徐周 王紅梅 鄧?yán)^巋

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院感染科518038

百日咳是由百日咳鮑特菌感染引起的一種傳染性極強(qiáng)的急性呼吸道疾病，其典型臨床表現(xiàn)為痙攣性咳嗽，可持續(xù)數(shù)月之久。 既往認(rèn)為，百日咳自然感染會(huì)產(chǎn)生終身免疫，不會(huì)復(fù)發(fā)，但在20 世紀(jì)50 年代末期我國(guó)疫苗前時(shí)代，國(guó)內(nèi)報(bào)道了兒童復(fù)發(fā)性百日咳[1]，近年來(lái)國(guó)外也報(bào)道了兒童復(fù)發(fā)性百日咳[2-4]，提示百日咳自然感染，與接種疫苗一樣都不能獲得終身免疫。 我國(guó)進(jìn)入百日咳疫苗時(shí)代以來(lái)，少見(jiàn)有兒童復(fù)發(fā)性百日咳的報(bào)道， 現(xiàn)將中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院1例實(shí)驗(yàn)室確診的兒童復(fù)發(fā)性百日咳報(bào)告如下。

一、病例介紹

患兒，女，5 歲6 月，因“咳嗽1 周”于2017 年7 月9 日就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院門(mén)診，表現(xiàn)為輕微咳嗽，病程中有一過(guò)性發(fā)熱，體溫38.9 ℃，無(wú)咳嗽患者接觸史，百日咳患者接觸史不詳。 患兒系第一胎第一產(chǎn)，家中無(wú)兄弟姐妹，按國(guó)家計(jì)劃免疫程序已完成4 劑次百白破疫苗。 體格檢查：精神可，咽稍紅，扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹體查無(wú)特殊。 輔助檢查：百日咳DNA 測(cè)定為3.05×104拷貝/mL（參考值：＜5.0×102拷貝/mL），血常規(guī)及C 反應(yīng)蛋白（CRP）未見(jiàn)異常。 確診為百日咳，予以阿奇霉素口服、止咳化痰等治療后咳嗽好轉(zhuǎn)。2017 年7 月18 日至我院復(fù)診，咳嗽消失，復(fù)查百日咳DNA 轉(zhuǎn)陰性。

百日咳復(fù)發(fā)與第一次發(fā)病間隔1 年余，患兒7 歲，因“咳嗽10 余天”于2018 年12 月15 日至我院門(mén)診就診。 表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽，夜間為著，伴有鼻塞、流涕，有咳嗽患者接觸史，百日咳患者接觸史不詳。 體格檢查：精神可，咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹體查無(wú)特殊。 輔助檢查：血常規(guī)及CRP 未見(jiàn)異常。 初步診斷：（1）支氣管炎；（2）過(guò)敏性咳嗽。 予以止咳化痰、抗過(guò)敏等治療，咳嗽未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。 2018 年12 月21 日再次至我院門(mén)診復(fù)診，完善鼻咽拭子百日咳鮑特菌培養(yǎng)和血清百日咳毒素IgG 抗體（PT-IgG）檢查，繼續(xù)予以止咳化痰、抗過(guò)敏等治療。 2018 年12 月25 日PT-IgG 結(jié)果為0 IU/mL，2018 年12 月28 日鼻咽拭子百日咳鮑特菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)檢出百日咳鮑特菌，確診百日咳，將檢查結(jié)果告知患兒家屬，患兒家屬訴患兒咳嗽較前明顯好轉(zhuǎn)，未予特殊處理，后期也未復(fù)診。

