李濤

他汀類藥物是臨床常用藥物，最早于桔青霉中提煉，之后洛伐他汀在1987年經(jīng)由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，其后逐漸研發(fā)出辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀等不同藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的他汀類藥物，且上述藥物療效現(xiàn)已被臨床證實(shí)[1-2]。另外，若按親脂性對(duì)他汀類藥物進(jìn)行劃分，可分為親水性他汀類藥物(如瑞舒伐他汀、普伐他汀)、親脂性他汀類藥物(如氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等)，其中前者可被肝細(xì)胞吸收，而后者可擴(kuò)散至肝外組織[3]。臨床對(duì)他汀類藥物的研究指出，此類藥物的療效不僅局限于血脂調(diào)節(jié)，還可改善血管功能、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等。本文對(duì)他汀類藥物的臨床多效性綜述如下。

1 他汀類藥物藥理機(jī)制

他汀類藥物可分為親水性與親脂性，普伐他汀、瑞舒伐他汀為前者，洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀則為后者。他汀類藥物可對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，同時(shí)阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，進(jìn)而促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成呈現(xiàn)明顯減少態(tài)勢(shì)，并通過反饋性刺激，增加位于肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白活性與受體數(shù)量，最終實(shí)現(xiàn)膽固醇合成減少、清除增加。他汀類藥物還可于調(diào)脂之外，抑制膽固醇合成途徑中類異戊二烯合成，并降低蛋白質(zhì)活性，促使細(xì)胞增殖、凋亡、生長(zhǎng)與分泌等功能呈現(xiàn)較大變化[4-5]。如三磷酸鳥苷(GTP)與Rho、Rac、Ras等蛋白的結(jié)合，可降低Ras活性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，內(nèi)皮炎性反應(yīng)趨于減輕。RhoA活性在藥物作用下的活性降低可刺激內(nèi)皮細(xì)胞NO合成，達(dá)到改善血管舒張功能的治療目的，Racl活性降低則可減輕患者機(jī)體氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)。除此之外，他汀類藥物HIA可調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能，并可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，在冠心病一級(jí)與二級(jí)預(yù)防中獲得廣泛認(rèn)可[6]。結(jié)合上述，他汀類藥物所具有的抗氧化、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)NO合成、抑制炎性細(xì)胞因子等，為其多效性臨床作用提供理論依據(jù)。

2 他汀類藥物多效性

2.1 心血管疾病(CVD)治療作用

2.1.1 抗炎作用：相關(guān)研究認(rèn)為，高水平低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能導(dǎo)致炎性反應(yīng)，使用他汀類藥物可降低患者LDL-C水平而起到抗炎作用。此外，阿托伐他汀治療心肌梗死，可改善脂肪因子指標(biāo)，從而降低促炎標(biāo)志物水平。陳金良等[7]指出，動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中后接受阿托伐他汀藥物治療，能避免免疫炎性反應(yīng)激活。另外，他汀類藥物用于活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可抑制其炎性反應(yīng)，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性標(biāo)志物水平，且其早期抗炎作用出現(xiàn)于血漿膽固醇降低前，證實(shí)其抗炎作用與降膽固醇作用相互獨(dú)立。卒中發(fā)生后，局部腦組織因缺血性損傷而表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞的過度激活與浸潤(rùn)，隨后被激活的巨噬細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)大量炎性因子與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、細(xì)胞黏附因子(ICAM)、活性氧(ROS)、血管黏附因子(VCAM)等釋放，進(jìn)而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、損傷神經(jīng)元，并增加血管通透性，造成血管壁破損出血。而ICAM-1與VCAM對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞間黏附度的增加推波助瀾，促使局部微血管閉塞、無復(fù)流，進(jìn)一步加劇缺血腦組織損傷[8]。阿托伐他汀的應(yīng)用則可抑制腦皮質(zhì)iNOS、ICAM、VCAM表達(dá)，有效縮小腦梗死面積。同時(shí)抑制蛋白R(shí)ac-1活性，有效減少VCAM與ICAM分泌，有利于減輕內(nèi)皮炎性反應(yīng)，并通過減弱微血管白細(xì)胞黏附作用，大大減輕血管大分子物質(zhì)滲漏。研究證實(shí)，持續(xù)服用3周瑞舒伐他汀后，健康人外周血各炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-1等呈濃度下降態(tài)勢(shì)；持續(xù)12周治療后，慢性阻塞性肺疾病患者的外周血CRP與IL-5檢測(cè)結(jié)果亦下降，充分證實(shí)瑞舒伐他汀的抗炎作用。而辛伐他汀治療4周后即可顯著降低慢性阻塞性肺疾病患者炎性因子如IL-6、IL-22、IL-17A水平，同時(shí)減少痰液巨噬細(xì)胞檢測(cè)數(shù)目，提示其可顯著改善患者氣道慢性炎性反應(yīng)。ERICRNT RE在針對(duì)匹伐他汀的應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用6個(gè)月匹伐他汀不僅可改善動(dòng)脈粥樣硬化患者的主動(dòng)脈與頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)，還可縮小體積，說明其可有效治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性反應(yīng)，可為優(yōu)選方案。

