劉瓊 李永樂 董平 丁超華 關(guān)金花 孫娜娜 白菊芳 王鳳春 張樂 呂楊 楊永生

【摘 要】 類風濕關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)骨質(zhì)的損壞密切相關(guān)，以關(guān)節(jié)痛、腫、僵、畸形及運動障礙等為表現(xiàn)，是導致身體殘疾的關(guān)鍵因素。盡管對類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病原因做了大量研究，但至今還未完全清楚。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）是一條經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導通路，與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病存在一定關(guān)系?，F(xiàn)就PI3K/Akt信號通路與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制進行探討，以期為類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的研究提供新思路，為類風濕關(guān)節(jié)炎的治療和以PI3K/Akt為作用靶點的創(chuàng)新藥物開發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎;類風濕;PI3K/Akt信號通路;發(fā)病機制;相關(guān)性類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

免疫反應異常導致的疾病，可引起多發(fā)關(guān)節(jié)炎癥和疼痛，并逐漸導致不可逆的軟骨和骨破壞。首先累及手、足等小關(guān)節(jié)，隨著病情發(fā)展可逐漸侵襲膝、髖等大關(guān)節(jié)，臨床表現(xiàn)多為對稱性分布，嚴重者可導致身體功能殘疾，也可侵及肺、心、神經(jīng)系統(tǒng)等。本病迄今為止尚無治愈的方法，而且一般治療預后較差，容易反復發(fā)作。RA嚴重影響人類的健康和生活質(zhì)量，同時也為家庭和社會造成了嚴重的經(jīng)濟負擔，現(xiàn)已成為醫(yī)學界亟待解決的問題之一。RA的核心表現(xiàn)是病灶部位滑膜組織異常增生、滑膜炎性浸潤及骨質(zhì)損害等，目前研究認為，關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜組織是RA發(fā)病的靶器官，而成纖維樣滑膜細胞（FLS）又是增生滑膜的關(guān)鍵靶細胞[1]，RA患者的滑膜可由正常的1～3層增厚至5～10層?；づc關(guān)節(jié)囊的內(nèi)表面緊密連接，通過產(chǎn)生液體潤滑關(guān)節(jié)表面以及滋養(yǎng)軟骨細胞，F(xiàn)LS是構(gòu)成滑膜襯里層復雜細胞網(wǎng)絡的一部分。FLS在RA慢性炎癥過程中起重要作用，尤其是增殖失控和凋亡不足與RA的發(fā)病關(guān)系最為密切。FLS增殖異常主要是受到各種炎性因子刺激表現(xiàn)出類似腫瘤自主性增殖的

特征，致使滑膜組織表現(xiàn)為增生性、侵蝕性生長，可遷移至關(guān)節(jié)軟骨以及鄰近骨骼表面，導致骨質(zhì)進行性破壞[2-3]。本病發(fā)病機制尚未明確，近年來很多學者把目光聚集在了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）信號通路與RA的關(guān)系上，并且取得了一定的進展。

1 PI3K/Akt信號通路

1.1 PI3K PI3K是異二聚體脂質(zhì)激酶，其作用是將磷脂酰肌醇2磷酸（PIP2）磷酸化成磷酸酰肌醇3磷酸（PIP3）。目前已知分為Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類，不同類型的PI3K具有不同的作用，且在信號轉(zhuǎn)導中起到的作用也不同。其中Ⅰ類PI3K為異源二聚體，由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成的雜二聚體，主要有α，β，γ和δ 4個亞型，前2種被廣泛表達，而后2種則相對局限于免疫細胞[4]。在哺乳動物細胞中Ⅰ類PI3K分為ⅠA和ⅠB兩型，ⅠA型研究最為廣泛，通過與具有磷酸化的酪氨酸殘基生長因子受體相作用傳遞信號;而ⅠB型PI3K（PI3Kγ）由G蛋白βγ亞基刺激，并與一個獨特的p101適配體分子結(jié)合而被觸發(fā)[5]。許多來自細胞外的刺激如胰島素、葡萄糖、多種生長因子和細胞因子等都能通過激活PI3K活化PI3K/Akt通路，進而引起級聯(lián)反應。