二、討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

關(guān)于兒童復(fù)發(fā)性百日咳的定義一直沒(méi)有明確，直至2017年P(guān)latt 等[4]提出，在18 歲以下兒童中有2 次實(shí)驗(yàn)室確診或臨床診斷或疑似診斷的百日咳發(fā)病，且2 次發(fā)病期間至少有連續(xù)30 d 沒(méi)有記錄到任何百日咳發(fā)作癥狀，即為兒童復(fù)發(fā)性百日咳。 本例患兒2 次百日咳發(fā)病時(shí)間間隔1 年余，分別有百日咳PCR 和培養(yǎng)陽(yáng)性的依據(jù)，符合實(shí)驗(yàn)室確診兒童復(fù)發(fā)性百日咳[4]。

國(guó)內(nèi)兒童復(fù)發(fā)性百日咳于1958 年首見(jiàn)報(bào)道， 報(bào)告的3例患兒（2 例男性，1 例女性）年齡為7 月齡～7 歲，均未接種百日咳疫苗；2 次百日咳發(fā)病時(shí)間間隔5 個(gè)月～3.5 年，第1 次發(fā)病均有臨床診斷依據(jù)，第2 次均有百日咳鮑特菌培養(yǎng)陽(yáng)性依據(jù)；根據(jù)文獻(xiàn)描述的典型百日咳癥狀[5]， 3 例患兒首次發(fā)病時(shí)均有典型癥狀，復(fù)發(fā)時(shí)僅1 例有典型癥狀[1]。2002 年荷蘭報(bào)告了4 例兒童復(fù)發(fā)性百日咳[2]，均為女性，年齡7～17 歲，其中1例未接種百日咳疫苗；4 例患兒兩次百日咳發(fā)病時(shí)間間隔3.5～12 年，兩次發(fā)病均有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)；所有患兒第一次發(fā)病時(shí)均有典型百日咳癥狀，第二次發(fā)病時(shí)有2 例。2017 年，美國(guó)Platt 等[4]報(bào)告了27 例復(fù)發(fā)性百日咳，包括男性16 例、女性11 例；年齡不詳；除1 例未接種百日咳疫苗，其余均有接種；27 例患兒兩次百日咳發(fā)病時(shí)間間隔2.9 個(gè)月～4.4 年，其中17 例間隔在2 年內(nèi)； 所有患兒兩次發(fā)病均有實(shí)驗(yàn)室或臨床診斷依據(jù)，百日咳復(fù)發(fā)時(shí)典型臨床表現(xiàn)與初發(fā)時(shí)無(wú)明顯差別。 另外，2004 年塞內(nèi)加爾的一項(xiàng)研究報(bào)告了210 例兒童復(fù)發(fā)性百日咳，年齡3 ～17 歲；137 例（65.24%）未接種疫苗的患兒2 次發(fā)病時(shí)間間隔7.1 年 （6.6～7.6 年）， 已接種疫苗的患兒，間隔時(shí)間為5.1 年（4.5～5.7 年）；研究者未描述患兒的性別、臨床表現(xiàn)以及診斷依據(jù)[3]。

有研究報(bào)道，百日咳自然感染獲得的免疫力一般在4～20年后減弱[6]，但國(guó)內(nèi)在疫苗前時(shí)代報(bào)告的兒童復(fù)發(fā)性百日咳2次發(fā)病時(shí)間間隔均在4 年以下，提示自然感染獲得的免疫力可能不到4 年就會(huì)減弱；荷蘭[2]和塞內(nèi)加爾[3]報(bào)告的復(fù)發(fā)病例2 次發(fā)病時(shí)間間隔有1 例為3.5 年， 其余均在4 年以上，有64.49%（138/214）未接種疫苗；而美國(guó)加州報(bào)告的27 例復(fù)發(fā)病例中有23 例2 次發(fā)病時(shí)間間隔有在4 年以下，26 例接種過(guò)無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗。 對(duì)此，Platt 等[4]解釋如下：（1）與接種全細(xì)胞百日咳疫苗或未接種百日咳疫苗兒童相比，接種無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗的兒童可能會(huì)降低百日咳感染時(shí)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的能力；（2）復(fù)發(fā)的兒童可能有不明的自身因素，使他們更容易感染百日咳；（3）兒童在被診斷為百日咳的同時(shí)可能合并另一種呼吸道病原體感染，并且是另一種呼吸道病原體導(dǎo)致患兒咳嗽，他們只是無(wú)癥狀地感染了百日咳鮑特菌；（4）百日咳鮑特菌可能會(huì)長(zhǎng)期潛伏定植并能重新激活。 這些解釋同樣也適用于其他已報(bào)告的兒童復(fù)發(fā)性百日咳。