2.1.2 血脂調(diào)節(jié)作用：他汀類藥物亦是臨床治療高脂血癥患者的重要藥物，能通過抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，而阻斷甲羥戊酸代謝，減少膽固醇合成，增加低密度脂蛋白(LDL)受體活性及數(shù)量，降低血清膽固醇水平，并增加清除率。陳穎等[9]也指出，他汀類藥物可降低患者LDL-C水平，降低幅度為20%～50%，且可增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平5%～10%，降低三酰甘油(TG)水平10%～20%，此外，亦有學(xué)者指出，他汀類藥物對(duì)血漿載脂蛋白水平也有降低效果，能改善血漿脂質(zhì)代謝[10]。長(zhǎng)期研究表明，人體載脂蛋白B、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等水平的持續(xù)升高，為促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成關(guān)鍵因素及誘發(fā)心血管疾病高危因素。他汀類藥物可通過抑制膽固醇與肝HMG-CoA合成，降低血漿膽固醇與脂蛋白水平，同時(shí)增加人體對(duì)低密度脂蛋白分解代謝，相應(yīng)的低密度脂蛋白生成與蛋白顆粒數(shù)均顯著下降，高密度脂蛋白水平上升，促進(jìn)有效調(diào)脂。

2.1.3 降壓與心肌保護(hù)作用：在臨床實(shí)踐中，他汀類藥物可發(fā)揮對(duì)小三磷酸鳥苷的調(diào)節(jié)作用，并通過與蛋白的結(jié)合達(dá)到促使血管緊張素Ⅱ和Ⅰ型受體降低表達(dá)的作用，與ACEI聯(lián)合實(shí)現(xiàn)降壓效果，并抑制酶Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物1(Rac1)，并進(jìn)一步減少AngⅡ?qū)ρ芷交∨c心肌細(xì)胞的過氧化物誘導(dǎo)作用，充分發(fā)揮抗氧化應(yīng)激功效。相關(guān)文獻(xiàn)表明，在阿托伐他汀的應(yīng)用過程中，可保護(hù)間歇低氧所誘導(dǎo)的心肌損害，并減少因心肌缺血、心搏驟停死亡復(fù)合重點(diǎn)事件。而其抗炎、降血脂、促進(jìn)斑塊消退等作用可預(yù)防或延緩CVD進(jìn)展，降低病死率。

2.2 在非心血管疾病中的應(yīng)用

2.2.1 神經(jīng)保護(hù)作用：他汀類藥物具有神經(jīng)保護(hù)作用，能避免皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞受到興奮性毒性影響，并可防止青霉素G引起的癲癇樣活動(dòng)。研究指出，在患者接受冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后給予他汀類藥物治療，可降低早期癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，且無論他汀類藥物的親脂性與治療強(qiáng)度如何，均能使卒中后癲癇(PSE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50%，提示PSE風(fēng)險(xiǎn)降低或與降脂作用以外的因素有關(guān)，即可考慮為他汀類藥物獨(dú)特的化學(xué)物理特性[11]。另有研究指出，他汀類藥物的神經(jīng)保護(hù)作用也可歸因?yàn)樯瘷C(jī)制，例如減少促炎細(xì)胞因子，或降低Nmethyl-D-天冬氨酸所致神經(jīng)元損傷等。此外，對(duì)于老年癡呆中最為常見的阿爾茨海默癥(AD)的發(fā)病與進(jìn)展過程中，β淀粉樣蛋白(Aβ)起著十分關(guān)鍵的起始與樞紐作用。大量的證據(jù)顯示，腦Aβ之所以大量生成與膽固醇合成有密切關(guān)系。而他汀類藥物具有抑制膽固醇合成的功用，可降低Aβ，從而減緩AD認(rèn)知障礙發(fā)生與進(jìn)展。聯(lián)合對(duì)阿托伐他汀與辛伐他汀應(yīng)用可對(duì)患者線粒體酶復(fù)合體作用予以良好恢復(fù)，進(jìn)而幫助改善其行為與生化指標(biāo)。另有學(xué)者對(duì)瑞舒伐他汀研究認(rèn)為，其可有效保護(hù)因缺血再灌注所誘發(fā)的脊柱損傷。

2.2.2 對(duì)炎性免疫性疾病的作用：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為一類自身免疫性疾病，應(yīng)用他汀類藥物的關(guān)鍵在于降低關(guān)節(jié)滑膜促炎性因子釋放，降低機(jī)體炎性因子水平，最終達(dá)到抑制疾病進(jìn)展的治療目的。有針對(duì)辛伐他汀應(yīng)用研究得出，其可特異性抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性因子分泌及核因子活化[12]。此外，在對(duì)人成骨細(xì)胞培養(yǎng)期間瑞舒伐他汀對(duì)IL-6分泌有抑制作用，決定可將其用于因炎癥而致骨質(zhì)疏松患者中。

