張文婷，臧曉宇，陳助明，徐鵬，張影，王健

1 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春130117；2 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可降低血清中膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平，同時(shí)減少類異戊二烯的合成，改善血管內(nèi)皮功能，降低心腦血管疾病發(fā)生率［1-2］，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于心血管疾病和缺血性卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防［3-4］。重癥肌無(wú)力（MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾?。?］。MG 病因較為復(fù)雜，近年臨床及實(shí)驗(yàn)證實(shí)病毒持續(xù)感染、遺傳因素和免疫應(yīng)答異常與其發(fā)病密切相關(guān)［6］，其加重因素主要包括感染、勞累、藥物、手術(shù)等［7］。他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 以個(gè)案報(bào)道居多，缺少相對(duì)完善的系統(tǒng)總結(jié)，為更加全面地了解其臨床特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床用藥，本研究基于文獻(xiàn)分析他汀類藥物誘發(fā)/加重的MG臨床特點(diǎn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)外電子數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EmBase、Medline、Web of Science，國(guó)內(nèi)電子數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Sinomed）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），收集他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括statins，lipid-lowering，HMG-CoA reductase inhibitor，myasthenia gravis，adverse reac?tions，case report，中文檢索詞包括他汀、調(diào)脂藥、HMG-CoA 還原酶抑制劑、MG、不良反應(yīng)、病例報(bào)告。采用MeSH、標(biāo)題、摘要及關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為2000年1月—2019年12月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 個(gè)案報(bào)道或有詳細(xì)病例數(shù)據(jù)的分析性文獻(xiàn)；②病例信息完整；③按照我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》［8］對(duì)不良反應(yīng)與他汀類藥物的相關(guān)性進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，納入評(píng)價(jià)為“肯定”、“很可能”及“可能”的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文獻(xiàn)；②重復(fù)報(bào)道及譯文；③摘要類文獻(xiàn)；④非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2 位研究人員獨(dú)立篩選符合納入、排除的文獻(xiàn)，并閱讀全文，提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并對(duì)不良反應(yīng)與他汀類藥物的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如意見(jiàn)不一致，通過(guò)小組討論取得共識(shí)或由第3 位研究人員判斷。對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取患者的基本信息、用藥原因、他汀類藥物名稱及用藥劑量、MG 癥狀出現(xiàn)時(shí)間、臨床癥狀、輔助檢查特征、治療措施、MG癥狀緩解時(shí)間等臨床資料。

2 結(jié)果

共檢索到符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)11 篇，其中英文文獻(xiàn)10篇、中文文獻(xiàn)1篇，共涉及20例患者，其中他汀類藥物誘發(fā)MG 12 例、他汀類藥物加重MG 8 例。他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 的臨床特點(diǎn)詳見(jiàn)表1、表2。

20例患者中，男13例、女7例，男女比例為1.9∶1，患者年齡最大 71 歲，最小 41 歲，年齡（58.00 ±9.37）歲。20 例患者均因高脂血癥使用他汀類藥物，其中合并心肌梗死3 例（15.00%）、高血壓3 例（15.00%）、糖尿病2 例（10.00%）、甲狀腺功能亢進(jìn)2例（10.00%）。

表1 他汀類藥物誘發(fā)/加重MG的臨床特點(diǎn)

20 例患者共涉及6 種他汀類藥物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。MG 癥狀最快可在1 周內(nèi)出現(xiàn)，最慢在3個(gè)月后出現(xiàn)。75.00%的患者癥狀出現(xiàn)在使用他汀類 藥 物 4 周 內(nèi) 。 上 瞼 下 垂（40.00%）、復(fù) 視（35.00%）、構(gòu)音障礙（35.00%）、肢無(wú)力（30.00%）為患者的主要臨床表現(xiàn)形式。研究中1例患者神經(jīng)系統(tǒng)查體出現(xiàn)廣泛性反射亢進(jìn)、指鼻共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)［9］。8例患者詳細(xì)記載藥物用量，用量均符合藥品說(shuō)明書(shū)，其中1 例患者阿托伐他汀劑量由10 mg/d 增加至 40 mg/d，MG 癥狀逐漸加重，停用他汀類藥物改用依折麥布后未再出現(xiàn)［13］；1 例患者使用多種他汀類藥物和苯扎貝特均出現(xiàn)MG 癥狀［10］。RAGBOURNE 等［20］報(bào)道 1 例使用依布麥折 MG 癥狀加重的患者，既往使用辛伐他汀時(shí)MG 癥狀也會(huì)加重。

