錢鵬，朱峰，馬冬春，葛騰飛，王路，郭華，徐寧

安徽省胸科醫(yī)院，安徽合肥230000

肺癌中85%病理分型為非小細胞肺癌［1］。目前手術是臨床治療早中期非小細胞肺癌的首選方案。電視胸腔鏡手術具有術后疼痛小、胸腔引流時間短、住院時間短等優(yōu)勢，被逐漸應用于臨床治療中［2］。但隨手術例數的不斷增多，術后并發(fā)癥也越來越多，術后持續(xù)性咳嗽（CAP）是其常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率24.7%～50.0%，嚴重降低患者生活質量，影響患者術后康復。目前臨床對這種神經性超敏反應缺乏有效的藥物治療方案。CAP的發(fā)生機制及相關影響因素仍不夠明確，雖然相關文獻［3］已報道術后咳嗽可能與肺組織纖維化、迷走神經損傷、反酸、支氣管內縫合、縱隔淋巴結切除等因素相關，但不同研究結果之間差異仍較大，對術后CAP 的認識仍需待進一步提高。2019年6月—2020年6月，我們對258例非小細胞肺癌患者行單孔胸腔鏡下腫瘤切除術，觀察術后CAP 發(fā)生情況，分析CAP 發(fā)生危險因素，現將報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2019 年 6 月—2020 年 6 月安徽省胸科醫(yī)院收治的非小細胞肺癌患者258 例，患者均接受單孔胸腔鏡腫瘤切除術治療，其中男123例、女135例，年齡（56.4±13.7）歲，麻醉時間（94.7±26.6）min，采用非氣管插管自主呼吸麻醉方式55例、雙腔管插管（DLT）麻醉方式203 例，右側手術207 例、左側手術 51 例，肺葉切除 96 例、肺楔形切除103 例、肺段及聯合亞段切除59 例，有吸煙史105例，術后病理為腺癌184 例、鱗癌52 例、腺鱗癌16例、大細胞癌2例、類癌4例。納入標準：①接受單孔胸腔鏡肺楔形切除、肺段聯合亞段切除、肺葉切除、聯合肺葉切除，伴或不伴有縱隔淋巴結切除；②所有患者術后病理明確為原發(fā)性非小細胞肺癌；③年齡≥18 歲；④獲得人體委員會批準，并簽署書面知情同意書。排除標準：①術前有明確的咳嗽疾病史；②術前合并有誘發(fā)咳嗽的疾病史，如支氣管擴張、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、鼻后滴流綜合征、口服ACEI藥物等）；③同期行雙側肺部手術或中轉開放手術患者；④拒絕接受隨訪調查、退出、失訪或不能明確診斷為CAP 患者。根據術后是否發(fā)生CAP 將其分為發(fā)生CAP 者及未發(fā)生CAP者。CAP診斷標準：①術前無明顯咳嗽病史；②發(fā)生于肺部手術后30 d 內的咳嗽；③術后咳嗽持續(xù)時間≥2 周；④排除腫瘤復發(fā)者；⑤排除因術后感染等內科因素所致的咳嗽。

258 例患者均采用非氣管插管保留自主呼吸麻醉或雙腔管插管（DLT）麻醉方式，取健側臥位，于術側第五肋間腋前線行一3～4 cm 長手術切口進胸操作。其中非氣管插管保留自主呼吸麻醉采用留置喉罩通氣，麻醉成功后取2%利多卡因及0.375%羅哌卡因各10 mL 按1∶1 配比成混合液，在超聲引導下行椎旁肋間神經阻滯，進胸后再用2%利多卡因及0.375%羅哌卡因混合液（1∶1）依次行肺表面麻醉、膈神經及胸迷走神經干阻滯，至此保留自主呼吸麻醉。淋巴結分組采用AJCC 標準?？v隔淋巴結清掃采用ACSOG Z0030 標準。根據咳嗽感受器的分布特點將分布于氣管周圍的淋巴結稱為氣管樹周圍淋巴結，包括2、4、7組淋巴結。有上述3組任何一組淋巴結切除則定義為有氣管樹周圍淋巴結切除，反之則無氣管樹周圍淋巴結切除。所有患者經手術切口放置24F 引流管一根接引流瓶，經術側腋中線第七肋間放置胸腔微導管一根接引流袋，術后第1 天常規(guī)行床邊胸片檢查，若胸片提示肺復張尚可，無明顯肺不張，咳嗽時無明顯氣泡溢出，則常規(guī)拔除24F引流管，當胸腔微導管引流量＜200 mL/d 時，可拔除胸腔微導管。

