楊熊，劉若鴻，謝川，董鴻斐，吳俊，孫紅玉，湯禮軍

（1.川北醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系， 四川 南充 637100；2.中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全軍普通外科中心， 四川 成都 610083）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種由胰腺局部病變誘發(fā)機(jī)體瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的炎性疾病，其發(fā)病急、病情重、病死率高[1]。多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是SAP患者早期死亡的重要原因[2]。其中，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是SAP最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致SAP 患者高病死率的主要原因之一[3-4]， 同時(shí)SAP的嚴(yán)重程度和腎損傷的程度呈正相關(guān)[5]。而胰腺炎相關(guān)性腹水（pancreatitis associated ascitic fluids，PAAF）中的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）等炎癥因子和淀粉酶、脂肪酶、內(nèi)毒素等毒性物質(zhì)經(jīng)腹膜重吸收入血是AKI發(fā)生的重要原因[6-8]。此外，PAAF所形成的腹內(nèi)高壓可造成腎臟的缺血損傷[9]。因此，早期去除PAAF可能對(duì)SAP相關(guān)性AKI有治療作用。

我中心前期研究發(fā)現(xiàn)，早期腹腔穿刺引流（abdominal paracentesis drainage，APD）可以顯著降低血清中IL-6、TNF-α、胰酶等毒性物質(zhì)的濃度[10]。據(jù)此，推測(cè)APD對(duì)SAP相關(guān)性急性腎損傷亦有保護(hù)作用。同時(shí)，傳統(tǒng)AKI診斷缺乏敏感度、特異度，且存在明顯延后性，導(dǎo)致在SAP患者中往往肌酐、尿量還未明顯改變時(shí)就可能已發(fā)生腎臟的急性損害[11]。因此，更突顯早期行APD治療對(duì)SAP患者腎損傷預(yù)防及治療的重要性。但APD治療改善SAP患者腎損傷的具體臨床療效尚不清楚。為此，本研究收集西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院近9年的SAP患者數(shù)據(jù)，通過(guò)回顧性對(duì)照研究，探討APD是否對(duì)SAP相關(guān)性急性腎損傷具有保護(hù)作用，試圖為SAP相關(guān)性AKI的早期預(yù)防及治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合SAP 診斷，其診斷參考2012年亞特蘭大修訂版關(guān)于胰腺炎疾病診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí)[12]；(2) 入院后3 d內(nèi)盆/腹腔積液≥100 mL，有安全穿刺路徑；(3)年齡18～70歲；(4) 于發(fā)病72 h 內(nèi)入院，我院為第一首診單位； (5) APACHE II評(píng)分≥8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 因急腹癥或?yàn)槊鞔_診斷已行剖腹探查術(shù)患者；(2) 急性胰腺炎繼發(fā)于外科手術(shù)或ERCP；(3) 惡性疾病所致的胰腺炎；(4) 伴有原始急慢性腎臟疾病者或服用具有腎毒性藥物的患者；(5) 伴發(fā)腫瘤患者。

1.2 AKI定義及急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）分期 [13-14]

AKI定義：48 h 內(nèi)血清肌酐（C r）上升 ≥26.4 μmol/L，或較基礎(chǔ)值增加≥50%，和/或尿量＜0.5 mL/（kg·h）達(dá)6 h。AKIN分期標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)血清Cr的改變和尿量的變化將急性腎損傷分為 3期：I期為血清Cr升高＞26.4 μmol/L或者是升高到基線的150%～200%，伴有或不伴有尿量少于 0.5 m L/（k g·h）且時(shí)間＞6 h；II 期為血清C r升高到基線的200%～300%，伴或不伴尿量少于 0.5 mL/（kg·h）且時(shí)間＞12 h；III期為血清Cr升高至基線的300%以上或者血清Cr量不少于354 μmol/L，且急性增加不少于44 μmol/L，伴有或不伴有尿量少于0.3 mL/（kg·h），時(shí)間＞24 h或無(wú)尿12 h。

1.3 治療方法

在選擇病例的時(shí)候盡量保證統(tǒng)一變量（單因素變量），未行APD治療患者：在胰腺炎早期行常規(guī)基礎(chǔ)的保守治療（禁食、持續(xù)胃腸減壓，解痙、鎮(zhèn)痛，抑制胰酶、胃酸分泌，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，抗生素預(yù)防或治療感染，盡早腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持）。行APD治療患者：在保守治療基礎(chǔ)上使用行APD治療（保守治療+APD）。