1.2 Akt Akt也叫蛋白激酶B（PKB），是一種進化上保守的特異性蛋白激酶，作用于細胞存活和凋亡時期。Akt既是Ⅰ類PI3K下游研究最多且被普遍活化的分子，參與了PI3K信號的許多下游活動，同時還扮演著PI3K/Akt通路傳導信使的重要角色，由于其能夠磷酸化相關(guān)死亡啟動因子（Bad）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）和叉形頭轉(zhuǎn)錄因子等多個下游靶點，故而具有保護細胞不被凋亡基因影響的作用。目前已發(fā)現(xiàn)，Akt家族成員有Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ共3種亞型，分別位于人染色體14q32、19ql3和lq44上。Akt1/PKBα參與調(diào)節(jié)細胞的生存和凋亡過程，同時可誘導蛋白質(zhì)的合成途徑，是細胞生長的重要媒介信號蛋白，而Akt2/PKBβ主要參與糖代謝。Akt模塊為三段式構(gòu)造，分別是N末端脂質(zhì)結(jié)合的PH結(jié)構(gòu)域，雙葉激酶核心結(jié)構(gòu)域和C末端疏水性延伸（亦稱為疏水性基序）[6]，其中Akt的活化與N端密切相關(guān)，通過與PIP3緊密融合而轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜上。Akt被活化后成為一種調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)許多控制細胞存活、增殖和凋亡的蛋白靶點。

1.3 PI3K/Akt信號通路正向調(diào)節(jié) PI3K激活方式有兩種：其一是PI3K與受體酪氨酸激酶（RTK）相結(jié)合，引起二聚體構(gòu)象改變而被啟動;其二是大鼠肉瘤（RAS）和p110靶向結(jié)合，使RAS被賦予能量并具有磷酸化的能力，可進一步啟動靶向目標PI3K。PI3K被上述方式激活后在質(zhì)膜上將PIP2磷酸化并產(chǎn)生PIP3，第二是PIP3作為錨定物與Akt的PH結(jié)構(gòu)域及蛋白激酶（PDK1）結(jié)合，Akt發(fā)生構(gòu)象變化，暴露出第308位、第473位兩個殘基磷酸化位點，即Thr308和Ser437。Akt的激活是通過兩個必需殘基的磷酸化而發(fā)生的，Thr308被PDK1磷酸化，從而部分活化Akt，使其具有啟動下游信號通路的能力;隨后哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）復合物2（mTORC2）會把Ser437磷酸化，此步驟會進一步加強Akt磷酸化激酶的活力，Akt由此被完全啟動，此步驟對于Akt激活特定下游靶向分子具有重要意義[7]。被活化的Akt磷酸化多種下游靶向蛋白，如Bad、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、Caspase-9及mTOR等，從而介導細胞多種生物學行為。

1.4 PI3K/Akt信號通路的逆向調(diào)節(jié) PI3K/Akt信號通路的逆向調(diào)控因素主要是PTEN蛋白。PTEN是PI3K/Akt主要的“制動器”，與PI3K功能正好相反，通過轉(zhuǎn)化PIP3直接終止PI3K/Akt通路的活化。主要機制是PTEN蛋白切掉PIP3上3位磷酸基團，將PIP3逆轉(zhuǎn)成PIP2[8]，從而抑制Akt啟動，發(fā)揮拮抗PI3K/Akt/mTOR信號通路的作用，因此也可以認為，PTEN的執(zhí)行過程正好是PI3K磷酸化PIP2的逆過程。PTEN穩(wěn)定時，可正常調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路進而控制細胞生存和凋亡，當PTEN蛋白突變或表達缺失，過量的PIP3不斷與Akt結(jié)合，致使Akt大量活化，引起更多下游靶向目標的連鎖反應，如細胞存活和凋亡關(guān)系失衡。

