雷瑞鵬 賈平

筆者自2020年2月初就一直參與WHO（世界衛(wèi)生組織）倫理學(xué)與COVID-19工作組的相關(guān)討論和倫理指南制定工作，這其中涉及的一個非常重要的話題就是COVID-19藥物臨床試驗和疫苗研發(fā)與分配的倫理規(guī)范。而從生命倫理學(xué)專業(yè)角度對新冠疫苗研發(fā)倫理問題，特別是研究方法和試驗設(shè)計做出符合倫理要求的標(biāo)準(zhǔn)也是十分迫切和必要的。

一、背景介紹

（一）研發(fā)疫苗在公共衛(wèi)生事業(yè)中的重要性

1. 疫苗接種既能治療疾病，又能預(yù)防疾病。在人類面對大規(guī)模暴發(fā)的傳染性疾病當(dāng)中，最終能夠控制住疫情的因素不僅是傳統(tǒng)的公共衛(wèi)生早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療、切斷傳染源和控制傳播途徑等措施，另外一個根本措施就是疫苗的接種，讓人類能遠離甚至消滅許多傳染病。在公共衛(wèi)生事業(yè)當(dāng)中這是非常重要的措施，它能和其他公共衛(wèi)生措施配合在一起，真正有效預(yù)防和控制傳染性疫病。疫苗接種既能治療疾病，又能預(yù)防疾病，不僅對細(xì)菌感染疾病而且對病毒感染疾病有效，人類歷史上已經(jīng)有很多通過這種手段真正控制和消滅疫病的范例。

2. 疫苗接種能形成群體免疫力。作為公共衛(wèi)生事業(yè)基礎(chǔ)的疫苗接種非常重要，它能夠形成真正有效的群體免疫力。這次疫情防控中有些西方國家嘗試所謂的“自然免疫”策略，這和“群體免疫”是截然不同的，目前的數(shù)據(jù)證明瑞典的嘗試是失敗的。疫苗接種具有公共善品的性質(zhì)，因此必須是義務(wù)的和免費的。公共衛(wèi)生安全不僅取決于最有錢的國家或人是否能享受到公共衛(wèi)生服務(wù)，而更取決于最窮的國家或人是否能享受到公共衛(wèi)生服務(wù)，尤其是免疫接種?？梢宰屆庖咦兂缮唐?，但細(xì)菌和病毒不分貧富貴賤。免疫接種既能給全體公民提供私人善品，使個人（包括兒童）受益，又提供公共善品，使群體受益。2020年5月召開的世界衛(wèi)生大會的一大亮點就是，習(xí)近平總書記代表我國向世界作出承諾，如果我們的疫苗研發(fā)成功并可及，我們愿意跟世界共享，這不是停留在言語上的“人類命運共同體”的口號，而是在實踐中落實貫徹“生命健康共同體”的行動，WHO倫理學(xué)與COVID-19工作組來自世界各國的專家們對此高度贊揚。

（二）新冠疫苗研發(fā)和WHO研究路線圖

2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德賽先生宣布新型冠狀病毒傳染?。–OVID-19）構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”（PHEIC）。為了應(yīng)對這一危機，WHO以“研發(fā)藍圖行動”（WHO R&D Blueprint）為平臺，與“全球應(yīng)對傳染病研究合作”項目（GloPID）合作，邀請全球300余位科學(xué)家、研究人員、公共衛(wèi)生專家，以及相關(guān)資助方，于2020年2月齊聚瑞士日內(nèi)瓦，召開了名為“全球研究和創(chuàng)新論壇：走向COVID-19研究路線圖”的全球會議，以探討應(yīng)對COVID-19的研究路線?！癢HO研發(fā)藍圖”是一個全球性的戰(zhàn)略和準(zhǔn)備計劃，以期在各種疫情期間快速激活研發(fā)活動。其目標(biāo)在于加速能夠拯救生命的有效檢測、疫苗和藥物的供應(yīng)，避免大規(guī)模公共衛(wèi)生危機。筆者通過網(wǎng)絡(luò)遠程參加了此次會議，第二次COVID-19研究路線圖大會在2020年7月召開，同樣是以遠程網(wǎng)絡(luò)會議方式舉行。