2.2.3 對(duì)糖尿病的作用：阿托伐他汀治療糖尿病可使其血漿中CRP水平呈47%幅度降低。而與貝特類藥物聯(lián)用還可對(duì)周圍感覺神經(jīng)病變起到良好的預(yù)防保護(hù)作用。瑞舒伐他汀用于2型糖尿病可降低超氧陰離子自由基、硝基酪氨酸合成，在對(duì)患者末梢神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高的同時(shí)減輕熱刺激痛覺反應(yīng)。同時(shí)可有效預(yù)防糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥如足潰瘍、血管病變等[13]。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，普伐他汀可顯著改善大鼠葡萄糖不耐受及胰島素抵抗。當(dāng)洛伐他汀、辛伐他汀與瑞舒伐他汀聯(lián)用，則強(qiáng)化腎臟對(duì)尿液水分吸收能力，或?yàn)槟I源性尿崩癥治療提供新的方向。

2.2.4 對(duì)多囊卵巢綜合征的作用：作為一種常見內(nèi)分泌疾病，多囊卵巢綜合征患者多呈痤瘡、多毛等表現(xiàn)，并有90%以上患者雄激素水平升高。他汀類藥物的實(shí)施途徑與治療機(jī)制主要為：通過直接抑制膽固醇合成促使睪酮合成，明顯改善患者高雄激素血癥；通過對(duì)糖基化水平限制情況下降低胰島素及其生長(zhǎng)因子，減少異戊二烯化，從而抑制因高胰島素血癥導(dǎo)致的類固醇生成與內(nèi)膜增殖，最終實(shí)現(xiàn)降低患者血漿雄激素水平。阿托伐他汀可明顯降低患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞KI-67，并改善脂多糖對(duì)炎性反應(yīng)的誘導(dǎo)情況，進(jìn)而降低并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.3 其他作用 他汀類藥物亦可治療哮喘、肝病、慢性腎病等。其中他汀類藥物治療哮喘患者可抑制甲羥戊酸途徑，不受β受體激動(dòng)藥、糖皮質(zhì)激素等的影響，且經(jīng)吸入方法給藥時(shí)，在肺功能與癥狀改善方面，療效優(yōu)于口服給藥。另外，Butt等[15]研究指出，他汀類藥物應(yīng)用在抗病毒治療中，患者病毒學(xué)應(yīng)答更持久，且降低肝硬化、肝纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，他汀類藥物也可治療慢性腎病，可有效保護(hù)腎功能，降低血肌酐水平，增加腎小球?yàn)V過率。

3 他汀類藥物不良反應(yīng)

結(jié)合他汀類藥物的臨床應(yīng)用實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其在對(duì)膽固醇生物合成抑制的同時(shí)，可減少類異戊二烯、輔酶Q10、多萜醇等膽固醇合成途徑中間產(chǎn)物。其中類異戊二烯合成不足可使患者脂肪與橫紋肌細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)下調(diào)，并降低了細(xì)胞經(jīng)外周獲取葡萄糖，加劇胰島素抵抗；輔酶Q10下降，則減少胰腺β細(xì)胞對(duì)ATP合成，導(dǎo)致胰島素分泌延遲；多萜醇水平下降則可引起細(xì)胞膜表面胰島素受體減少。在METSIM研究中對(duì)8 749例研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6年左右的隨訪，最終結(jié)果證實(shí)，他汀類藥物服用可顯著提高2型糖尿病的罹患風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)進(jìn)一步深入分析顯示，應(yīng)用辛伐他汀、阿托伐他汀可顯著升高糖化血紅蛋白、血糖，應(yīng)用氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，則2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。他汀類藥物還可誘發(fā)白內(nèi)障、轉(zhuǎn)氨酶升高、橫紋肌溶解等疾病。因此，服藥期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝酶與肌酶，了解不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)因素并及時(shí)制定防治策略。

綜上所述，他汀類藥物可調(diào)節(jié)患者血脂水平，積極防治動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病，同時(shí)可有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)凋亡、抗炎等作用，并有研究認(rèn)為其在自身免疫提升及抗腫瘤中具顯著效果。盡管如此，我們?nèi)孕鑼?duì)該類藥物予以客觀評(píng)價(jià)，充分考慮分子結(jié)構(gòu)與理化特征的差異性，正視其耐藥性與不良反應(yīng)。相信經(jīng)過不斷的深入研究與探索，可使之應(yīng)用價(jià)值得到最大程度的挖掘與發(fā)揮，其在臨床多領(lǐng)域的防治作用會(huì)得到進(jìn)一步的明確。