李建娥，王菁，劉紀(jì)杉，迪力夏提·艾尼瓦爾，周衛(wèi)剛

作者單位： 830013 烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院藥學(xué)部

2019年12月以來，武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎患者[1]，隨后疫情在國(guó)內(nèi)蔓延，我院作為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)定點(diǎn)收治醫(yī)院，疫情期間共收治了近30例患者。COVID-19臨床治療主要參考國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的2019-nCoV感染的肺炎診療方案(以下簡(jiǎn)稱診療方案)，診療方案推薦使用的抗病毒藥物多處于臨床試用或臨床研究階段，患者用藥存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師應(yīng)協(xié)助一線醫(yī)護(hù)人員做好COVID-19患者的用藥監(jiān)護(hù)。本研究從臨床藥師參與COVID-19特殊人群患者3例的藥物治療過程，探討COVID-19特殊人群患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)體會(huì)。

1 病例資料

病例1：患兒，3歲7個(gè)月，女，身高97 cm，體質(zhì)量13 kg。患兒與COVID-19確診患者有密切接觸史，有武漢旅居史；2月5日外院胸部CT示：左肺下葉內(nèi)基地段斑片影。2月12日2019-nCoV核酸檢測(cè)陽性。為求進(jìn)一步診治，2月13日以“COVID-19待確認(rèn)”轉(zhuǎn)入我院。入院查體：T 36.6 ℃，P 90 次/min，R 22 次/min，BP 90/60 mmHg，余查體未見陽性體征?；純号加写驀娞?，流少量清鼻涕，依據(jù)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮患兒為COVID-19(普通型)。自治區(qū)COVID-19救治專家組(以下簡(jiǎn)稱專家組)參考診療方案(第五版)[1]，給予患兒重組人干擾素α1b注射液30 μg霧化吸入每天2次；洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)口服液1.5 ml口服，每天2次；連花清瘟顆粒1/2袋口服，每天3次。臨床藥師與醫(yī)師溝通：LPV/r口服液必須與食物同服，本品含有高濃度乙醇，口感差，與家屬交代服藥的依從性，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。2月18日復(fù)查生化：總膽紅素25.89 μmol/l，血常規(guī)：WBC 12.82×109/L，N% 80.90%?；純号加袗盒?、干嘔不適，結(jié)合膽紅素升高，考慮可能為藥物不良反應(yīng)，停用LPV/r口服液，給予熊去氧膽酸膠囊125 mg口服，每天1次降膽紅素治療；患兒血象升高考慮感染，給予頭孢羥氨芐顆粒治療。臨床藥師與醫(yī)師溝通，盡管當(dāng)天已停用LPV/r口服液，考慮藥物在體內(nèi)未完全清除，仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒服用頭孢羥氨芐后有無雙硫侖樣反應(yīng)。2月20日停用干擾素霧化。參考診療方案(第六版)[2]，給予阿比多爾片0.05 g口服，每天3次，2月21日復(fù)查血常規(guī)、膽紅素恢復(fù)正常，停用連花清瘟顆粒、熊去氧膽酸膠囊、頭孢氨芐顆粒，2月27日停用阿比多爾片。3月2日3次復(fù)查2019-nCoV核酸檢測(cè)陰性，患兒治愈出院。