為了有效應(yīng)對新冠病毒，必須首先了解并掌握關(guān)于這種新病毒的相關(guān)知識，深化相關(guān)的各專題領(lǐng)域研究。明確研究熱點、亟需采取的應(yīng)對措施和關(guān)于新冠病毒的知識缺口。確保那些受影響的群體迅速得到診斷并接受最佳可得的治療，并將創(chuàng)新整合進每一個研究專題;通過支持重點專題研究領(lǐng)域，形成和發(fā)展全球研究平臺，應(yīng)對下一次疾病大流行。強調(diào)研究的作用;凸顯研發(fā)、制造和可及之間的協(xié)調(diào);承諾公正和平等可及，強調(diào)全球團結(jié)和休戚與共以及研發(fā)成果的平等可及，建立有效、公平、平等的可及與分配機制。

論壇確定了9個重點專題研究領(lǐng)域：病毒的自然史、傳播與診斷;病毒溯源的動物和環(huán)境研究，以及人與動物的相互影響;流行病學(xué)研究;臨床特征和管理;感染防控，包括對醫(yī)護人員的防護;治療研發(fā);疫苗研發(fā);倫理考量;疫情暴發(fā)的社會科學(xué)應(yīng)對，并分別成立相應(yīng)領(lǐng)域的9個全球?qū)＜夜ぷ鹘M。

倫理工作組的討論和工作一直都在不斷拓展，從成立之初開始的每周一次電話會議不間斷地持續(xù)到現(xiàn)在，從最開始只是關(guān)注治療藥物和疫苗臨床試驗中的研究倫理問題，后來隨著西方疫情暴發(fā)和宣布COVID-19成為全球流行病，逐步擴展到疫情防控策略中的公共衛(wèi)生倫理問題以及稀缺醫(yī)療資源分配，如呼吸機和個人防護裝備（PPE）等的臨床倫理問題，再到應(yīng)用數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)、大數(shù)據(jù)技術(shù)開展癥狀追蹤和接觸追蹤的新技術(shù)倫理問題，特別是現(xiàn)在還在激烈爭論的所謂“免疫護照”（immunity passport）的相關(guān)倫理問題和倫理指南。

二、專題研究領(lǐng)域之疫苗研發(fā)

（一）疫苗研發(fā)的內(nèi)容及問題

研究內(nèi)容包括：優(yōu)化臨床試驗設(shè)計，包括如何優(yōu)先某些三期臨床試驗等;了解免疫后可能會造成的對疾病的強化的風(fēng)險評估途徑;評估疫苗免疫反應(yīng)和疫苗研發(fā)過程，以及與此相關(guān)聯(lián)的動物模型（與治療相關(guān)聯(lián)）等。疫苗研發(fā)中的知識缺口：對于免疫力、細(xì)胞免疫和免疫期限認(rèn)識不足、免疫后對疾病可能的增強、疫苗的動物模型、疫苗免疫反應(yīng)評估測試、疫苗臨床試驗設(shè)計等等。

（二）疫苗研發(fā)的基本現(xiàn)狀

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截至2020年6月17日世界上大約有139種疫苗正在研發(fā)之中，有10種正在進行或已經(jīng)完成I期和II期臨床試驗，有1種進入III期臨床試驗（牛津大學(xué)）;目前對新冠病毒產(chǎn)生的保護性免疫反應(yīng)知之甚少，針對新冠病毒的免疫反應(yīng)很強（尤其是對引導(dǎo)其進入宿主細(xì)胞的刺突蛋白的抗體反應(yīng)）;缺乏活體數(shù)據(jù)，如免于后續(xù)再感染的免疫等級和類別的數(shù)據(jù)，以及免疫保護的持續(xù)時間等;T細(xì)胞免疫對阻止感染或減輕初期癥狀方面的作用，無論是在動物模型還是人類感染新冠病毒的情形下，都缺乏系統(tǒng)研究;理論上存在接種疫苗后導(dǎo)致隨后的新冠病毒感染更為嚴(yán)重的情形（一些貓科動物有此類案例）。

