林鈴李太生，2，3

1中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科100730；2中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院艾滋病研究中心100730；3清華大學醫(yī)學院生命科學院，北京100084

自1996年聯(lián)合抗逆轉錄病毒療法（combined antiretroviral therapy，cART）問世以來，AIDS已由不治之癥逐漸轉變?yōu)轭愃聘哐獕?、糖尿病一樣的?nèi)科慢性病，大部分感染者在cART后可獲得免疫重建，發(fā)病率和死亡率大幅降低。2016年，我國開始推行AIDS發(fā)現(xiàn)即治療的策略，早期啟動cART防止疾病進展并減少HIV在人際間的傳播，但由于AIDS的潛伏期長，發(fā)現(xiàn)后往往進入晚期，這些晚發(fā)現(xiàn)的病例不僅治療效果不佳，還可作為傳染源進一步傳播病毒。2015年，我國AIDS患者新報告病例數(shù)115 465例次，晚發(fā)現(xiàn)病例的比例為35.5%；至2019年，我國AIDS患者新報病例數(shù)增至151 250例次，晚發(fā)現(xiàn)比例增至37.5%，晚發(fā)現(xiàn)病例仍有50 000余例。由于晚發(fā)現(xiàn)患者CD4+T細胞計數(shù)較低，導致住院率上升，機會性感染和腫瘤的患病風險增高，增加了醫(yī)療保健的費用，且未抑制的病毒載量帶來了高傳播風險，即使經(jīng)過有效的cART，晚發(fā)現(xiàn)患者的預后也不及早期開始cART的患者[1]。晚發(fā)現(xiàn)患者不論是對于疾病的預防控制亦或自身治療和預后都帶來了不良的影響，也是我國如今面臨AIDS防治的一大挑戰(zhàn)。本文總結了我國AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)的情況，分析AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)的原因，并依此提出可行的解決策略。

一、國內(nèi)外AIDS晚發(fā)現(xiàn)患者流行特征

AIDS晚發(fā)現(xiàn)患者目前缺少全球性的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。2010—2016年，COHERE和EuroSIDA隊列評估了17個歐洲國家晚發(fā)現(xiàn)病例的情況，結果顯示，48.4%的新診斷AIDS患者為晚發(fā)現(xiàn)病例[2]。Lee等[3]于2020年發(fā)表了一項針對15個英格蘭和威爾士AIDS服務機構的調查，結果顯示，31.5%的AIDS患者為晚發(fā)現(xiàn)病例。拉丁美洲來自CCASAnet 6個中心2001—2014年登記的新患者中有56%表現(xiàn)為AIDS定義性疾病[4]。2008—2017年澳大利亞的數(shù)據(jù)分析顯示，39%的新發(fā)病例為晚發(fā)現(xiàn)病例，晚發(fā)現(xiàn)病例中52%的患者具有AIDS定義性疾病，并且澳大利亞本土居民的晚發(fā)現(xiàn)比例（34%）較移民比例低（47%）[5]。我國2006—2012年期間，新診斷的AIDS患者中有58.8%為晚發(fā)現(xiàn)病例[6]。廣西壯族自治區(qū)是我國報告HIV/AIDS病例數(shù)排名第二的地區(qū)，其2012—2016年期間新診斷的HIV感染者中有70.2%為晚發(fā)現(xiàn)病例，45.1%具有AIDS定義性疾病。晚發(fā)現(xiàn)的患者中男性異性戀者和女性吸毒者占比更高，相對于在自愿咨詢門診檢測并確診的患者，在醫(yī)院診斷的HIV/AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)的比例更高[7]。1997—2012年，北京協(xié)和醫(yī)院共收治279例住院治療的HIV感染者，其中有72例（26%）是在北京協(xié)和醫(yī)院確診的，新確診患者的CD4+T細胞計數(shù)中位數(shù)僅為26個/μL，超過一半的患者至少有一種AIDS定義性疾病，其中常見的機會性感染依次為耶氏肺孢子蟲肺炎、活動性肺結核、巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、食管念珠菌病和肺部念珠菌病[8]。晚期AIDS患者可能輾轉多個醫(yī)院的不同科室進行就診，雖然從開始就診到確診的平均時間從2002年之前的91 d下降到2009年的39 d，但仍超過1個月[8]。2016年以后，我國HIV感染者晚發(fā)現(xiàn)的比例基本沒有變化，2016—2019年分別為36.1%、35.4%、36.1%和37.5%，新報告的晚發(fā)現(xiàn)人數(shù)逐年增加。