病例2：患者，32歲，女。患者與COVID-19確診患者有聚餐史；2月6日外院2019-nCoV核酸檢測(cè)陽性；胸部CT示：雙肺多發(fā)斑片狀及磨玻璃狀密度影，考慮炎性病變。為求進(jìn)一步診治，2月7日以“(1)2019-nCoV感染的肺炎；(2)孕2產(chǎn)1孕22+6周中期妊娠”轉(zhuǎn)入我院。入院查體：T 36.6 ℃，P 97 次/min，R 23 次/min，BP 90/70 mmHg，心肺未見明顯異常。腹部微隆起，子宮增大如孕5月大小，可觸及胎體。胎心音150 次/min。其余查體未見明顯陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查血紅蛋白(Hb)98 g/L，補(bǔ)充診斷：妊娠合并輕度貧血?；颊吒黜?xiàng)檢查符合2019-nCoV感染特點(diǎn)，給予LPV/r 2片口服，每天2次；重組人干擾素α1b注射液50 μg霧化吸入，每天2次；連花清瘟膠囊1.4 g口服，每天3次。密切監(jiān)護(hù)患者藥物不良反應(yīng)。連花清瘟膠囊成分復(fù)雜，臨床藥師建議妊娠期謹(jǐn)慎服用。經(jīng)專家組討論停用連花清瘟膠囊。監(jiān)測(cè)血?dú)夥治鲈u(píng)估治療效果，監(jiān)聽胎心。2月18日產(chǎn)科B超：中期妊娠，單活胎(超聲孕周：符合孕周約25周)。2月19日停用LPV/r和干擾素。3次復(fù)查2019-nCoV核酸檢測(cè)陰性，治愈出院。

病例3：患者，79歲，女?；颊哒煞?月13日診斷為COVID-19，2月14日當(dāng)?shù)貦z測(cè)患者2019-nCoV核酸陽性，為求進(jìn)一步診治，2月15日以“COVID-19”收住我院。既往史：慢性咳嗽、咯痰、氣短病史20年，冠心病病史5年，糖尿病病史5年。入院查體：T 36.7 ℃，P 80 次/min，R 21 次/min，BP 140/80 mmHg，余查體未見陽性體征。輔助檢查：2月14日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT：右肺中葉外側(cè)段及左肺上葉下舌段少許磨玻璃樣影，感染性病變可能。診斷(1)COVID-19(普通型)；(2)慢性喘息性支氣管炎(臨床緩解期)；(3)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病；(4)2型糖尿病。給予LPV/r 2片口服，每天2次；重組人干擾素α1b 50 μg霧化吸入，每天2次；連花清瘟膠囊1.4 g口服，每天3次。患者有多年慢性阻塞性肺疾病病史，入院后根據(jù)病情給予異丙托溴銨、布地奈德霧化吸入，多索茶堿平喘?；颊呒韧泄谛牟　⑻悄虿〔∈?，繼續(xù)相應(yīng)藥物治療。2月18日患者血氧飽和度90%，屬于重型。2月20日患者有惡心、嘔吐，膽紅素略有增高，考慮LPV/r不良反應(yīng)有關(guān)，給予保肝治療。2月23日患者復(fù)查胸部CT提示病灶較前略有增多，氧合指數(shù)較前下降，給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣?；颊咻斪⒚庖咔虻鞍讜r(shí)突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，立即停用，復(fù)查降鈣素原(PCT)及血常規(guī)均正常，經(jīng)退熱處理后體溫恢復(fù)，醫(yī)師咨詢臨床藥師，臨床藥師評(píng)估判斷很可能為免疫球蛋白的不良反應(yīng)。專家組調(diào)整方案，給予血必凈注射液治療。臨床藥師建議監(jiān)測(cè)中藥注射劑不良反應(yīng)。2月25日患者氧合指數(shù)約330 mmHg較前改善，停用LPV/r，給予胸腺法新提高免疫力治療。2月27日復(fù)查胸部CT肺部病灶較前吸收，停用血必凈。2月29日患者咳嗽、氣短好轉(zhuǎn)，停用多索茶堿、異丙托溴氨、布地奈德。3月1日患者肺部影像學(xué)明顯吸收，氧合指數(shù)>300 mmHg，停用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣改為鼻導(dǎo)管吸氧。3月4日兩次復(fù)查呼吸道病原核酸檢測(cè)陰性，解除隔離出院。