1.4 APD 相關(guān)操作

APD治療主要針對(duì)腹腔或盆腔積液，將APD簡(jiǎn)單定義為超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腹腔穿刺置管引流。研究中行APD治療時(shí)間均于入院3 d內(nèi)進(jìn)行（根據(jù)積液情況，通常為入院第1、2天）。

APD干預(yù)指征：超聲提示盆/腹腔積液≥100 mL，存在安全、可行的操作路徑（穿刺路徑能較好的避開(kāi)腹腔各臟器），凝血功能未見(jiàn)明顯異常，腹部皮膚表面未見(jiàn)明顯感染征象。APD操作流程：APD治療通常在經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)生指導(dǎo)下，于本中心內(nèi)鏡室進(jìn)行操作。開(kāi)始采用8 F引流管引流3～5 d，以后5～10 d根據(jù)引流效果及患者病情進(jìn)展情況，可于擴(kuò)皮后適當(dāng)?shù)闹鸩礁鼡Q管徑較大的引流管引流，其最大管徑為22 F，直至引流充分。

APD置管數(shù)量及部位的選擇：首先根據(jù)超聲和（或）CT 明確胰源性腹水積聚于腹腔的具體位置（腹腔積液常積聚于左、右結(jié)腸旁溝以及盆腔），然后根據(jù)腹腔積液位置分別穿刺置管引流（穿刺選擇通常為左、右結(jié)腸旁溝及下腹部）。無(wú)論APD數(shù)量的多少、部位的差異以及管徑的大小，其目的均為了充分引流腹腔積聚液體。

APD拔管指征：(1) 連續(xù)2 d內(nèi)，引流管引流出少于10 mL/d的非濃性積液，復(fù)查血淀粉酶正常；(2) 連續(xù)的CT掃描或超聲復(fù)查未發(fā)現(xiàn)明顯積液殘留；(3) 患者臨床癥狀有所緩解，如患者未出現(xiàn)發(fā)熱，恢復(fù)正常飲食，能進(jìn)行日?；顒?dòng)等。部分臨床癥狀緩解、一般情況恢復(fù)較快的患者，可于早期帶管出院。醫(yī)護(hù)人員在出院前向患者交代導(dǎo)管護(hù)理和灌洗的注意事項(xiàng)，定期于門(mén)診隨訪，根據(jù)引流情況決定拔管時(shí)機(jī)。由于APD操作簡(jiǎn)單、規(guī)范，已于本中心胰腺炎的臨床診治中開(kāi)展多年，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，并規(guī)范化護(hù)理。本研究所有患者均未出現(xiàn)明確的APD相關(guān)感染、出血、胃腸道穿孔等并發(fā)癥。

1.5 數(shù)據(jù)收集

以“重癥急性胰腺炎”作為關(guān)鍵詞檢索我中心胰腺炎數(shù)據(jù)庫(kù)及醫(yī)生工作站再次核對(duì)相關(guān)指標(biāo)及相應(yīng)時(shí)間。選取2011年1月—2020年1月入西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院住院治療的SAP患者。各亞組內(nèi)APD組和非APD組均在性別組成、年齡分布、致病原因等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（表1）。通過(guò)中心數(shù)據(jù)庫(kù)及臨床工作站采集數(shù)據(jù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)（入院后7 d）的相關(guān)觀測(cè)指標(biāo)。首要觀察指標(biāo)：(1) 急性腎損傷分期變化情況（檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)：入院/穿刺后1、2周內(nèi)）；(2) 腎功能相關(guān)指標(biāo)（Cr、尿素、尿酸、胱抑素-C）。次要觀察指標(biāo)：IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎癥相關(guān)指標(biāo)，APACHE II評(píng)分（APACHE II取時(shí)間節(jié)點(diǎn)前48 h最高值）。由于患者記錄數(shù)據(jù)時(shí)均以穿刺/入院后N天為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，故選擇最近時(shí)間節(jié)點(diǎn)代替。該研究具體流程圖如圖1所示。

表1 兩組SAP 伴發(fā)PAAF 患者一般資料對(duì)比Table 1 Comparison of general data between the two SAP patients complicated with PAAF