表2 他汀類藥物誘發(fā)/加重MG的臨床特點(diǎn)

20 例患者均進(jìn)行了相關(guān)抗體檢測(cè)，14 例（70.00%）患者乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）陽(yáng)性，其中9例為新發(fā)患者、5例為病情加重患者，1例新發(fā)患者同時(shí)出現(xiàn)連接素抗體（Titin-Ab）陽(yáng)性，壁細(xì)胞的抗體滴度升高［13］。1例病情加重患者AchR-Ab陰性，但其抗骨骼肌特異性酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab）陽(yáng)性［14］。18 例患者進(jìn)行了胸腺 CT 檢查，其中 4 例（22.22%）胸腺異常［14，16］，均為病情加重患者，4 例均進(jìn)行胸腺切除術(shù)，其中 1 例病理顯示胸腺瘤［14］，1 例病理顯示胸腺增生［16］。無(wú)新發(fā)患者出現(xiàn)胸腺異常。13 例患者進(jìn)行了神經(jīng)電生理檢查，4 例（30.77%）單纖維肌電圖異常［12，14，19］，其中 3 例為新發(fā)患者。4 例（30.77%）單纖維肌電圖及重復(fù)電刺激異常均為病情加重患者［14］，2 例（15.38%）重復(fù)電刺激異常［11-12］，1 例（7.69%）突觸后神經(jīng)肌肉連接紊亂［16］，1 例（7.69%）神經(jīng)源性損害［18］。

12 例新發(fā)患者中，3 例停藥后癥狀即緩解，余9例需停藥并根據(jù)患者病情給予膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、靜注人免疫球蛋白等治療；經(jīng)治療后，4 例新發(fā)患者AchR-Ab 恢復(fù)至正常水平，余未提及AchR-Ab 恢復(fù)情況，CK 升高患者1 周后恢復(fù)至正常水平。8例病情加重患者中，2例停藥后癥狀緩解，MG 治療無(wú)變化，其余6 例需要增加現(xiàn)已應(yīng)用藥物的劑量或增加其他治療方案。2例（10.00%）在病程中出現(xiàn)肌無(wú)力危象［14-15］，無(wú)病例出現(xiàn)MG 相關(guān)性死亡。3例未提及癥狀完全緩解時(shí)間，10例在2個(gè)月內(nèi)緩解，余病例緩解時(shí)間2～22 個(gè)月不等。10 例患者有重復(fù)用藥史，癥狀緩解后再次使用或更換其他他汀類藥物仍會(huì)出現(xiàn)MG癥狀。

關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，11例（55.00%）患者評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”，7例（35.00%）患者評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”，2例（10.00%）患者評(píng)價(jià)為“可能”。

3 討論

他汀類藥物是血脂異常人群常用的調(diào)脂藥，具有多種肌肉毒性作用，可引起肌痛、肌炎、肌無(wú)力、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)［21］。他汀類藥物誘發(fā)/加重MG的機(jī)制尚不清楚，可能與他汀類藥物對(duì)T細(xì)胞和B 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，他汀類藥物可能抑制人B 淋巴細(xì)胞的激活和MHCⅡ類抗原的呈遞。也有研究者認(rèn)為，他汀類藥物致MG 患者病情加重原因可能是由于他汀類藥物誘導(dǎo)的肌病導(dǎo)致肌肉無(wú)力癥狀加重［22］。另一個(gè)可能的作用機(jī)制是內(nèi)源性輔酶Q10 耗竭引起的線粒體功能障礙，雖然他汀類藥物不會(huì)干擾神經(jīng)肌肉接頭的生理功能，但在突觸前膜和突觸后膜上可能引起線粒體功能障礙，影響神經(jīng)肌肉接頭的傳遞功能，從而加重肌無(wú)力［23］。