本例初次百日咳發(fā)病是在完成百白破疫苗接種的3 年后，病情輕，阿奇霉素口服及對(duì)癥治療后很快好轉(zhuǎn)；患兒系幼兒園孩童，本次發(fā)病可能有兩個(gè)原因：一是百日咳疫苗的免疫效果隨著時(shí)間的推移而減弱，使患兒成為了易感個(gè)體[7-8]；二是隨著入園后密切接觸的增加，導(dǎo)致患兒被傳染[9-11]。 本例患兒百日咳復(fù)發(fā)與第一次間隔1 年余，就診時(shí)接診醫(yī)生未考慮百日咳，給予抗過(guò)敏及對(duì)癥處理后效果不佳，復(fù)診醫(yī)生進(jìn)行百日咳培養(yǎng)而確診，說(shuō)明臨床工作者在診療過(guò)程中容易誤診、漏診，在一定程度上減少了復(fù)發(fā)性百日咳的報(bào)告。 臨床表現(xiàn)上，本例患兒2 次發(fā)病均表現(xiàn)為無(wú)回聲的咳嗽，可能與該年齡段患兒自身免疫力逐漸增強(qiáng)，接種疫苗后可減輕癥狀等相關(guān)[12-13]。 百日咳很少有發(fā)熱癥狀，本例患兒初次發(fā)病有一過(guò)性發(fā)熱，提示可能合并其他病毒感染[12]。復(fù)發(fā)后檢測(cè)了單份血清PT-IgG 水平結(jié)果為0，不排除實(shí)驗(yàn)誤差的可能，因?yàn)樽匀桓腥竞驪T-IgG 水平不太可能在1 年多的時(shí)間降至0[14]。 在荷蘭的復(fù)發(fā)病例中隨訪其中2 例PT-IgG 水平發(fā)現(xiàn)，其中1 例患兒2 次發(fā)病間隔3.5 年，其首次發(fā)病時(shí)PT-IgG 為228 U/mL，13d后升高至500 U/mL，1 年后降至71 U/mL，2 年后為10 U/mL，之后直至第2 次發(fā)病前未監(jiān)測(cè)PT-IgG；另1 例患兒2 次發(fā)病間隔7 年，其首次發(fā)病1 個(gè)月內(nèi)PT-IgG 由1 U/mL 升高至48U/mL，3 月后進(jìn)一步升高至348 U/mL，3 年后降至6 U/mL[2]。 百日咳鮑特菌產(chǎn)生的百日咳內(nèi)毒素可以導(dǎo)致白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例升高，而本例患兒兩次發(fā)病時(shí)均正常，可能是患兒在接種疫苗或自然感染后已產(chǎn)生免疫記憶，不管是初次感染還是再次感染， 都會(huì)迅速產(chǎn)生中和抗體， 導(dǎo)致百日咳內(nèi)毒素提前被中和，從而阻斷白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例的升高[15]。

除了本例外，60 多年來(lái)國(guó)內(nèi)未見(jiàn)有其他兒童復(fù)發(fā)性百日咳的報(bào)告，可能與目前國(guó)內(nèi)尚未建立百日咳監(jiān)測(cè)體系[16]，臨床工作者對(duì)百日咳的認(rèn)識(shí)存在不足，容易誤診、漏診等有關(guān)[17]，因此臨床上如遇到類(lèi)似癥狀，應(yīng)懷疑復(fù)發(fā)性百日咳的可能。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突