（三）不同類型的疫苗研發(fā)路徑

重組蛋白疫苗（如：Sannofi和Novavax公司）;復(fù)制和非復(fù)制病毒載體疫苗（如：陳薇院士主持的腺病毒載體重組疫苗、牛津大學(xué)）;滅活病毒疫苗（如：中國生物技術(shù)股份有限公司與中科院武漢病毒研究所）;DNA和RNA疫苗：Moderna和BioNTech/Pfizer公司（核酸為基礎(chǔ)的疫苗）、CureVac（mRNA為基礎(chǔ)）、Inovio（DNA為基礎(chǔ)）;以DNA或mRNA為基礎(chǔ)研發(fā)的疫苗進入臨床試驗較快，以核酸為基礎(chǔ)研發(fā)的疫苗相對較慢，目前還沒有被批準(zhǔn)廣泛使用。陳薇院士主持研發(fā)的腺病毒載體疫苗、武漢病毒所和中國生物技術(shù)公司合作研發(fā)的滅活病毒疫苗均已完成II期臨床試驗，前者的受試者人數(shù)約600余人，后者約3000多人，揭盲后初步結(jié)果均良好，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

不同類型的疫苗研發(fā)路徑在生產(chǎn)速度、安全性、反應(yīng)原性、分子免疫原性、免疫期間、生產(chǎn)成本、疫苗穩(wěn)定性和冷鏈管理要求方面各有利弊;沒有單個疫苗或疫苗平臺能單獨滿足國際需求，因此多樣性研發(fā)路徑十分關(guān)鍵。

三、研發(fā)新冠病毒疫苗的倫理問題

倫理問題主要包括以下三個，“我們是否應(yīng)該研發(fā)疫苗？”“應(yīng)該采取什么樣的方法研發(fā)疫苗？”“應(yīng)該怎樣符合倫理地研發(fā)疫苗？”這些倫理考量是非常關(guān)鍵的，習(xí)近平總書記在國際上公開作出承諾，要把我們的疫苗研發(fā)成果同世界共享。同樣研發(fā)過程的各方面和各環(huán)節(jié)只有在科學(xué)性上、倫理考量上都非常完備，才能真正轉(zhuǎn)化為我們負(fù)責(zé)任大國形象的軟實力。

（一）我們是否應(yīng)該研發(fā)疫苗？

研發(fā)疫苗是我們在預(yù)防和控制新冠疫情中的一項道德命令，即必須而應(yīng)該做的事情。

防控疫情大流行，本身就有許多事情要做，如檢測、診斷測試、治療、接觸追蹤、檢疫、隔離、戴口罩、保持社交距離、交通管制，等等，作為眾多的公共衛(wèi)生措施的一個重要組成部分，研發(fā)疫苗可以保護生命，限制疫情傳播，有利于恢復(fù)正常工作、學(xué)習(xí)和生活。

與SARS不同，新冠病毒一個典型特點就是它會相對持續(xù)地存在，即使國內(nèi)目前已經(jīng)基本控制了疫情，但也不能掉以輕心，因為還有境外輸入病例。如果能有安全有效的疫苗，能給所有需要的人接種，就能徹底預(yù)防新感染病例的產(chǎn)生，有效保護人民的健康和生命，也確保經(jīng)濟社會正常運轉(zhuǎn)。

目前來看研發(fā)疫苗也存在不少問題：有的引起疫病的病毒很難找到真正持續(xù)有效的疫苗;研發(fā)和生產(chǎn)周期長，最快的研發(fā)時間至少要4個月才能獲得少數(shù)劑量的疫苗，再需要6個月才能大量生產(chǎn)疫苗，而在這10個月期間疫情將如何發(fā)展都存在未知風(fēng)險，尤其像我們這樣人口基數(shù)那么大的國家，短時間內(nèi)不可能按需分配，于是在一段時間內(nèi)會是稀缺資源，要制訂一套有效而公平的標(biāo)準(zhǔn)進行配給。