圖1 研究流程 Figure 1 Study process

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20處理分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料分析采用t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者2 周內(nèi)AKIN 分期

AKI組內(nèi)，行APD 的患者中有24 例患者于 2周內(nèi)AKIN分期降期，降期率80.0%，0例升期，升期率0.0%；未行APD的患者中有14例于2周內(nèi)AKIN分期降期，降期率51.9%，5例升期，升期率18.5%；行APD患者的降期率明顯高于未行APD患者（χ2=5.067，P=0.024），而升期率明顯低于未行APD患者（P=0.019）。非AKI組內(nèi)，行APD的患者中于2周內(nèi)無(wú)AKIN分期降期病例，降期率0.0%，3例升期，升期率4.6%；未行APD的患者中2周內(nèi)無(wú)AKIN分期降期降期病例，降期率0.0%，11例升期，升期率17.2%；行APD的患者急性腎損傷發(fā)生率明顯低于未行APD的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.6%vs.17.2%，χ2=5.268，P=0.022）（表2）。

表2 兩組患者治療后AKIN 分期 [n（%）]Table 2 AKIN stageSBetween the two groups after treatment [n (%)]

2.2 血漿腎功能相關(guān)指標(biāo)

AKI組與非AKI組中，無(wú)論是否行APD治療，其治療前腎功能指標(biāo)（C r、尿素、尿酸、胱抑素-C）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療7 d后，與治療前相比均明顯降低（均P＜0.05），且兩組內(nèi)行APD患者的腎功能指標(biāo)降低程度均明顯大于未行A PD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)治療前后變化（±s）Table 3 Changes in renal function related indicatorSBefore and after treatment in the two groups (±s)

表3 兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)治療前后變化（±s）Table 3 Changes in renal function related indicatorSBefore and after treatment in the two groups (±s)

注：1）與治療前比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs.the value before treatment

指標(biāo) AKI 組（n=57） 非AKI 組（n=129）APD（n=30） 保守治療（n=27） t P APD（n=65） 保守治療（n=64） t P Cr（μmol/L） 治療前 203.6±91.9 202.9±95.9 0.025 0.98 70.4±19.6 67.2±22.6 0.885 0.378 治療后 99.6±52.31) 139.4±75.71) 2.286 0.027 53.3±13.41) 60.0±17.31) 2.48 0.014尿素（mmol/L） 治療前 13.2±5.4 12.3±5.6 0.587 0.560 5.2±2.2 5.1±2.3 0.199 0.843 治療后 7.1±2.51) 9.5±5.41) 2.136 0.04 3.7±1.71) 4.5±1.91) 2.647 0.009尿酸（μmol/L） 治療前 421.7±119.6 408.4±117.3 0.423 0.674 276.6±116.3 253.4±103.1 1.202 0.232 治療后 181.8±78.81) 291.0±115.11) 4.217 0.001 172.1±63.51) 200.3±80.81) 2.208 0.029胱抑素-C（mg/L） 治療前 1.9±1.2 1.9±0.9 0.036 0.971 0.8±0.2 0.7±0.2 0.248 0.804 治療后 1.3±0.81) 1.7±0.91) 2.109 0.040 0.6±0.21) 0.7±0.21) 2.254 0.026

2.3 血漿炎癥指標(biāo)與APACHE II 評(píng)分的變化

AKI組與非AKI組內(nèi)，無(wú)論是否行APD，其治療前炎癥指標(biāo)（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、CRP）及APACHE II評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療7 d后，炎癥指標(biāo)與APACHE II評(píng)分均降低（均P＜0.05），但行APD患者炎癥指標(biāo)與APACHE II評(píng)分的降低程度均明顯優(yōu)于未行APD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表4）。

表4 各組患者炎癥指標(biāo)及APACHE II 評(píng)分治療前后變化（±s）Table 4 Changes in inflammation indexes and APACHE II score before and after treatment in the two groups (±s)

表4 各組患者炎癥指標(biāo)及APACHE II 評(píng)分治療前后變化（±s）Table 4 Changes in inflammation indexes and APACHE II score before and after treatment in the two groups (±s)

注：1）與治療前比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs.the value before treatment