1.2 資料收集及分析方法 收集患者性別、年齡、肺部手術部位以及疾病種類等一般資料。對258 例患者術后進行隨訪，通過自擬的數字評分法（NRS）評價患者的咳嗽程度（0分：無咳嗽；1～3分：輕度咳嗽，對睡眠無影響；4～6 分：中度咳嗽，對睡眠有影響，但能入睡；7～9 分：重度咳嗽，無法入睡或睡眠中咳醒；10 分：劇烈咳嗽）。NRS 評分中若患者正服用止咳藥物，則以未服藥時的NRS 評分為準。隨訪過程中若患者的NRS 評分超過4 分，則應指導患者接受藥物干預治療。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。以NRS 評分≥4 分為觀察對象，對患者的性別、年齡、肺部手術部位以及疾病種類等不同因素對非小細胞肺癌患者術后出現持續(xù)性咳嗽的影響進行分析，對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標進行二分類Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

258 例患者中發(fā)生 CAP 者 101 例，術后 CAP 發(fā)生率39.1%（101/258）。發(fā)生CAP 者（101 例）中男39 例、女62 例，年齡（57.9 ± 12.8）歲，吸煙史50 例，病理類型為腺癌70例、鱗癌22例、其他9例，縱膈淋巴結陽性23 例，手術方式為肺葉切除45 例、肺段及聯合亞段切除29 例、楔形切除27 例，縱膈淋巴結切除方式為清掃45 例、采樣27 例、無切除29 例，氣管樹周圍淋巴結切除70例，麻醉時間（96.4±28.8）min，麻醉方式為DLT 92 例、自主呼吸9 例，手術側在右側89例、左側12例。未發(fā)生CAP 者（157例）中男84例、女73 例，年齡（55.4 ± 14.2）歲，吸煙史55 例，病理類型為腺癌114例、鱗癌30例、其他13例，縱膈淋巴結陽性25 例，手術方式為肺葉切除51 例、肺段及聯合亞段切除30 例、楔形切除76 例，縱膈淋巴結切除方式為清掃63例、采樣35例、無切除59例，氣管樹周圍淋巴結切除128例，麻醉時間（93.6±25.1）min，麻醉方式為DLT 111 例、自主呼吸46 例，手術側在右側118 例、左側39 例。與術后未發(fā)生CAP 者比較，術后發(fā)生CAP 者性別、吸煙史、手術側、手術方式、麻醉方式、氣管樹周圍淋巴結切除等因素具有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）。術后發(fā)生CAP的多因素Logistic回歸分析結果見表1。由表1可知，性別、麻醉方式、手術方式、氣管樹周圍淋巴結切除是術后CAP 發(fā)生的獨立危險因素（P均＜0.05）。

表1 術后發(fā)生CAP的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

咳嗽反射是機體發(fā)生咳嗽的生理基礎，是一種涉及膈肌、胸壁肌、頸肌、腹肌、喉外展肌、及髓質和皮質區(qū)的復雜的神經肌肉現象，由多種外周和中樞神經機制誘導和調節(jié)的復雜神經生物學過程［4］。但目前關于咳嗽的確切機制尚不清楚，相關報道認為氣道炎癥、肺纖維化引起的機械性變形、迷走神經的斷裂、咳嗽反射性超敏反應等可能是引起咳嗽的重要機制和預測因子。雖然咳嗽很少危及生命，但有時會出現氣胸、暈厥和心律失常等嚴重并發(fā)癥。然而CAP 是非小細胞肺癌患者術后常見的并發(fā)癥之一，患者常伴有咽痛、氣喘、氣促、胸痛等不適。據相關報道［5］，有25%非小細胞肺癌術后長期存活者（＞5年）患有咳嗽，其中約50%的患者是在手術后1年內遭受咳嗽。本組病例術后CAP 的發(fā)生率為39.1%。肺切除術后CAP 則特指發(fā)生于肺切除術后，胸部X線檢查結果無明顯異常，排除鼻后滴流綜合征、支氣管哮喘或口服血管緊張素轉換酶抑制劑等因素，持續(xù)性咳嗽＜2 周的干咳［6］。目前關于 CAP 發(fā)生的確切機制仍不明確。