（二）應(yīng)該采取什么樣的方法研發(fā)疫苗？

為新冠病毒研發(fā)疫苗，必須找到一個合適的方法，什么方法合適呢？由于疫情還在發(fā)展，即使處于病毒傳播收縮或下降狀態(tài)，時間要素也十分關(guān)鍵。如上所述，10個月的時間已經(jīng)太長了。等到研發(fā)疫苗成功，疫情可能已經(jīng)結(jié)束（SARS疫苗研發(fā)的教訓(xùn)）。

能不能用試驗藥物的隨機對照試驗方法（RCT）來研發(fā)疫苗呢？RCT的時間太長。RCT的臨床試驗共有三期：I期是初步進行的安全性研究，一般在小量健康人中進行，平均需要6個月到1年;II期是檢驗藥物的有效性并提供安全性的進一步證據(jù)。這通常需要2年時間，涉及數(shù)百名使用該藥物治療的患者;III期是較為長期的安全性和有效性研究，涉及眾多研究中心的數(shù)千名患者，旨在評估藥物的風(fēng)險-受益值，一般需要1-3 年。

WHO在2020年5月6日出臺指南考慮使用HCT方法研發(fā)COVID-19疫苗。HCT是一種受控人類感染病毒試驗，基本理念就是有意使人感染病原體，然后服用（包括口服、注射、接種等方法）疫苗，觀察疫苗是否有效。這并不是新方法，研發(fā)瘧疾、傷寒和流感疫苗都用這種方法。問題是：在研發(fā)上述疫苗時如果失敗，都有失效后的補救和有效治療方法。但對于COVID-19，發(fā)病機制目前尚不清楚，疫苗安全劑量尚未確定，疫苗試驗失敗后沒有現(xiàn)成的特異性治療方法。因此采用HCT方法研發(fā)COVID-19疫苗需要在兩種價值之間進行理性權(quán)衡，一方面是如何保護志愿者生命健康的倫理問題，另一方面，與其他公共衛(wèi)生措施相結(jié)合，HCT可減輕COVID-19對全世界各國引起的病患率和死亡率的沉重負(fù)擔(dān)，從而產(chǎn)生巨大的社會效益。

目前正在研發(fā)的疫苗有100多種，估計需要1年到1年半才能推出。耗費時間最長的是III期安慰劑對照試驗中對疫苗效力和安全性的評估。這3期臨床試驗需要數(shù)千人參加，花費很長時間。對比HCT和RCT，HCT與RCT不同的是可以繞過III期臨床試驗，若在I-II期證明安全有效便直接申請許可。

以下是HCT的研究設(shè)計：

1. 招募的志愿者是以前沒有感染過的個體，因感染新冠病毒而患并發(fā)癥或死亡的風(fēng)險較低，但自然接觸病毒的風(fēng)險很大，例如可能住在高傳播率的地區(qū)。

2. 在感染病毒前要求志愿者在隔離的醫(yī)院或方艙住兩個星期，進行核酸和血清學(xué)檢測以排除以前或最近的感染者。這些準(zhǔn)備工作需要幾個星期。

3. 以前未曾感染過的志愿者被隨機分配到疫苗試驗組或安慰劑對照組。對疫苗產(chǎn)生完全免疫反應(yīng)后，讓這兩組成員接觸新冠病毒。在感染病毒前要完成1期和2期的疫苗安全性和致免疫性研究。在感染病毒后要密切注意志愿者有無臨床癥狀，每天要測量病毒載量，要進行免疫學(xué)監(jiān)測。

4. 這種研究的規(guī)模大約需要100位志愿者左右。感染得到確證的任何志愿者將得到最好的醫(yī)療護理，包括優(yōu)先享有稀缺的挽救生命的資源。在整個試驗期間，直到感染消除為止，所有受試者要待在被隔離的、安全的和舒適的環(huán)境內(nèi)。