二、AIDS晚發(fā)現(xiàn)的原因

我國CDC擔任了HIV感染篩查的主要任務，每年篩查1億多人次，篩查主要人群為感染HIV的高危人群。值得注意的是，非高危人群但具有高危性行為的HIV感染者對于HIV篩查的意識仍有待提高。我國60歲以上AIDS新發(fā)病例，從2010年4 751例上升到2019年的29 763例，占比從7.4%上升至19.02%；青年學生的新發(fā)病例占比自2011年的10.4%上升至2019年的21.7%，包括婦女、異性戀者和老年人在內(nèi)的非傳統(tǒng)意義上的風險群體更有可能在HIV感染后出現(xiàn)延遲檢測和診斷。德國柏林的一項回顧性研究顯示，2009—2013年共有270例HIV感染者在AIDS期被診斷，其中有21%的患者至少出現(xiàn)1種AIDS定義性疾病，且在此前曾尋求醫(yī)療幫助但并未接受HIV相關的檢測，其中女性和非男男性接觸者的比例較高[9]。既往研究分析了荷蘭確診較晚的風險因素，發(fā)現(xiàn)異性性傳播與確診較晚有關[10]。根據(jù)中國國家流行病學數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，1985—2009年新確診的患者中有41%在AIDS期被發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，30%新發(fā)病例的診斷來自醫(yī)院系統(tǒng)，而不是中國CDC系統(tǒng)的自愿咨詢和檢測（voluntary counselingand testing，VCT）站點[11]，在醫(yī)院診斷的這些患者AIDS期的比例更高[12]。

相較于高危人群前往VCT站點主動篩查，非高危人群在感染HIV之后出現(xiàn)癥狀更有可能被動前往綜合性醫(yī)院相應科室就診。大多數(shù)HIV感染急性期的癥狀并不特異，較輕微可自行緩解，在高危行為后出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、盜汗、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、關節(jié)疼痛、淋巴結腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，如及時就醫(yī)進行篩查可在早期發(fā)現(xiàn)HIV感染，但由于癥狀的非特異性，大部分臨床醫(yī)生對患者應該篩查HIV抗體并不敏感。從急性期進入無癥狀期后，篩查的概率大大降低。AIDS期的情況更為復雜：當HIV感染者進入AIDS期后，常因各種并發(fā)癥首診就診于不同的臨床科室，若為常見的AIDS定義性疾病則接診醫(yī)生較容易進行HIV感染的排除篩查，比如耶氏肺孢子蟲肺炎等機會性感染性疾病或卡波西肉瘤等腫瘤性疾病，但正是由于AIDS期免疫系統(tǒng)防線被破壞，患者可能出現(xiàn)各種各樣的臨床癥狀和體征以致難以識別。分析1997—2012年于北京協(xié)和醫(yī)院住院并新確診的AIDS患者，其中發(fā)燒是最常見的癥狀 （85%），其次是不明原因的體重減輕（68%）、復發(fā)或慢性腹瀉 （21%）、口腔念珠菌?。?8%）、復發(fā)性肺炎 （13%）、水痘帶狀皰疹感染（10%），最后是視力損害（8%）。實驗室血常規(guī)檢測提示患者具有不同程度的淋巴細胞減少、貧血、白細胞減少、血小板減少等[8]。盡管從就診到確診的時長縮短，但很大一部分患者在確診時仍然處于疾病晚期，且患者此期間常常有不止一次的就醫(yī)經(jīng)歷卻并未接受HIV相關檢測。未接受cART和CD4+T細胞計數(shù)＜50個/μL是與HIV感染者死亡最強相關的兩個危險因素[13]，因此提高醫(yī)療人員對HIV感染者的識別并給予相關的檢測篩查是很有必要的。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)中國流行的HIV基因型發(fā)生了顯著的變化。在性傳播感染的HIV人群中，循環(huán)重組株 （circulating recombinant form，CRF）01_AE的比例顯著增加。自2006年以來，CRF01_AE現(xiàn)已成為我國最流行的基因型[14]。CRF01_AE亞型與非AE亞型感染者相比，疾病進展更快，從感染發(fā)展到AIDS期所需的中位時間約為4.8年[15]，這可能與CRF01_AE亞型的AIDS患者中CD4+T細胞的共受體CXCR4的比例明顯高于其他亞型有關，且男男性行為AIDS患者可在感染早期出現(xiàn)共受體從CCR5到CXCR4的轉變[16]。HIV感染者全人群的潛伏期約為6～8年，CRF01_AE亞型的感染者潛伏期明顯縮短，提示了這部分患者需要更早被識別和診治。