咳嗽反射的完成是由咳嗽感受器接受理化刺激后產生的沖動，沿迷走神經傳入纖維上傳至腦干、腦橋、大腦皮層，經處理后沿迷走神經、膈神經及脊神經的運動支下傳至呼吸肌，支配呼吸肌協調性運動而產生咳嗽。其中迷走神經C-纖維是最主要的咳嗽感受器，主要分布于喉、氣管、隆突及肺內較大支氣管，不僅分布于氣道的黏膜上皮，而且分布于氣道壁內的咳嗽效應器。我們根據迷走神經C-纖維分布的特點，對患者術中是否行氣管樹周圍淋巴結清掃及麻醉方式進行研究分析，結果表明單因素及多因素統(tǒng)計均具有統(tǒng)計學意義。關于氣管樹周圍淋巴結清掃引起咳嗽的機制我們推測如下：①清掃淋巴結過程中，對氣管壁的機械牽拉或損傷引起神經肽分泌改變，從而促進神經源性炎性因子釋放，刺激快適應感受器纖維（RARS）而引起咳嗽；②清掃淋巴結過程中，損傷相應區(qū)域迷走神經，可能會造成咳嗽的敏感性增加；③淋巴結清掃后，局部氣管裸漏，受周圍理化因素刺激后易引起咳嗽。而非氣管插管保留自主呼吸麻醉患者較氣管插管患者術后CAP 發(fā)生率低的原因，我們考慮如下：①根據咳嗽感受器主要分布于喉、氣管、隆突等處的特點，自主呼吸麻醉可有效的避免對咳嗽感受器的直接刺激；②當導管球囊壓力超過粘膜毛細血管壓力時，粘膜缺血會立即引起壓力、充血、水腫和炎癥，而自主呼吸麻醉可有效避免氣管插管對支氣管黏膜的損傷，其氣道黏膜的完整性得到保護，從而減少氣道黏膜炎性介質（如IL-1β、TNF-α 等）和神經生長因子（NGF）的分泌，這些因子可直接致敏感覺神經元，從而導致咳嗽反射的超敏反應［7］；③肋間神經阻滯能有效阻斷手術操作對傳入神經傷害性刺激，能有效減少支氣管黏膜炎性因子釋放，調節(jié)細胞因子平衡，抑制機體的炎癥反應。④可能與麻醉過程中芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片類藥物及麻醉氣體的應用劑量較少有關系。相關研究［8］已有報道，芬太尼等阿片類藥物一方面可通過抑制交感神經，增強迷走神經活動，從而引起支氣管收縮和咳嗽，另一方面可通過對節(jié)前副交感神經刺激增加支氣管肺泡肥大細胞對組胺釋放，從而提高快速適應受體興奮性而引起咳嗽。而肺葉或肺段及聯合亞段切除術后患者出現咳嗽的原因，我們考慮如下：①術側肺組織損失較多，肺容量減少，胸膜腔內壓力下降，機體會通過患側余肺代償性膨脹，膈肌上抬，縱隔偏向患側等方式消滅殘腔，而這種長期的解剖學和生理學變化（如支氣管扭曲、殘肺畸形等）會導致呼吸力學和呼吸時氣道敏感，導致持續(xù)手術后咳嗽；②肺葉或肺段切除患者，術中切斷的支氣管較楔形切除的支氣管粗大，其支氣管內分布的咳嗽感受器較密集。本研究還發(fā)現女性患者術后CAP 發(fā)生率較男性高，其原因尚不明確。通過對患者出現慢性咳嗽的的文獻和經驗分析，我們推測造成這種現象的原因可能與女性體內荷爾蒙的影響、內臟的高敏感性以及氣道傳入感覺皮質神經層的超敏反應有關。肥大細胞是已知的女性性激素受體，相比男性，女性體內的肥大細胞能夠觸發(fā)更積極的反應，其儲存的炎性介質可能加重氣道的高反應狀態(tài)，從而促進咳嗽的發(fā)生。對于另一個因素吸煙，先前已有研究［9］表明，與不吸煙者相比，長期吸煙可抑制咳嗽反射敏感性，且咳嗽反射敏感性是一種動態(tài)現象，戒煙2周后，咳嗽反射敏感性顯著增強。慕騰等［10］研究顯示，無吸煙史為術后咳嗽發(fā)生的獨立危險因素，術前吸煙可能是發(fā)生CAP的保護性因素，長期吸煙導致氣道咳嗽感受器的敏感性下降，對咳嗽的耐受性增加。但本研究顯示術前無吸煙史并非術后發(fā)生CAP的獨立危險因素。

綜上所述，雙腔管氣管插管、非楔形肺切除術、女性、氣管樹周圍淋巴結切除是患者術后發(fā)生CAP的獨立危險因素。