5. 如果HCT顯示試驗的疫苗有效，則要擴大這種以安慰劑為對照的試驗規(guī)模達3000人。這主要是作短期的安全性評估，也進一步收集致免疫性證據(jù)。

6. 服用疫苗后要仔細(xì)監(jiān)測不良反應(yīng)，收集安全性數(shù)據(jù)，以便申請許可。這種大規(guī)模安全性評估可在幾個月內(nèi)完成，因為僅需要評估短期不良反應(yīng)。這些參與擴大的臨床研究的受試者可以繼續(xù)長期隨訪，同時申請許可。

7. 如果任何試驗中的疫苗在動物模型中出現(xiàn)嚴(yán)重的疾病效應(yīng)，就不要用于人體試驗。如果試驗一開始，就強烈顯示疫苗誘發(fā)嚴(yán)重疾病，試驗就應(yīng)該立即停止。

HCT的優(yōu)點：有可能加速疫苗開發(fā)和縮短推出有效疫苗的時間。HCT一般要求比較少的受試者，時間比標(biāo)準(zhǔn)的效力研究短。時者金也，更重要的是，時者命也。還有驗證免疫測試、增進有關(guān)COVID-19感染和傳播的知識?，F(xiàn)在全世界每天增加5萬余確證病例，死亡1800人左右。缺乏有效的疫苗，COVID-19引致的全球死亡人數(shù)將是巨大的。如果使用HCT及早推出有效的疫苗，就可以挽救千百萬人的生命，使社會獲得巨大受益。

（三）應(yīng)該怎樣符合倫理地研發(fā)疫苗？

為了早日推出有效疫苗而有意使人感染新冠病毒，這合乎倫理嗎？要為HCT進行倫理學(xué)辯護，必須解決兩個問題：HCT的風(fēng)險-受益比將是十分有利的，以及真正能做到有效的知情同意。

1. 可辯護性：風(fēng)險-受益比是有利的。如果能早日推出有效的疫苗，那么無論是挽救千百萬人生命，還是避免世界經(jīng)濟遭受重大損失，人群和社會的受益都是非常巨大的。那么對受試者的風(fēng)險呢？能不能將對他們的風(fēng)險降到合理的最低程度（例如風(fēng)險低于處于試驗以外的人）呢？HCT可用6種辦法來減少風(fēng)險：

（1）試驗只招募健康人，年齡在20-45/18-30歲左右，這些人感染新冠病毒后住院率約為1%，患嚴(yán)重疾病或死亡的風(fēng)險低，大概是1/3000或0.03%，低于活體捐獻腎臟的病死率;（2）試驗的疫苗至少有可能保護服用疫苗者中的某些人;（3）在沒有疫苗時一般人群中有很高比例很可能在某個時刻自然感染新冠病毒，包括那些志愿參與HCT的人，他們被人為地感染病毒，這不過是提前發(fā)生了以后很可能發(fā)生的事情;（4）僅招募在試驗期或試驗后不久感染病毒風(fēng)險很高的人，例如他們居住在傳播率很高的地區(qū);（5）在專門場所進行試驗，密切觀察和隨時為受試者提供早期支持性治療，包括必要時的危重護理;（6）在試驗疫苗期間可能有些藥物得到批準(zhǔn)使用，可以進一步減少受試者患病和死亡的風(fēng)險。

由于這6個理由，即使參加HCT試驗可能患病甚至死亡，但凈患病率和死亡率（純粹由于參與試驗而患病或死亡）應(yīng)該是很低的，甚至為零。

2. 可辯護性：可以做到有效的知情同意。允許志愿者在疫苗試驗中冒很大風(fēng)險（而他們個人的身體狀況并不要求他們?nèi)ッ斑@種風(fēng)險）的一個主要理由是，這些志愿者是自主同意承擔(dān)這些風(fēng)險。他們完全理解所面臨的風(fēng)險，他們抱著一顆希望救助他人和挽救自己以及國家和世界的利他奉獻精神來參加研究。

作為研究人員，仍然必須嚴(yán)格落實有效的知情同意，即將相關(guān)信息，尤其是潛在可能風(fēng)險和傷害的有關(guān)信息，全面充分地告知志愿者;幫助他們正確地理解這些信息;在此基礎(chǔ)上獲得他們自由表示的同意，沒有任何的強迫和不正當(dāng)?shù)囊T。