指標(biāo) AKI 組（n=57） 非AKI 組（n=129）APD（n=30） 保守治療（n=27） t P APD（n=65） 保守治療（n=64） t P IL-1（pg/mL） 治療前 14.5±9.9 14.7±19.8 0.03 0.976 8.4±6.1 8.4±3.9 0.023 0.982 治療后 5.5±4.11) 8.4±2.91) 3.114 0.003 5.5±2.11) 6.3±2.21) 2.003 0.047 IL-6（pg/mL） 治療前 90.2±31.9 96.7±51.1 0.582 0.563 83.8±36.2 80.6±55.5 0.393 0.695 治療后 50.2±47.31) 74.7±40.91) 2.079 0.042 36.9±25.51) 50.5±22.31) 3.236 0.002 IL-8（pg/mL） 治療前 45.3±26.8 41.8±21.3 0.551 0.584 56.9±40.7 61.3±40.9 0.609 0.544 治療后 19.4±24.51) 31.0±15.51) 2.108 0.04 32.3±23.21) 41.8±20.71) 2.456 0.015 TNF-α（pg/mL） 治療前 22.4±16.7 21.8±10.7 0.167 0.868 18.0±16.9 17.6±6.9 0.179 0.858 治療后 13.1±7.51) 17.5±7.91) 2.18 0.034 10.2±7.31) 15.2±9.41) 3.384 0.001 CRP（mg/L） 治療前 200.6±107.4 195.9±116.6 0.155 0.877 182.4±83.5 177.1±76.8 0.375 0.709 治療后 122.0±59.51) 165.2±73.81) 2.442 0.018 100.7±56.61) 134.5±63.41) 3.194 0.002 APACHE II 評(píng)分 治療前 18.2±5.1 17.7±3.0 0.421 0.676 16.0±3.7 16.7±4.1 0.902 0.369 治療后 10.3±1.81) 13.3±2.21) 5.573 0.001 10.5±3.31) 12.6±3.91) 3.23 0.002

3 討 論

近年來(lái)，我中心采取早期APD治療伴有大量PAAF的SAP患者取得顯著療效，其作為保守治療與PCD治療之間的橋接治療新策略，可作為目前國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)可的升階梯治療[15]方案的有效補(bǔ)充[16-17]。同時(shí)，大量基礎(chǔ)研究[18-25]表明，APD對(duì)SAP胰腺及其相關(guān)肺臟、心臟、肝臟、腸道等遠(yuǎn)隔器官損傷均具有明顯預(yù)防及治療作用。然而，目前關(guān)于APD與SAP相關(guān)性AKI研究報(bào)道較少[26]。本臨床研究首次發(fā)現(xiàn)對(duì)伴有PAAF的SAP患者早期行APD治療不但可有效降低已發(fā)生AKI患者腎損傷分期，減少未發(fā)生AKI患者腎損傷發(fā)生率，而且可有效降低腎功能指標(biāo)及改善患者炎癥狀態(tài)，對(duì)腎損傷起預(yù)防及治療作用。

早期APD及時(shí)引流出PAAF為何會(huì)對(duì)SAP相關(guān)腎損傷具有保護(hù)作用？一方面，研究[27]證實(shí)，PAAF并不是沉默的旁觀者，其含有大量的TNF-α、白細(xì)胞介素及蛋白酶類，是一個(gè)巨大的毒性物質(zhì)“儲(chǔ)藏室”。早有研究發(fā)現(xiàn)[7]，腎細(xì)胞的過(guò)度凋亡與血清、腹水中的TNF-α有關(guān)。新近研究[28]發(fā)現(xiàn)，高水平的TNF-α可促進(jìn)腎血管內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)，使大量粒細(xì)胞聚集，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞更具促凝血表型，影響腎微循環(huán)。此外，白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）是一組由TNF-α誘導(dǎo)過(guò)度激活的白細(xì)胞廣泛表達(dá)的細(xì)胞因子，其在SAP相關(guān)AKI的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作 用[29-30]。這些介質(zhì)通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素-1，促進(jìn)血管收縮，從而損害腎功能，甚至加重腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞的損傷[31]。由此可見(jiàn)，PAAF中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8重吸收入血可對(duì)腎臟產(chǎn)生極大危害。而本研究結(jié)果中，無(wú)論是AKI組還是非AKI組中，相比未行APD治療患者，APD治療患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8血清濃度均更低（均P＜0.05）。另一方面，PAAF所形成的腹腔內(nèi)高壓可降低腎動(dòng)脈血流量并減少腎皮質(zhì)的灌注，損害腎小管和腎小球功能，并顯著降低尿量，造成腎缺血損傷[9]?；谏鲜龇治黾氨驹囼?yàn)結(jié)果可得知，早期APD治療不但可及時(shí)引流出PAAF中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子，有效改善SAP患者全身炎癥狀態(tài)，防止其對(duì)腎臟的毒害作用，而且可通過(guò)降低腹內(nèi)壓進(jìn)而避免腎臟的缺血損傷，對(duì)SAP相關(guān)性AKI具有保護(hù)作用。