2 討 論

2.1 COVID-19兒童患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 兒童是2019-nCoV的易感人群，抗病毒藥物的有效性及安全性、兒童給藥劑量、療程及作用機(jī)制尚待探索研究。診療建議指出：對(duì)危重癥患兒參考成人用藥，輕癥可選用干擾素霧化[3]。兒童生理特點(diǎn)為器官功能發(fā)育不全，與成人相比，肝臟代謝能力差，更易受藥物及藥物代謝產(chǎn)物的影響，發(fā)生藥物性肝損傷及其他嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。兒童COVID-19 LPV/r給藥劑量參考我國(guó)艾滋病兒童的推薦劑量[5]，需注意LPV/r在兒童患者中觀察到的不良反應(yīng)與成年人不同，常見報(bào)道的有味覺厭惡、嘔吐、腹瀉及皮疹，亦可見于天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素、血清鈉升高。LPV/r口服液中含有約42%的乙醇，兒童服用時(shí)較難下咽，需做好家屬的用藥教育。另外要避免與含有甲硫四氮唑側(cè)鏈或甲硫三嗪側(cè)鏈的藥物合用，如頭孢菌素類抗菌藥物及硝基咪唑類藥物。

臨床藥師監(jiān)護(hù)兒童用藥時(shí)，可以超說明書用藥為切入點(diǎn)，對(duì)兒童使用的藥物進(jìn)行療效和安全性的評(píng)價(jià)。在我國(guó)，超說明書用藥的類型包括超適應(yīng)證、超給藥途徑、超年齡、超療程、超給藥劑量及超給藥頻次等[6]。干擾素目前無霧化劑型，亦無兒童霧化吸入的推薦劑量[7]。臨床藥師審核醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)病例1患兒干擾素使用50 μg規(guī)格減量成30 μg，建議使用30 μg規(guī)格，給藥劑量更準(zhǔn)確。阿比多爾在我國(guó)尚無兒童臨床研究數(shù)據(jù)，在俄羅斯可用于2歲以上兒童的流感治療，暴露后預(yù)防及流感季預(yù)防[8]。臨床藥師查閱資料，發(fā)現(xiàn)俄版說明書治療用法用量：2～6歲50 mg，每天4次，連續(xù)服用5 d。評(píng)估病例1患兒阿比多爾給藥劑量是安全的。

多數(shù)藥品用于兒童治療時(shí)缺乏可靠的研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，適合兒童使用的藥品規(guī)格較缺乏，常將成人藥品拆分劑量給兒童使用，給藥劑量不準(zhǔn)確可能導(dǎo)致療效的不確定，還可能引起用藥風(fēng)險(xiǎn)的增加[9]，兒童用藥安全需臨床藥師乃至社會(huì)的共同關(guān)注。

2.2 COVID-19妊娠期患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 孕產(chǎn)婦感染2019-nCoV在各孕齡均有發(fā)生，且妊娠期婦女對(duì)病毒性呼吸系統(tǒng)感染的炎性反應(yīng)應(yīng)急反應(yīng)性明顯增高，病情進(jìn)展快，尤其是中晚期妊娠，易發(fā)展為重癥，抗病毒治療建議使用FDA妊娠安全等級(jí)B、C類藥物，盡量避免D類藥物使用[10]。妊娠期間藥物代謝動(dòng)力學(xué)可發(fā)生以下變化：較高孕激素水平可使胃排空延遲、肌張力降低，胃酸及胃蛋白酶分泌減少，導(dǎo)致口服藥物吸收延遲；血容量及心輸出量增加使游離藥物濃度增加；腎血流量的增加可增強(qiáng)部分藥物的排泄。此外，妊娠期間雌激素、孕激素等激素水平的增加可能影響藥物代謝酶的活性，進(jìn)而可能影響肝臟對(duì)藥物的代謝，具體機(jī)制仍未完全明確[11]。

