而減少脂類攝入，達(dá)到降脂的目的[17]。而腸道菌群紊亂也可能會(huì)造成禁食誘導(dǎo)脂肪因子表達(dá)水平降低，導(dǎo)致血脂改變，有可能會(huì)伴有肥胖發(fā)生，如Mandard等[18]的研究,禁食誘導(dǎo)脂肪因子過(guò)表達(dá)的小鼠與野生型小鼠相比，體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存下降50%。因而及時(shí)調(diào)整腸道菌群狀況，也是勢(shì)在必行的。

2組患者治療后空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)較本組治療前降低，2組患者治療后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)較本組治療前升高，觀察組患者治療后空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)低于對(duì)照組，觀察組患者治療后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，提示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌可有效改善患者胰島功能。GLP-1受體激動(dòng)劑還可通過(guò)抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高糖素而達(dá)到降低血糖效果，不僅能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞，還能刺激β細(xì)胞增殖，抑制β細(xì)胞凋亡的作用[19]。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合益生菌可改善糖尿病患者的腸道菌群，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，并改善糖脂代謝狀況，值得臨床推廣使用。但此次研究的樣本量有限，且未進(jìn)行隨訪觀察，尚需要開(kāi)展進(jìn)一步研究，以提高研究?jī)r(jià)值。