本研究中，他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 多發(fā)生在40 歲以上，男性多于女性，20 例患者均因高脂血癥使用他汀類藥物，多合并心肌梗死、高血壓及糖尿病等疾病。他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 癥狀最快可在1周內(nèi)出現(xiàn)，最慢在3 個(gè)月后出現(xiàn)，75.00%患者發(fā)生在使用他汀類藥物4 周內(nèi)。上瞼下垂（40.00%）、復(fù)視（35.00%）、構(gòu)音障礙（35.00%）、肢無(wú)力（30.00%）為患者的主要表現(xiàn)形式，其中新發(fā)患者以上瞼下垂及復(fù)視為主。14 例AchR-Ab 陽(yáng)性患者中9 例為新發(fā)，5例為病情加重。4例胸腺異常均為病情加重患者，新發(fā)患者未出現(xiàn)胸腺異常，新發(fā)患者神經(jīng)電生理檢查主要表現(xiàn)為單纖維肌電圖異常。9 例患者進(jìn)行了 CK 檢測(cè)，其中 1 例新發(fā)患者 CK 升高［15］，余 8 例正常。研究發(fā)現(xiàn)1 例患者臨床癥狀隨他汀類藥物用藥劑量的增加而加重，與既往研究中肌肉專家確認(rèn)在人類和動(dòng)物模型中他汀類藥物相關(guān)的肌肉疾病隨他汀類藥物血清濃度的增加而增加相符合［25］。研究中僅5 例患者停藥后癥狀自行緩解，其余新發(fā)或病情加重患者均需要在停用他汀類藥物的基礎(chǔ)上增加其他治療方案。研究中MG 癥狀緩解時(shí)間不等，多數(shù)患者可在停藥和給予相應(yīng)治療后2 個(gè)月內(nèi)緩解，經(jīng)治療后4 例AchR-Ab 陽(yáng)性的MG 新發(fā)患者AchR-Ab恢復(fù)至正常水平，1 例AchR-Ab 陽(yáng)性的新發(fā)患者AchR-Ab 仍 高于正 常水平［17］，余未 提及治 療后AchR-Ab 情況。2 例患者出現(xiàn)肌無(wú)力危象［15-16］，未出現(xiàn)MG 相關(guān)性死亡。10 例患者有重復(fù)用藥史，患者癥狀緩解后再次服用或更換其他他汀類藥物均再次出現(xiàn)MG癥狀。

他汀類藥物肌肉毒性作用明確。WARD 等［24］通過(guò)研究證實(shí)，他汀類藥物停用的主要原因是其引起相關(guān)肌肉疾病。肌肉專家小組建議在他汀類藥物治療期間監(jiān)測(cè)患者肌肉不適癥狀，但應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估監(jiān)測(cè)的必要性，避免因頻繁的詢問(wèn)給患者帶來(lái)困擾。同時(shí)建議對(duì)所有因他汀類藥物治療而出現(xiàn)相關(guān)肌肉疾病癥狀的患者進(jìn)行CK 檢測(cè)及甲狀腺功能評(píng)估，甲狀腺功能減退可以減少他汀類分解代謝，無(wú)論CK水平如何，出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)肌肉疾病應(yīng)立即停用他汀類藥物［25］。朱路等［26］通過(guò)對(duì)他汀類藥物不良反應(yīng)及作用相關(guān)遺傳標(biāo)記物的研究，提出通過(guò)以基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化用藥方案來(lái)降低他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。候冠昕等［27］通過(guò)回顧性分析證實(shí)輔酶Q10 雖然不能直接降低CK、肌酸激酶同工酶（CKMB）及乳酸脫氫酶（LDH）水平，但可以降低肌紅蛋白（Myo）的水平，縮短患者CK 恢復(fù)至正常水平的時(shí)間，利于他汀相關(guān)性肌病的恢復(fù)，臨床上由他汀類藥物誘發(fā)/加重MG患者可酌情使用輔酶Q10。

綜合以上研究，他汀類藥物在真實(shí)世界應(yīng)用過(guò)程中可能誘發(fā)/加重MG，癥狀多發(fā)生在使用他汀類藥物4 周內(nèi)，以上瞼下垂、復(fù)視、構(gòu)音障礙及肢無(wú)力為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)停藥或給予相應(yīng)治療后大多數(shù)患者可在2 個(gè)月內(nèi)緩解。臨床上患者出現(xiàn)血脂升高時(shí)盡量建議患者通過(guò)清淡飲食或適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)來(lái)降低血脂。若控制不佳需要使用他汀類藥物時(shí)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)先告知患者他汀類藥物具有誘發(fā)/加重MG 的可能，并根據(jù)患者體質(zhì)、病情等個(gè)體化用藥，囑患者遵醫(yī)囑服用，對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，避免患者產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)。MG 患者使用他汀類藥物需更加謹(jǐn)慎，加強(qiáng)患者用藥管理，定期隨訪，密切關(guān)注患者病情變化。若出現(xiàn)他汀類藥物誘發(fā)/加重MG 的患者應(yīng)立即停藥，在癥狀緩解后應(yīng)慎用其他降脂藥。