三、“三駕馬車”策略

中國的AIDS從1985年首例報道至1998年流行呈上升趨勢再到2003年開始國家免費治療，各地的CDC在初期發(fā)揮了重要作用。2003—2008年，各級CDC重點解決發(fā)現(xiàn)和篩查患者及初步治療的問題；2008—2015年，診療工作逐漸向傳染病醫(yī)院轉移，主要承擔推廣規(guī)范化抗病毒治療的任務；2015年至今，診療重心再一次向綜合性醫(yī)院轉移。CDC、傳染病院和綜合性醫(yī)院在HIV感染的防治上逐漸形成了“三駕馬車”并進的趨勢，新的時代需要多學科合作解決HIV感染的并發(fā)癥、長期存活乃至根治的問題，綜合醫(yī)院作為一匹“新馬”在新時代的任務中更展現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢。

2013年北京市新發(fā)HIV感染者病例中有58.3%在醫(yī)療機構被檢出[17]，提示大型綜合性醫(yī)院的HIV檢測也可成為發(fā)現(xiàn)感染者的有效途徑。CDC設立的VCT站點因高危人群的主動檢測意愿擴大了主動篩查的新發(fā)病比例，同時，不能忽視非傳統(tǒng)高危人群的被動篩查，而這一部分工作將由醫(yī)療機構人員通過識別并主動提供檢測來完成。2003—2014年北京協(xié)和醫(yī)院門診與住院部共進行了HIV抗體篩查715 421人次，初篩陽性1 012例，占0.14%，確證陽性776例，占0.11%。檢測陽性率從2003年的0.05%至2014年的0.17%，逐年上升，患者就診的科室主要為內(nèi)科、急診、皮膚科、外科、五官科及口腔科、婦科、體檢中心，其中內(nèi)科占比超過50%[18]。提高綜合醫(yī)院各科室臨床診療人員對于HIV感染者非特性癥狀的識別以及在手術治療、侵入性操作前進行HIV抗體的篩查將有助于早期發(fā)現(xiàn)HIV感染者，有效降低晚發(fā)現(xiàn)的比例。即使感染者CD4+T細胞較低，出現(xiàn)了各種復雜的感染和臨床情況，提高臨床醫(yī)生對HIV感染的認識，縮短患者就診時間、減少就診次數(shù)，也有助于患者獲得相對較好的臨床結局。

ART延長了HIV感染者的生存壽命，同時也改變了HIV感染者的疾病譜。AIDS定義性疾病的減少，HIV相關非AIDS定義性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，迫切需要多學科合作展開疾病的全程綜合診治和關懷護理。HIV相關非AIDS定義性疾病治療成功與否成為決定預后及降低死亡率的重要因素。目前僅以CDC和傳染病醫(yī)院進行AIDS抗病毒治療或預防已不適應AIDS流行的趨勢，AIDS診療重心應考慮由專科醫(yī)院向綜合醫(yī)院轉移。2018版中國AIDS診療指南中首次提出了HIV感染全程管理的概念，攻克AIDS需要多學科綜合協(xié)作，共同支持[19]。當前AIDS防控的“三個90%”的目標雖未在2020年達成，但“四個90%”的目標已然提出，其中第4個90%目標即90%治療后病毒抑制的HIV感染者能夠獲得較好的生存質量并回歸社會。未來AIDS的診療工作或可以綜合性醫(yī)院聯(lián)合各級CDC及傳染病醫(yī)院的形式開展，建立以綜合醫(yī)院為主體的國家AIDS臨床中心：以各級CDC在流行病學防控的積極作用為基礎，保證傳染病醫(yī)院對HIV感染者抗病毒治療的推廣工作，發(fā)揮綜合醫(yī)院對于HIV感染者全病程管理模式的優(yōu)勢，為HIV感染者提供更好的防治和診療服務，提高生存質量。

四、結語

HIV感染者發(fā)現(xiàn)晚是我國目前治療AIDS的一個主要難點和挑戰(zhàn)。AIDS診療重心向綜合性醫(yī)院傾斜，在綜合性醫(yī)院進行篩查以早期發(fā)現(xiàn)病例成為當下降低HIV感染者晚發(fā)現(xiàn)比例的一個重要措施。不僅如此，感染者進入AIDS期后復雜的病情導致患者輾轉不同醫(yī)院、不同科室就診的現(xiàn)象也提示了綜合性醫(yī)院以感染科為中心開展不同臨床科室多學科合作診斷AIDS的重要性，并為患者在長期治療后因HIV相關非AIDS定義性疾病的診療提供更好的治療措施和管理。CDC、傳染病醫(yī)院和綜合性醫(yī)院將成為“三駕馬車”共進的形式，綜合醫(yī)院將發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢，可以為AIDS患者從流行病學、臨床治療到預后管理提供更好的醫(yī)療服務。

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