LPV/r的妊娠期分級(jí)為C級(jí)，國(guó)內(nèi)外資料均顯示LPV/r可用于妊娠婦女HIV的治療[12-13]。妊娠期內(nèi)的任一時(shí)間內(nèi)開始使用標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的LPV/r進(jìn)行治療，均未發(fā)現(xiàn)出生缺陷明顯異常[14]。需注意用藥初期易發(fā)生胃腸道反應(yīng)、肝毒性和血脂異常的不良反應(yīng)，其中血脂異常多見于三酰甘油(TG)升高[15]。研究表明，妊娠期血脂異?？蓪?duì)母胎造成不良影響，如妊娠期急性胰腺炎、先兆子癇、胎兒生長(zhǎng)異常和早產(chǎn)等[16]。妊娠婦女使用LPV/r時(shí)，需在用藥前后監(jiān)測(cè)總膽固醇(TC)及TG等相關(guān)指標(biāo)。連花清瘟膠囊說明書安全警示語：中成藥療效及安全性未經(jīng)循證醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，請(qǐng)遵醫(yī)囑謹(jǐn)慎使用。病例2妊娠患者屬輕癥患者，應(yīng)避免使用療效不確定且安全性不明確的藥物。妊娠期用藥需特別謹(jǐn)慎，臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師查閱資料，提供合理的用藥建議，盡可能在給予藥物治療孕婦疾病的同時(shí)，確保胚胎或胎兒的安全。

2.3 COVID-19老年患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 老年人免疫功能減退，大多伴有慢性基礎(chǔ)疾病，感染COVID-19后病情較重，相關(guān)報(bào)道顯示，COVID-19死亡患者多為老年人合并有基礎(chǔ)疾病者[17]。老年患者的用藥監(jiān)護(hù)需考慮的問題較多，(1)老年人器官和系統(tǒng)功能減退，尤其伴肝腎功能減退的老年人，因藥物在體內(nèi)的代謝減慢，排泄過程延遲，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加；(2)老年人常同時(shí)患有多種慢性疾病，國(guó)內(nèi)42%的老年人同時(shí)患有兩種以上疾病，最為常見的為高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中及慢性呼吸系統(tǒng)疾病的組合，多藥聯(lián)合治療增加了藥物相互作用的發(fā)生率，有些藥物相互作用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果[18]。

LPV/r可能會(huì)引起TC、TG及血壓升高、血糖異常等不良反應(yīng)，要關(guān)注藥物對(duì)老年患者基礎(chǔ)疾病的影響[19]。LPV/r是細(xì)胞色素P450 CYP3A的抑制劑，與多種藥物之間存在相互作用。干擾素霧化吸入屬超說明書給藥途徑用藥，其注射劑輔料可能會(huì)刺激氣道，霧化時(shí)應(yīng)密切觀察患者的氣道反應(yīng)，如有氣促或氣道痙攣，應(yīng)立即停藥，給予對(duì)癥處理。病例3患者服用LPV/r后出現(xiàn)了藥物性肝損害，患者輸注免疫球蛋白的過程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)及發(fā)熱的不良反應(yīng)，間接反映了老年患者用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。臨床藥師在監(jiān)護(hù)COVID-19老年患者時(shí)，要交代患者按時(shí)、規(guī)律及規(guī)范服用藥物，做好相關(guān)基礎(chǔ)疾病的二級(jí)預(yù)防治療。密切關(guān)注患者肝腎功能，及時(shí)調(diào)整用藥劑量或方案，并密切關(guān)注藥物之間的相互作用。

3 小 結(jié)

目前COVID-19藥物治療的有效性需進(jìn)一步研究，特殊人群患者還要考慮藥物的安全性。臨床藥師應(yīng)不斷強(qiáng)化藥師為用藥安全共同負(fù)責(zé)的理念，認(rèn)真審核處方及醫(yī)囑，識(shí)別潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)或錯(cuò)誤，提高治療的安全性和有效性。在充分知曉患者病情的前提下，參與制定藥物治療方案，監(jiān)測(cè)療效與安全性，做好患者用藥教育。但同一種藥物，對(duì)不同人群患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)的側(cè)重點(diǎn)不同。由于疫情條件限制，臨床藥師可通過電話、微信及網(wǎng)絡(luò)等方式與臨床醫(yī)師溝通治療建議及監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。本文臨床藥師通過參與COVID19特殊人群3例治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，分享經(jīng)驗(yàn)，希望能給COVID-19的特殊人群提供安全、合理的用藥保障。