AKIN分期標(biāo)準(zhǔn)為SAP患者AKI的早期診斷及腎損傷分期提供依據(jù)，進(jìn)而可針對(duì)AKI不同分期行更為適當(dāng)?shù)闹委?。本研究通過(guò)對(duì)比分析SAP患者入院時(shí)及治療后2 周內(nèi)A K I 分期變化情況，觀察非AKI組內(nèi)結(jié)果顯示，APD治療患者AKI發(fā)生率為4.6%，明顯低于未行APD治療患者的17.2%（P＜0.05）；觀察AKI組內(nèi)結(jié)果得知，APD治療患者AKI降期率為80%，顯著優(yōu)于未行APD患者的51.9%（P＜0.05）。綜上，早期APD治療不但可預(yù)防SAP相關(guān)性AKI的發(fā)生，還可有效降低已發(fā)生AKI的腎損傷分期，防止其腎損傷的進(jìn)一步加重進(jìn)而行腎臟替代治療，有效降低SAP患者病情嚴(yán)重程度及患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，臨床療效顯著。

此外，通過(guò)對(duì)兩組內(nèi)SAP患者治療前后腎功能指標(biāo)（Cr、尿素、尿酸、胱抑素-C）的比較分析發(fā)現(xiàn)，APD治療患者各指標(biāo)降低程度均優(yōu)于未行APD治療患者，更直觀說(shuō)明早期APD治療對(duì)SAP患者腎損傷有保護(hù)作用。同時(shí)，疾病嚴(yán)重程度評(píng)分也表明，行APD治療對(duì)SAP并發(fā)AKI的臨床療效顯著。

然而，本研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)未診斷AKI的患者在行APD治療后仍有部分患者肌酐出現(xiàn)升高并達(dá)到診斷AKI標(biāo)準(zhǔn)。分析其可能的原因如下，SAP是一種伴發(fā)多器官損傷的全身炎性疾病，各器官之間可能形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制而相互影響。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SAP時(shí)腸道易發(fā)生屏障功能障礙[23]，大量細(xì)菌及內(nèi)毒素發(fā)生移位進(jìn)入循環(huán)，進(jìn)一步刺激全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致SIRS及MODS的發(fā)生。而內(nèi)毒素移位可刺激腎臟內(nèi)皮素的表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致腎血管收縮，進(jìn)一步造成腎臟的缺血損傷[32]?；诖耍P者考慮行APD治療后仍出現(xiàn)部分患者AKI的發(fā)生可能是腸屏障功能障礙后持續(xù)的大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生和內(nèi)毒素移位后的結(jié)果。然而，關(guān)于SAP相關(guān)各器官損傷導(dǎo)致腎損傷機(jī)制復(fù)雜，尚需進(jìn)一步研究。

綜上，對(duì)于入院時(shí)無(wú)論是否合并AKI的SAP患者，早期行APD治療不但可有效降低已發(fā)生AKI患者腎功能分期，減少未發(fā)生AKI患者腎損傷發(fā)生率，而且可有效降低腎功能指標(biāo)及改善患者全身炎癥狀態(tài)，對(duì)預(yù)防及治療SAP相關(guān)性AKI臨床意義顯著，值得推廣。雖然，APD在預(yù)防及治療SAP相關(guān)性AKI方面表現(xiàn)出較大的臨床應(yīng)用價(jià)值，但該研究為單中心回顧性對(duì)照研究，部分相關(guān)指標(biāo)無(wú)法收集，希望在后續(xù)的研究中能進(jìn)行前瞻性、多中心研究。