現(xiàn)在相關(guān)疫苗試驗受試者招募網(wǎng)站已經(jīng)有來自100多個國家的25000名志愿者。他們自我選擇作為志愿者參加HCT的決定是充分知情、深刻理解和自主自愿的。同時也必須了解，參加HCT會影響受試者的未明確表達同意的家人、性伴侶和妊娠胎兒，必須采取措施避免對非受試者的風(fēng)險。

除此之外，即使受試者簽署了知情同意書，按照國際通行的臨床研究倫理指南和準(zhǔn)則，他/她仍有一個冷靜期，只要在服用疫苗之前，可以隨時退出臨床試驗。這樣可以充分保障受試者參加臨床試驗的決定和選擇是充分自主和自愿的。

3. 使人感染病毒研究倫理可接受性關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。世界衛(wèi)生組織《關(guān)于COVID-19人體挑戰(zhàn)性試驗的倫理可接受性的關(guān)鍵準(zhǔn)則》，8條標(biāo)準(zhǔn)非常清晰地對使用HCT方法研發(fā)COVID-19疫苗給出指南，指導(dǎo)如何進行新型疫苗研發(fā)的臨床試驗設(shè)計，一個符合倫理的HCT臨床試驗設(shè)計。

標(biāo)準(zhǔn)1：科學(xué)辯護。 COVID-19 HCT必須有強有力的科學(xué)依據(jù)和辯護理由。

標(biāo)準(zhǔn)2：風(fēng)險和受益評估。必須合理地期望HCT的潛在受益超過風(fēng)險。

標(biāo)準(zhǔn)3：協(xié)商和參與。COVID-19 HCT研究方案應(yīng)該通過公眾以及有關(guān)專家和決策者的協(xié)商和參與進一步完善。

標(biāo)準(zhǔn)4：協(xié)調(diào)。HCT研究方案應(yīng)該在研究人員、申辦者、決策者和監(jiān)管者之間進行密切協(xié)調(diào)。

標(biāo)準(zhǔn)5：場地選擇。HCT應(yīng)該選擇在頂級科學(xué)、臨床和倫理標(biāo)準(zhǔn)的研究中心進行。

標(biāo)準(zhǔn)6：受試者選擇。HCT研究人員應(yīng)該確保受試者入選標(biāo)準(zhǔn)的控制使風(fēng)險受到限制和最小化。

標(biāo)準(zhǔn)7：專家審查。HCT研究應(yīng)該由專門的獨立倫理委員會審查。

標(biāo)準(zhǔn)8：知情同意。HCT研究必須執(zhí)行嚴(yán)格的知情同意。

WHO總干事譚德塞先生在2020年2月份的COVID-19研發(fā)路線圖大會和新聞發(fā)布會上，反復(fù)強調(diào)“solidarity”（團結(jié)、休戚與共）這一根本價值，WHO協(xié)調(diào)進行的國際新冠病毒治療藥物臨床試驗和疫苗臨床試驗研究方案都命名為“solidarity protocol”。同年6月份由國際疫苗聯(lián)盟GAVI、UKAID和WHO聯(lián)合舉辦了首屆全球疫苗峰會，為研發(fā)COVID-19疫苗和今后5年在全球范圍內(nèi)普及疫苗接種工作募集資金。世界各國政府和基金會紛紛慷慨解囊，超過預(yù)期目標(biāo)一舉募集到88億美金。只要地球村的居民都充分認(rèn)識到我們是休戚與共、相互依賴的命運共同體，通過全球團結(jié)一致的協(xié)同努力，我們一定能最終戰(zhàn)勝新冠病毒的挑戰(zhàn)和威脅。

（作者分別系華中科技大學(xué)人文學(xué)院副院長，華中科技大學(xué)生命倫理學(xué)研究中心執(zhí)行主任，WHO倫理與COVID-19工作組成員;華中科技大學(xué)生命倫理學(xué)研究中心特聘研究員，華中科技大學(xué)國家治理研究院研究員）

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