2 PI3K/Akt信號通路與RA的相關(guān)性

滑膜增生、滑膜炎癥、骨及軟骨下骨破壞被認為是RA三大病理特征[9]，PI3K/Akt信號通路與RA存在一定關(guān)聯(lián)性。

2.1 PI3K/Akt信號通路與RA滑膜增生 滑膜增生是RA病理特征的核心，增生的滑膜主動附著和侵襲關(guān)節(jié)軟骨，是RA關(guān)節(jié)破壞的罪魁禍首，在病灶部位血管翳形成過程中承擔“觸發(fā)器”的角色[10]。有研究表明，RA滑膜細胞能分泌大量致炎因子，不斷刺激滑膜細胞，導致滑膜細胞增殖失控及促凋亡能力低下，在RA發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[11]。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路被認為是FLS增殖與凋亡失衡發(fā)生的橋梁[12]，其類腫瘤特性（如凋亡減少、增殖過度和異常遷移）的改變在RA中起十分重要的作用，致炎因子刺激及細胞促調(diào)亡功能異?？蓪е禄ぜ毎鲋巢皇芤种?。有學者通過實驗證實了RA滑膜組織中PI3K、Akt等信號高表達，而且對FLS的過度遷移具有一定的影響[13]。RA疾病活動期間，大量致病性炎性因子被釋放并且聚集在炎癥部位，形成了復雜的炎癥微環(huán)境。炎癥微環(huán)境內(nèi)的致炎因子誘使FLS增殖，反過來增殖的FLS又進一步刺激致炎因子分泌，兩者不斷反復循環(huán)，從而促使FLS不受抑制地增殖[14]。有學者在研究致炎因子白細胞介素-22（IL-22）對FLS影響時，發(fā)現(xiàn)IL-22依賴于PI3K/Akt通路而誘導FLS顯著增殖[15]。B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）蛋白組對細胞的增殖和凋亡有重要作用，按功能不同分為兩類，一類是可抑制細胞增殖的蛋白（Bcl-2、Bcl-xl等），另一類可促進細胞凋亡的蛋白（Bax、Bad等），Bad把Bcl-2、Bcl-xl整合到一起而發(fā)揮促進細胞凋亡作用[16]。有研究顯示，在RA-FLS中，Bax等表達水平顯著升高，而Bcl-2、Bcl-xl表達水平明顯降低[17]。Bax在線粒體膜上的Ser184位點被活化的Akt磷酸化，促細胞凋亡的能力被削弱，Bcl-xl、Bcl-2的Ser136位點被活化的Akt磷酸化，并與伴侶蛋白14-3-3結(jié)合，阻斷Bad與Bcl-xl、Bcl-2形成二聚體，使Bcl-xl、Bcl-2蛋白與程序性死亡受體-1結(jié)合，啟動線粒體自噬，使Bad促凋亡作用被完全限制[18-19]，造成細胞增殖過度的結(jié)果。除此之外，PTEN蛋白變異引起PI3K/Akt通路異常，導致細胞過度生長，這可能與RA-FLS增殖失控有關(guān)?？傊現(xiàn)LS增殖與凋亡的失衡，致使FLS朝著增殖的方向單向發(fā)展，且PI3K/Akt信號通路全程參與。

2.2 PI3K/Akt信號通路與RA滑膜炎癥 滑膜炎是RA病理的典型改變。有學者對RA患者血清和滑膜液中致炎因子進行研究，結(jié)果顯示，RA組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-1β等因子的濃度明顯高于健康組，這些因子是炎癥不斷發(fā)展的推動者，導致RA滑膜內(nèi)膜不斷增生，從而促進局部炎癥介質(zhì)和金屬蛋白酶的分泌，并造成病灶部位骨質(zhì)的糜爛性破壞[20]。迄今為止，越來越多的學者認為，PI3K/Akt通路參與了RA的炎癥反應過程。IL-21通過誘導并觸發(fā)PI3K，進一步促進RA-FLS的炎性增殖，而且在IL-21刺激下FLS中PI3K/Akt信號表達水平顯著升高，Akt水平也高于閾值，表明IL-21有激活PI3K/Akt信號的能力，并以此為紐帶干預RA的發(fā)展[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在RA患者病理活檢中均可檢測到，并且IL-17是通過PI3K/Akt和NF-κB途徑刺激RA-FLS分泌IL-6、IL-8及血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）[23]。

有學者用wortmannin和LY294002抑制PI3K/Akt信號通路后，發(fā)現(xiàn)RA外周血單個核細胞分泌的IL-17完全或部分被阻斷，而激活蛋白-1和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的抑制作用不影響IL-17的產(chǎn)生[24]，證明IL-17的分泌依附于PI3K/Akt途徑，并且以PI3K/Akt通路為媒介介導RA滑膜炎發(fā)展。不僅如此，張曉軍等[25]通過使用大鼠構(gòu)建膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型證實，PTEN/PI3K/Akt通路與CIA大鼠增生滑膜血管翳的形成關(guān)系密切，且VEGF是關(guān)鍵效應因子。有學者研究顯示，在CIA大鼠滑膜組織中PI3K和Akt表達程度增加，PTEN表達降低，同時發(fā)現(xiàn)在CIA大鼠外周血清中血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達水平可以隨著關(guān)節(jié)炎指數(shù)（AI）及滑膜組織微血管密度升高而升高[26]，說明PI3K/Akt通路與病灶部位滑膜新生血管息息相關(guān)?？傊囗椬C據(jù)表明，許多致炎因子以PI3K/Akt信號通路為媒介，對RA滑膜炎的發(fā)展及血管翳的形成有著積極的作用。

2.3 PI3K/Akt信號通路與RA骨破壞 病灶部位的骨和軟骨組織進行性破壞是RA患者致殘的關(guān)鍵原因。目前人們普遍認為，RA骨關(guān)節(jié)損害的導火索是破骨細胞（OC）異常表達，也是RA發(fā)生骨侵蝕的重要啟動器[27]。OC由造血多核細胞產(chǎn)生，具有獨特的骨破壞本領(lǐng)，其核心功能是骨質(zhì)吸收，是RA骨損害及骨質(zhì)疏松形成的“元兇”，它的異常啟動受到多種條件的影響，近年來在PI3K/Akt信號通路方面的研究取得了相應的進展。有文獻報道，PI3K被激活后導致趨化因子SDF-1表達增加，造成OC前體細胞數(shù)量增加、遷移增強[28]。

WU等[29]發(fā)現(xiàn)，通過阻斷PI3K/Akt通路，可以明顯抑制TNF-α誘導的B淋巴細胞誘導成熟蛋白1

（Blimp 1）的表達，提示PI3K/Akt信號通路參與了TNF-α誘導Blimp 1表達的調(diào)控。LOU等[30]

研究闡明miR-142-5p通過PI3K/Akt/Foxo1通路作用于PTEN靶點，從而促進骨髓源性巨噬細胞的破骨作用。此外，核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）通過OC中的TRAF6（是OC形成和發(fā)揮功能最關(guān)鍵的因素）激活PI3K/Akt途徑，PI3K/Akt通路被認為是OC進行異常分化的樞紐[31]。MENG等[32]證明了梓醇抑制RANKL誘導的參與骨破壞相關(guān)標記基因的啟動，并通過上調(diào)PTEN等磷酸酶的活性抑制RANKL誘導的NF-κB和Akt信號通路，從而抑制活化T細胞因子（NFATc1）的誘導。有學者發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素以阻斷PI3K/Akt/NFATc1途徑的方式遏制RANKL誘導正常骨髓單個核細胞和RAW 264.7細胞的OC生成，并抑制OC的核心功能骨吸收[33]。通過以上分析可以發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號通路與RA軟骨和骨的破壞存在緊要的聯(lián)系。

3 PI3K/Akt信號通路在RA方面的應用進展

根據(jù)上述，筆者認為，PI3K/Akt信號通路參與RA進展全部過程，因此，針對此通路進行深入研究或許可以開發(fā)治療RA的新藥物。西藥治療RA雖然快速有效，但長時間用藥對人體有損傷，而且價格昂貴。中醫(yī)藥相對于西醫(yī)來說廉價、不良反應小，能有效改善RA患者預后，提高患者生活質(zhì)量，因此值得深入研究[34]。有研究證實，青蒿琥酯（Artesunate）可緩解RA大鼠軟骨組織的損傷、腫脹和炎性浸潤，且不產(chǎn)生任何形式肝毒性;此外，Artesunate下調(diào)PI3K、Akt、mTOR、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR、Bcl-2和Bcl-xl的表達，上調(diào)Bax和Becline-1蛋白的表達，表明Artesunate是以抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路作為中間橋梁來干預細胞的增殖和凋亡[35]。WU等[36]發(fā)現(xiàn)，藤黃酸可遏制RA大鼠IL-1β和IL-6的活性，促進磷酸化p-Akt、p-mTOR、Akt的表達，抑制HIF-1α和VEGF的表達，證明藤黃酸可能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號通路對RA大鼠產(chǎn)生抗炎作用。馮要菊等[37]通過體外實驗證實，薯蕷皂苷元以阻斷PI3K/Akt信號通路活化的方式對FLS增殖起到制止作用，同時促進其凋亡。鄒麗華等[38]發(fā)現(xiàn)，雙烏宣痹顆粒含藥血清能下調(diào)Bcl-2、PI3K、p-Akt蛋白的表達水平，進而促進RA-FLS凋亡。種種證據(jù)表明，中醫(yī)藥在干預PI3K/Akt途徑方面治療RA是十分可行的，或許可以為治療RA提供新的方法和思路。

4 結(jié) 語

雖然RA的發(fā)病機制還未完全明確，但已有證據(jù)表明RA的發(fā)生、發(fā)展與PI3K/Akt信號通路關(guān)系密切。通過查閱相關(guān)文獻，對PI3K/Akt與RA的相關(guān)聯(lián)系進行簡要剖析，筆者認為進一步探索該信號通路的作用機制，有可能為RA的治療及以PI3K/Akt信號通路為靶點開發(fā)新藥物提供思路。

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收稿日期：2020-09-23;修回日期：2020-11-11